Download Tratamiento antiviral de la hepatitis crónica por virus C

Tratamiento antiviral de la
hepatitis crónica por virus C
Mercedes Vergara
Unidad de Hepatología. Servicio de Digestivo.
Nuria Rudi
Servicio de Farmacia
Hospital de Sabadell.
Institut Universitari Parc Taulí
Universitat Autònoma de Barcelona
Barcelona.
58 Congreso SEFH Málaga
Octubre 2013
Antecedentes y enfermedad actual
Primera visita CCEE: 03-05-2011
• 38 años. No hábitos tóxicos en la actualidad.
Consumo de 80g/dia de OH hasta hace 4 años.
Ex-ADVP desde hace 14 años.
• No
N diabetes
di b
mellitus,
lli
no otras comorbilidades
bilid d
asociadas. No intervenciones quirúrgicas.
• Hepatitis crónica por virus de la hepatitis C
conocida desde hace años
años, sin controles
habituales ni tratamiento previo.
Exploración física
•
•
•
•
•
Peso 79 Kg
Altura 174 cm
TA 176/79 mmHg
FC 50x’
Abdomen: blando y depresible
depresible. No
visceromegalias. No semiologia de ascitis.
Pruebas complementarias
-Analítica:
Plaquetas
l
85.000, AST 136, ALT 116, FA 117, GGT 302
Bilirubina total 1.2, Albúmina 46.8
RNA-VHC 9725229 Genotip
i 1a HIV negativo
i
-ECO
CO h
hepática:
á i Hígado
í d h
heterogéneo.
é
No llesiones
i
ocupantes de espacio. No líquido abdominal
-Gastroscopia: varices esofágicas pequeñas y
gastropatía portal.
Diagnóstico del paciente
• Cirrosis hepática por virus de la hepatitis C
compensada con varices esofágicas.
• Genotipo 1a : ILB28 TT
Tratamiento basal
No sigue ningún tratamiento farmacológico
Historia natural de la hepatitis
crónica por VHC
15 - 25
Hepatitis Aguda
100 pacientes
75 - 85
HCV RNA
Clearence
70-80%
IIncidencia:
id i
2-3%
Hepatitis
Crónica
20-40%
Cirrosis
2
Carcinoma
Hepatocelular
Cirrosis
descompensada
Muerte o
trasplante
p
Curso de la infección p
por VHC
Cirrosis
compensada
HCA
Cirrosis
descompensada
VHC
HDA
ascites
20 - 30 anys
Muerte
CHC
1 - 10 anys
1 - 5 anys
Fase asintomática
Curso de la infección p
por VHC
Cirrosis
compensada
HCA
Cirrosis
descompensada
VHC
HDA
ascites
20 - 30 anys
Muerte
CHC
1 - 10 anys
1 - 5 anys
Fase asintomática
¿Podemos modificar la historia natural?
Hepatocarcinoma
tratamiento farmacológico
Infección
aguda
Infección
crónica
Fallecimiento
Cirrosis
compensada
Cirrosis
descompensada
Hemorragia
por varices
Encefalopatía
hepática
Trasplante
Curación
6 meses
1
1-2 años hasta 10-20 años
Ascitis
20 – 30 años
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of HCV infection; Modelo adpatado de Enf Emerg 2003;5(2):90-96 M. Buti y M. Casado, Hoofnagle 1997, Thein 2008, Seef 1997
¿El paciente es candidato a
tratamiento p
para la HCC?
1. Sí
2. No
Indicaciones
d cac o es de ttratamiento
ata e to
Todos los pacientes con una hepatitis crónica
activa por virus C que:
- Quieran hacer el tratamiento. MOTIVACION.
- Tengan buena función hepática
- Sin contraindicaciones absolutas
Valorar edad, grado de fibrosis, genotipo y otros factores
coadyuvantes.
¿Y de que herramientas
d
disponemos
actualmente
l
para su
tratamiento?
