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Radiología. 2014;56(1):2---6
www.elsevier.es/rx
RADIOLOGÍA HOY
Estudios IMS III, SYNTHESIS y MR-RESCUE: ¿el fin de la terapia
endovascular en el ictus?
A. Moreno a y F. Hernández-Fernández b,∗
a
b
Sección de Neurorradiología Diagnóstica y Terapéutica, Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca, Murcia, España
Servicio de Neurología, Complejo Hospitalario Universitario de Albacete, Albacete, España
Recibido el 18 de julio de 2013; aceptado el 23 de agosto de 2013
Disponible en Internet el 20 de octubre de 2013
PALABRAS CLAVE
Ictus;
Trombectomía
mecánica;
Stentrievers;
Trombólisis;
Recanalización
KEYWORDS
Stroke;
Mechanical
thrombectomy;
Stentrievers;
Thrombolysis;
Recanalization
Resumen El pasado mes de marzo se publicaron, en el mismo número de la revista New
England Journal of Medicine, 3 estudios que evaluaban la eficacia del tratamiento endovascular en el ictus isquémico. El resultado ha sido una fuerte controversia entre neurólogos y
neurorradiólogos intervencionistas. Sus resultados negativos han levantado numerosas críticas
que han señalado graves deficiencias metodológicas. En este trabajo analizamos la evolución
de la terapia trombolítica en el ictus, así como las debilidades y fortalezas de dichos estudios.
A pesar de sus resultados negativos, pueden marcar la dirección correcta de nuevos ensayos
que justifiquen esta modalidad de tratamiento respaldada por la evidencia científica.
© 2013 SERAM. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
IMSIII, SYNTHESIS, and MR-RESCUE studies: the end of endovascular treatment for
stroke?
Abstract Last March, in a single issue New England Journal of Medicine published 3 studies
that evaluated the efficacy of endovascular treatment for ischemic stroke, leading to a heated
controversy between neurologists and interventional neuroradiologists. The negative results
have resulted in numerous reviews pointing out serious methodological defects. In this article,
we analyze the outcomes of thrombolytic treatment for stroke and discuss the strengths and
weaknesses of the three above-mentioned studies. Despite the negative results, these studies
can point the way for new trials that will justify this treatment modality that is backed up by
scientific evidence.
© 2013 SERAM. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected]
(F. Hernández-Fernández).
∗
La publicación reciente en el mismo número de la revista
New England Journal of Medicine (NEJM) de 3 estudios,
Interventional Management of Stroke III (IMS III)1 , Local
0033-8338/$ – see front matter © 2013 SERAM. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.rx.2013.08.002
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Terapia endovascular en el ictus
versus Systemic Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke
(SYNTHESIS)2 y Mechanical Retrieval and Recanalization of
Stroke Clots Using Embolectomy (MR-RESCUE)3 , que han
evaluado la eficacia y seguridad de la terapia endovascular con resultados negativos no puede dejar indiferente
a la comunidad neurovascular. Con un tiempo de selección superior a 5 años en los 3 casos, los resultados de
estos trabajos han sido largamente esperados, ya que han
comparado directamente el tratamiento endovascular y la
trombólisis intravenosa, considerada el tratamiento estándar en la actualidad. Estos estudios aleatorizados, que
pretendían demostrar la superioridad del abordaje endovascular, no han mostrado los resultados esperados, lo
que ha tenido gran resonancia en un momento en el que
los procedimientos endovasculares en el ictus isquémico
comienzan a implantarse en nuestro país. Por un lado, se
han alzado opiniones4 en contra de que los sistemas de
salud sigan costeando este tipo de tratamientos, mientras
que otros han pedido una moratoria para la financiación
de estos procedimientos hasta acumular más evidencia5 . El
hecho de que se cuestione el mantenimiento o la generalización de esta técnica implica que aquellos pacientes con
ictus isquémico en quienes el tratamiento intravenoso sea
ineficaz, o esté contraindicado, no podrán ser tratados por
vía endovascular mientras no se disponga de mayor evidencia científica. En la práctica, supone descartar una alternativa de uso sistemático en numerosos centros de referencia
de ictus. Dada la importancia del tema, es interesante destacar las graves deficiencias de diseño señaladas por varios
autores, relacionadas con el uso de técnicas de revascularización antiguas6,7 , selección inadecuada de pacientes8,9 ,
retraso terapéutico9,10 , inclusión de centros con escasa
experiencia11 y análisis incompleto de los datos12 , que pueden justificar los pobres resultados del brazo endovascular.
El objetivo de este trabajo es hacer un análisis crítico
de los estudios mencionados y de sus posibles implicaciones
dentro del estado actual del tratamiento endovascular en el
ictus agudo.
Antecedentes y estado actual de la técnica
El esquema de tratamiento del ictus isquémico ha evolucionado significativamente en los últimos años con la
incorporación de nuevas técnicas diagnósticas y terapéuticas. La publicación de los resultados de los ensayos National
Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke
Trial (NINDS)13 y European Cooperative Acute Stroke StudyIII
(ECASS III)14 demostró la utilidad de la trombólisis intravenosa con activador tisular del plasminógeno recombinante
(rt-PA) en el ictus isquémico durante las primeras 4,5 h.