INTERFERON
PEGILADO
RIBAVIRINA
INHIBIDORES DE LA PROTEASA
Si genotipo 1
Clasificación pacientes
Los pacientes con hepatitis crónica por virus C se clasifican en alguna de
las siguientes categorías en función de si ha recibido previamente o no
tratamiento con interferón y ribavirina, y en caso afirmativo según la
respuesta obtenida:
1. Naive
2. Recidivante
3. Respondedor
3
espo dedo Parcial
a ca
4 Null responder
4.
Antecedentes y enfermedad actual
Primera visita CCEE: 03-05-2011
• 38 años. No hábitos tóxicos. Ex-ADVP desde
hace 14 años.
años
• No diabetis mellitus, no otras comorbilidades
asociadas. No intervenciones quirúrgicas
• Hepatitis crónica por virus de la hepatitis C
conocida desde hace años, sin controles
habituales ni tratamiento previo
Patrones de Respuesta Virológica
PegIFN
g
alfa i RBV
HCV RN
NA (log110 IU/mL)
7
Respondedor nulo*
6
5
Respondedor parcial*
4
3
Recidivante*
2
1
0
Indetectable
RVR
-8
-4
-2
0
4
RVP
8
12
RVC
16
20 24
32
40
48 52 60
Semanas despues de iniciado el tratamiento
*S b
*Subgrupos
d
de no responedores
d
Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.
RVS
72
¿Cuál sería la estrategia terapéutica
más adecuada p
para nuestro p
paciente?
1 Monoterapia
1.
M
t
i con Interferon
I t f
Pegilado
P il d
2. Interferón Pegilado y Ribavirina
3. IFN Pegilado+ Ribavirina+ Telaprevir
4. IFN Pegilado+ Ribavirina+ Boceprevir
Algoritmo manejo pacientes con HCC G1 Naïve
CV < 400.000 y F0-F1
24 sem
RVR
CV > 400.00
400 00 o F2
IL28B CC
F0-F2
48 sem
Peg-RBV
No
RVR
< 1 log10
> 1 log10
Stop (*)
48 sem
IL28B CT/TT
Esperar nuevos tratamientos
F0-F1
IL28B CT/TT
Triple terapia: Peg-RBV + TVP o BOC
≥ F2
CC F3-4
*
Triple terapia: Peg-RBV + TVP o BOC
Se puede considerar añadir IP (F2), pero sería aconsejable esperar a nuevos tratamientos
Document treball SCD (M Bruguera, R Esteban, X Forns, R Planas, J Quer, R Solà, M Vergara)
“Paciente
Paciente difícil de tratar”
tratar
- Cirrosis
- Carga viral alta
- Plaquetopenia
Tratamiento antiviral prescrito
• Pegintron 120 microgramos/7 dias sc
• Ribavirina 200mg 3 comp/12h vo
• Victrelis 400mg/8h vo
Fecha de inicio de tratamiento: 07-01-2012
07 01 2012
¿Cómo influye la cirrosis en el uso
de inhibidores de la proteasa?
A- Se puede administrar boceprevir/telaprevir pero con ajustes
de dosis
B- Sólo se puede administrar telaprevir y no se requieren
B
ajustes de dosis
C- No se puede administrar boceprevir al estar contraindicado
D- Se pueden administrar Boceprevir/telaprevir sin ajustes de
dosis
Boceprevir (Ficha Técnica): Cirrosis
compensada
• Administrar PR durante 4 semanas, después:
• Continuar con 44 semanas de tratamiento triple
p con
peginterferón alfa + ribavirina + boceprevir y acabar
en la semana 48*
48
No se precisa ajuste de dosis para pacientes con
daño hepático leve, moderado o grave.
Boceprevir
i en combinación
bi ió con PR, estáá
contraindicado en pacientes cirróticos con ChildP h > 6 (clase
Pugh
( l
B y C)
Reglas de interrupción BOC
Si caída ARN-VHC < 1 log10 respecto
basal parar tratamiento en respuesta
basal,
previa nula o desconocida
* Pacientes con caída ARN-VHC < 1 log10
semana 4
Si caída ARN
ARN-VHC
VHC < 3 log10 respecto
basal*, parar tratamiento: RVS 0%
Semanas
0
4
8
12
24
28
36
48
BOCEPREVIR
Si ARN-VHC
≥100 UI/mL
en sem12
Si ARN-VHC
detectable
en sem 24
Se paran todos los tratamientos
Boceprevir EU SmPC
¿Cuáles son las probabilidades de
respuesta al tratamiento?
A. 30%
B. 50%
C. 80%
D. 70%
Pacientes naive
SPRINT 2 STUDY
SPRINT-2
ADVANCE STUDY
100
100
75
P < .001
80
60
67
68
125/
311
211/
316
213/
311
PR48
BOC RGT
BOC/PR48
60
44
40
SVR
R (%)
SV
VR (%)
80
P < .001
40
40
20
20
158/361
n/N = 271/363
0
T12PR
PR48
SVR
n/N =
0
SVR
Boceprevir
?
Telaprevir
Boceprevir
p
o telaprevir
p
• Pros
P telaprevir
t l
i
– Posología que favorece
adherencia
dh
i (ti
(tiempo d
de
administración, nº de
tomas…).
• Contras de telaprevir
– Efectos adversos
cutáneos
– Anemia más grave?
• Pros
P de
d b
boceprevir
i
– Predictibilidad?. Fase de
l di P
lead-in.
Permite
it valorar
l
la tolerabilidad, la
respuesta…
• Contras de boceprevir
– Posología que dificulta la
adherencia
Experiencia con los inhibidores de las proteasas
Práctica clínica
100%
CUPIC1
44%
EAP2
55%
TARGET3
62% otros
38%
German cohort4
84% otros
16%
EEstudios
di d
de
registro
F0
F1
F2
F3
F4
ADVANCE5
36%
%
42%
%
15%
%
6%
%
REALIZE6
22%
29%
22%
26%
SPRINT 27
86%
5%
6%
RESPOND 28
73%
7%
12%
Hepato
carcino
ma
1. Hézode C, et al. Hepatology 2012;56(Suppl.):217A; 2. Colombo M, et al. AASLD: 2012. LB-15
3. Fried M, et al. EASL 2013: Abstract 818; 4. Berg T, et al. EASL 2013: Abstract 793
5. Jacobson I, et al. N Eng J Med 2011;364:2405–16; 6. Zeuzem S, et al. N Eng J Med 2011;364:2417–28
7. Poordad F, et al. N Eng J Med 2011;364:1195–206; 8. Bacon BR, et al. N Eng J Med 2011;164:1207–17
Problemas en los estudios de registro en
los pacientes con cirrosis hepática
 Nº de pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis
 No especificación de los efectos secundarios en función del
grado de fibrosis
Resultados
R
lt d d
de eficacia
fi i obtenidos
bt id poco significativos.
i ifi ti
No conocemos la seguridad en los pacientes con cirrosis
SVR en pacientes con fibrosis avanzada /
cirrosis
i
i con b
boceprevir
i
100
PR48
90
BOC/RGT
80
BOC/PR48
RVS (%)
70
67
67
60
50
68
66
68
52
38
38
40
44
41
30
23
20
13
10
0
F0/1/2
N=
328
319
F3/4
131
24
SPRINT-2
Bruno S et al. EASL 2011
34
F0/1/2
42
61
117
F3/4
119
15
RESPOND-2
32
31
ADVANCE: Tasas de RVS según el grado de
fibrosis
Fibrosis en puente(F3)
Cirrosis (F4)
RVS
S (%)
No, minima o
fibrosis portal (F0–F2)
n/N=
PR48
T12PR
PR48
T12PR
PR48
T12PR
140/288
237/290
18/52
33/52
8/21
15/21
SVR was defined as HCV RNA <25 IU/mL at last observation within the Week 72 visit window.
In case of missing data, the last HCV RNA data point from Week 12 of follow-up onwards was used
Telaprevir EU SmPC
Cohorte de tratamiento CUPIC
• 511 pacientes con CIRROSIS HEPATICA tratados
con Boceprevir o Telaprevir.