Desde ese momento, hacer un tratamiento precoz que consiga la apertura arterial se ha convertido en el principal
objetivo, y el rt-PA intravenoso ha pasado a ser el tratamiento estándar con el mayor grado de evidencia científica.
Pero aunque ha supuesto un gran avance frente a la tradicional actitud nihilista hacia el ictus isquémico, las limitaciones
del tratamiento intravenoso son numerosas. En primer lugar,
la ventana terapéutica es muy reducida y excluye a todos
los pacientes con un cuadro de más de 4,5 h de evolución
o cuyo comienzo no se conoce. En segundo lugar, también
excluye a los pacientes con una contraindicación formal para
3
la trombólisis (anticoagulación, cirugía reciente, trombocitopenia, etc.). Y, por último, sabemos que la utilidad es
escasa en oclusiones de gran vaso, que oscila entre el 10% en
la arteria carótida interna intracraneal y el 55% en las ramas
M2 de la arteria cerebral media15 . La recanalización, que
aumenta 4 o 5 veces la probabilidad de independencia funcional y supervivencia, es el mayor predictor pronóstico15 .
Por otro lado, gracias a estudios con resonancia magnética
(RM)16 y a los ensayos de terapia intravenosa17 , conocemos
la importancia del tiempo en los ictus típicos con oclusión de
gran vaso. Teniendo en cuenta ambos factores, la recanalización precoz es imprescindible para mejorar el pronóstico
clínico en el ictus isquémico. El tratamiento endovascular
ha sido parte de esta evolución tan sustancial, y es en este
punto donde probablemente fallen los 3 estudios citados,
ya que evalúan el estado de la técnica en un punto muy
concreto del tiempo.
En 1999, el estudio Prolyse in Acute Cerebral ThromboembolismII (PROACT II)18 demostró la utilidad del
tratamiento intraarterial en las oclusiones de la arteria cerebral media dentro de las primeras 6 h. La técnica consistía
en infundir el fármaco trombolítico cerca del trombo (prourocinasa) con un microcatéter, lo que consiguió un número
significativamente mayor de recanalizaciones (66%) que la
heparina intravenosa (18%) con un pronóstico clínico mejor
de modo que la diferencia en el porcentaje de pacientes
que conseguían la independencia funcional era del 15%. A
partir de entonces se comenzó a introducir el uso de dispositivos endovasculares de extracción mecánica, solos o en
combinación con un fármaco trombolítico, con una ventana
terapéutica de hasta 8 h.
El dispositivo en forma de sacacorchos Merci Retriever
(Stryker Neurovascular, Mountain View, CA, Estados Unidos) está diseñado para fragmentar y recuperar el trombo.
Por su parte, el dispositivo Penumbra System (Penumbra
Inc., Alameda, CA, Estados Unidos) se coloca proximal al
trombo y tiene la capacidad de aspirarlo. Los estudios no
aleatorizados con estos dispositivos mejoraron las tasas de
recanalización efectiva hasta el 6819 y el 82%20 respectivamente, con un porcentaje de buen pronóstico clínico
superior al de los pacientes en los que no se recanalizó la
arteria.
El siguiente paso en el desarrollo de la terapia mecánica
fue la aparición de los stentrievers (Solitaire y Trevo, entre
otros). Se trata de endoprótesis recuperables que crean un
bypass temporal a través del trombo, lo atrapan en sus celdas y lo extraen. Son más simples e intuitivos de manejar, lo
que se traduce en una recanalización mayor y más rápida.
En el estudio piloto21 del dispositivo Solitaire AB (Covidien/ev3, Dublín, Irlanda), la tasa de recanalización fue del
90%, en un tiempo medio de 50 min. El número de pasadas
para conseguir el resultado final es menor que con Merci y
Penumbra, por lo que se acortan sensiblemente los tiempos de procedimiento. Estos resultados se han confirmado
en las diferentes series publicadas por grupos de referencia mundiales durante los años 2010 y 201122 . Dos estudios
recientes han demostrado que las tasas de recanalización y
el pronóstico clínico son significativamente mejores con los
stentrievers Solitaire FR (Covidien/ev3, Dublín, Irlanda) y
Trevo Retriever (Stryker Neurovascular, Mountain View, CA,
Estados Unidos) con que con Merci23,24 , de lo que se concluye que es preferible usar los stentrievers que Merci o la
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4
fibrinólisis intraarterial farmacológica. Esta recomendación
aparece en las nuevas guías de la AHA/AMA de 2013, con un
grado de evidencia IA25 .
Fortalezas y debilidades de los nuevos
estudios sobre la terapia endovascular
Los estudios publicados recientemente en el NEJM1---3
coinciden en 2 aspectos determinantes para el resultado
final de cualquier procedimiento intraarterial: el escaso
número de stentrievers utilizados y el retraso terapéutico.