Telaprevir
– Cirrosis compensada + Genotipo 1
(tratamiento previo con interferon y
ribavirina)
• OBJETIVO PRIMARIO
– Valorar la RVS en semana 24
Análisis interno RVS 12
Características basales de la cohorte
Telaprevir (n=299)
Boceprevir (n=211)
293 (95) / 6 (2)
210 (93) / 1 (1)
MELD score, media
di ((rango))
8 1 (6-22)
8.1
(6 22)
8 1 (6-22)
8.1
(6 22)
Varices esofágicas, n (%)
51 (35.2%)
37 (38.1%)
Pl
Plaquetas,
t media
di ((rango))
151 (18-604)
(18 604)
144 (34-346)
(34 346)
Child-Pugh A/B, n (%)
Tipo de respuesta previa
Recaída
116 (39%)
85 (45%)
Respuesta parcial
135 (46%)
80 (42%)
Respuesta nula
28 (10%)
9 (5%)
Otros
15 (5%)
16 (8%)
g
Pacientes con criterios de exclusión de los estudios de registro:
REALIZE
99 (34%)
52 (27%)
RESPOND-2
137 (46%)
73 (28%)
Fontaine H. et al, EASL 2013.
Eficacia del tratamiento según
intención de tratar
Causas del fallo de tratamiento en los pacientes
que no alcanzaron RVS 12
Telaprevir
50
Boceprevir
Causas d
del fallo viro
ológico (%)
41
40
36
30
20
27
27
26
19
14
11
10
n/N =
0
Fontaine H. et al, EASL 2013.
33/177 40/111
47/177 30/111
72/177 29/111
25/177 12/111
Interrupción por
regla de parada
Recaída
Rebrote viral
Interrupción por
efectos adversos
Seguridad del tratamiento en semana 60
Telaprevir
Boceprevir
Efectos adversos graves
53.8
44.3
Discontinuación por EA
23.8
17.5
8 (2.7)
(2 7)
3 (1.4)
(1 4)
Infeciones (grado 3/4)
9.7
2.4
Descompensación
hepática
4.7
4.2
Utilización de EPO
56.5
56.1
Transfusion
17.7
11.8
Reducción de RBV
27.8
Seguimiento, %
Muertes n (%)
Muertes,
23.6
Hézode C, et al. Unpublished data
Updated 26 September 2013
CUPIC: Riesgo de complicaciones graves
Plaquetas
q
≤100,000/mm
3
Plaquetas
>100,000/mm3
Albumina
<35 g/L
N
Complicaciones n (%)
Complicaciones,
SVR12, n (%)
37
19 (51.4%)
(51 4%)
10 (27.0%)
31
5 (16.1%)
(16 1%)
9 (29.0%)
Albumina
≥35 g/L
N
Complicaciones, n (%)
SVR12, n (%)
74
9 (12.2%)
27 (36.5%)
306
19 (6.2%)
168 (54.9%)
*Missing data for 63 patients
Severe complications include death, hospitalisation and hepatic decompensation
Hézode C, et al. Unpublished data
Updated 26 September 2013
Requisitos de monitorización
•
•
•
•
Prescripción: criterios de uso IPs
Administración: dosis, importancia alimentos
Carga viral: aplicación reglas parada
Efectos adversos: anemia, exantema,
g
disgeusia
• Interacciones: medicación concomitante
• Adherencia: tiempo y dosis
Evolución de la carga viral durante
el tratamiento
Siendo p
paciente naive,, con g
grado de fibrosis F4 y
CV en semana 12 indetectable, ¿se podría
haber acortado el tratamiento en la semana 36 ?
A.- Sí,
A
Sí porque la CV fue también indetectable en la
semana 8 y en la semana 24
B.- Sí, porque CV en semana 24 fue indetectable
C No
C.N porque es un paciente
i t con cirrosis
i
i
Pacientes naïve
14
1-4
48
4-8
8 12
8-12
12 16
12-16
16 20
16-20
20 24
20-24
24 28
24-28
28 32
28-32
Reglas de parada
BOCEPREVIR
Naïve
indetectable W8 & W24
Puntos de toma decisión
decisión. Evaluación ARN VHC
BOP
IFN/RBV
Naïve
detectable W8
indetectable W24
Cirróticos
BOP
IFN/RBV
BOP
IFN/RBV
/
32 36
32-36
36 40
36-40
40 44
40-44
44 48
44-48
Manejo EA Hematológicos
Basal
Sem
4
Sem
8
Sem
12
Sem
20
Sem
24
Sem
36
Hb
g/dL
142
114
98
124
108
114
117
140
Neutros
X109/L
1.84
0.77
1.27
0.8
0.74
0.79
0.6
1.49
57.000
42.000
40.000
38.000
23.000
35.000
38.000
60.000
Sem
4
Sem
8
Sem
12
Sem
20
Sem
24
Sem
36
Plaquetas
X 109/L
Basal
Dosis
RBV
mg/día
1200
PegIFN
µg/sem
120
FFE
µg/sem
↓ 1000
↑ 1200
↓ 80
↓ 50
Darbepo
etina
150/sem
Darbepo
etina
150/15d
Stop
Darbepo
etina
Sem
48
Sem
48
Sem
52
Sem
52
Causas de anemia con la triple terapia
Multifactorial:
• RIBAVIRINA: Una proporción es transportada en el
interior de eritrocitos y fosforilada pudiendo
R
Respecto
t a la
l BITERAPIA se duplica
d li la
l
provocar hemólisis por acumulación de metabolitos.
incidencia de ANEMIA 20% → 50%
• PEGIFN ALFA + INHIBIDORES DE LAS PROTEASAS:
supresión de la médula ósea
¿Cuál seria el manejo más adecuado de la
anemia que presentó nuestro paciente?
A
A.
Consultar
C
lt la
l ficha
fi h técnica
té i de
d Ribavirina
Rib i i para ver las
l
instrucciones respecto a la reducción de dosis y/o
interrupción de Ribavirina
B.
Iniciar tratamiento con Eritropoyetina si Hb<10 g/dL
a pesar de la reducción de dosis de Ribavirina
C. No se recomienda la reducción de dosis del
inhibidor de la proteasa.
D Todas las respuesta son correctas
D.
Recomendaciones para el manejo de la anemia
producida por la triple terapia
Anemia: Hb<10g/dL (o paciente sintomático)
Primera línea
Reducción dosis de RBV
Segunda línea
Añadir EPO
Último recurso
Transfusión
La curación mejora si el RNA-VHC es
indetectable
Poordad F,EASL 2012,
Lawitz E, AASLD 2012, Poordad F, AASL 2012
Seguimiento efectos adversos
Sem 2
Generales
Fiebre,
cefalea,
mialgias
Sist.
Sist
Respiratorio
Tos seca
Alteraciones
neuropsiquiá
tricas
Insomnio
Piel
Sem 4
Sem 6
Sem 8
Sem 13
Sem 24
Astenia
Astenia
Fiebre,
cefalea,
astenia
Fiebre
Insomnio
Insomnio,,
desánimo,
ideas de
abandono del
tto
Insomnio
prurito
Sequedad
bucal, rash,
prurito
Lesiones
dérmicas
Lesiones
dérmicas
Tos
productiva,
epistaxis
Tos
productiva,
epistaxis
ocasional
Preocupado,
p
,
nervioso
Otros
Pérdida
apetito
i
Pérdida peso,
di
dispepsia
i
Disgeusia
Disgeusia
Disgeusia,
Dolor
abdominal
MANEJO EA
Recom.
Dietéticas
Interconsulta
PSQ:
Romilar®
Aumento
ingesta hídrica
Omeprazol
Ebastina,
cortis tópicos,
crema
hidratante,
Lorazepam
Paracetamol/
ibuprofeno,
cortis tópicos
Diprogenta®
Monitorización
Sem 4
Adh
Adherencia
i
RBV
84%
IFN
100%
Sem 13
Sem 17
RBV 82%
IFN 100%
BOC 87%
RBV 92%
IFN 100%
BOC 71%
213
Sem 4
Recuento
medicación
sobrante
Dispensació
n quincenal
para control
ADH
Desánimo,
ideas de
abandono
Sem 13
Recuento
mediación
sobrante
SMAQ 65 %
Sem 44
Sem 52
Adherencii
Adh
a total al
tto:
RBV 87%
IFN 100%
BOC 93%
170
GGT
MANEJO
Sem 40
RBV 40%
IFN 100%
BOC 82%
317
TG
Sem 20
176
Sem 17
Sem 20
Sem 40
Sem 44
Gemfibrozilo
600mg/día
STOP
Gemfibrozilo
SMAQ 50%
Llamadas a
domicilio,
seguimiento
EA y refuerzo
f
ADH
Consumo
alcohol??
Se programan
controles cada
15 días pero
No acude a
controles
t l sem
40, 44, 45, 48
Consumo
alcohol??
Sem 52
RNA-VHC
4153 UI/ml
Importancia de la Adherencia
Solo
Solo un 60% de los pacientes consiguen una adecuada
adherencia a la terapia frente al VHC[1]
La exposición al fármaco se correlaciona con la
obtención de la RVS[2,3]
Los pacientes sobreestiman la adherencia[4]
 adherencia empeora con el tiempo[4]
La
Los
Los equipos multidisciplinares mejoran la adherencia
1
1.
Mitra D,
D et al.
al Value Health
Health. 2010;13:479
2010;13:479-486.
486
2.
McHutchison JG, et al. Gastroenterology. 2002;123:1061-1069.
3.
Raptopoulou M, et al. J Viral Hepat. 2005;12:91-95.
4.
Smith SR, et al. Ann Pharmacother. 2007;41:1116-1123.
Factores p
predictores p
pobre Adherencia
Estimación de la adherencia
• MÉTODOS DIRECTOS
•
– Concentraciones
plasmáticas de
fármacos
– Observación directa de
la terapia
– Evolución clínica y
datos analíticos
Objetivos, pero costosos
y poco prácticos......
prácticos
MÉTODOS INDIRECTOS
– Valoración del personal
sanitario
it i
– Sistemas de control
electrónico
– Recuento de medicación
– Registros de
dispensación
– Cuestionarios
Combinación de
métodos
Estrategias
g para
p
mejorar
j
la Adherencia
Identificar de manera temprana factores de riesgo de pobre
adherencia
Empatizar, reforzar el valor de la terapia y los resultados a obtener
Proporcionar
P
i
i f
información
ió simple
i l y clara
l
sobre
b
ell régimen
é i
terapéutico
Facilitar el uso de herramientas web, app para móviles
Potenciar dispensación de dosis ajustada y acto único
Personalizar el régimen terapéutico al estilo de vida del paciente
B scar el apoyo
Buscar
apo o de otros miembros de la familia,
familia amigos,
amigos etc..
etc
Considerar la importancia del resto de co-medicación
Pastilleros, calendarios, diarios medicación, alarmas
Subestudio de adherencia SPRINT-2 y
12
RESPOND 2 1,2
RESPOND-2
CONCLUSIONES
• La mayoría de pacientes que recibieron BOC+P/R en los estudios SPRINT-2 y
RESPOND-2 fueron adherentes tanto a la duración del tratamiento como a las dosis
1. Ficha Técnica Victrelis versión Julio 2011
de boceprevir.
2 Gordon SC,
2.
SC Lawitz EJ,
EJ Bacon BR et al.
al Adherence To Assigned Dosing Regimen and
Sustained
Virologic
Response
Among
Hepatitisparece
C-Genotype
Previously
and
• La adherencia a la duración del tratamiento con BOC+P/R
ser1 el
factor Untreated
más
Peginterferon/Ribavirin Treatment-Failure Patients Treated With Boceprevir Plus
importante para conseguir
con RVS.Alfa-2b/Ribavirin. EASL 2011. Berlin.
Peginterferon
Conclusiones
1 Adecuada selección de los pacientes y del
1.
tratamiento
– Motivación
– Apoyo familiar y laboral
– Información/educación
f
ió / d
ió
Conclusiones
2. Facilitar el contacto del paciente/ familia con
el equipo sanitario
( édi / f
(médico/enfermera/farmacéutico)
/f
é ti )
Conclusiones
3. Abordaje
j multidisciplinar:
p
farmacia,
enfermería, salud mental, dermatología,
hepatología =
reuniones p
periódicas + comunicación
rápida.