El ensayo IMS-III1 pretendía demostrar si el abordaje
combinado (endovascular tras rt-PA intravenoso) era más
efectivo que el tratamiento intravenoso durante las primeras 3 h, para lo cual se aleatorizaron 656 pacientes (434 en el
brazo endovascular/intravenoso y 222 en el intravenoso). El
tiempo de los procedimientos es un aspecto muy criticable
de este estudio, ya que, de media, pasaron 248 min hasta
comenzar el tratamiento intraarterial, y no hay datos de los
tiempos de finalización. El estudio fue detenido prematuramente tras un análisis de futilidad, que no demostró diferencias significativas en la tasa de independencia funcional a los
3 meses (40,8% en el brazo endovascular y 38,7% en el intravenoso) ni en las complicaciones hemorrágicas o mortalidad.
El periodo de selección de este estudio duró más de 8 años,
durante los que hubo constantes cambios de diseño, tanto en
la selección del paciente como en el uso de dispositivos. Los
primeros 284 pacientes se aleatorizaron considerando una
puntuación en la escala del National Institutes of Health
Stroke Scale (NIHSS) superior a 10 y, en ese punto del estudio, se exigió demostrar previamente la oclusión de un gran
vaso con angio-TC. Por lo tanto, hasta aproximadamente la
mitad del estudio no se sabía si había una oclusión arterial
en los pacientes tratados con rt-PA. Aunque 89 pacientes del
brazo endovascular no recibieron finalmente tratamiento de
rescate, bien por no tener una oclusión arterial en la angiografía o por otros motivos, sí que fueron incluidos en el
análisis final. Hubo cambios en la dosis del fármaco trombolítico intraarterial y en el uso de dispositivos endovasculares
conforme iban apareciendo en el mercado, que en cualquier
caso quedaban a criterio del médico intervencionista. De
hecho, solo se utilizaron stentrievers en 4 de 434 pacientes.
A pesar de estas graves deficiencias, probablemente
debidas al periodo de selección anormalmente largo,
determinados subgrupos de pacientes se beneficiaban del
tratamiento endovascular. Un análisis post hoc26 mostró
que cuando los pacientes podían ser seleccionados según
la práctica clínica habitual (demostración de la oclusión
con angio-TC), la independencia funcional en el tratamiento
endovascular se incrementaba hasta alcanzar significación
estadística (47,2 frente a 38,5%, p = 0,01). En la misma línea,
aquellos pacientes con puntuación NIHSS superior a 20 (que
tienen mayor probabilidad de tener oclusión arterial) tendían a tener mayor beneficio en el grupo endovascular, con
una diferencia de 6,8 puntos porcentuales respecto al grupo
de tratamiento intravenos sola.
El estudio italiano SYNTHESIS2 comparaba la eficacia del
tratamiento trombolítico respecto al endovascular primario durante las primeras 4,5 h, para lo que se aleatorizaron
362 pacientes (181 en cada grupo). El estudio no ha demostrado diferencias significativas en la tasa de buen pronóstico
(30,4% endovascular frente a 34,8% intravenoso) ni en el de
A. Moreno, F. Hernández-Fernández
complicaciones hemorrágicas o mortalidad. Las limitaciones
son similares a las del anterior: retraso terapéutico importante (225 min), pocos pacientes tratados con stentrievers
(23/181), y elección del dispositivo a criterio del médico
intervencionista. En ningún caso fue un criterio de aleatorización el diagnóstico de oclusión arterial por técnicas no
invasivas, por lo que no sabemos la verdadera composición
del brazo intravenoso.
Finalmente, el estudio MR-RESCUE3 pretendía demostrar
la utilidad de la neuroimagen avanzada (TC o RM) para
seleccionar a los pacientes candidatos a tratamiento endovascular basándose en el área de penumbra isquémica. Se
aleatorizaron 127 pacientes con ictus del territorio anterior
en las primeras 8 h, de los que finalmente se estudiaron 118
(56 pacientes con tratamiento intravenoso y 70 con tratamiento intraarterial, y se analizaron en función de que el
patrón de penumbra fuera o no favorable. El 43,8% de los
pacientes del grupo endovascular también recibieron tratamiento intravenoso inicialmente. Los pacientes con un
área de penumbra favorable tuvieron mejor pronóstico que
aquellos que no la tenían, pero el tratamiento endovascular
no tuvo ventajas añadidas. Como media, los procedimientos comenzaron más allá de los 330 min y, de nuevo, no se
utilizaron stentrievers.
Los resultados de este estudio entran en conflicto con
otros trabajos publicados antes27---29 que habían demostrado
una correlación entre la recanalización en pacientes con
Penumbra (mismatch) y un pronóstico clínico bueno. Resulta
llamativo que en el MR-RESCUE los parámetros de reperfusión y revascularización se evaluaran a los 7 días del
procedimiento, cuando es más probable que se haya producido una recanalización espontánea, que no mejora el
pronóstico del paciente. Además, en este estudio participaron 22 centros, que aleatorizaron pacientes a lo largo
de 7 años. Por lo tanto, cada centro incluyó de media un
paciente cada 16 meses, lo que hace muy poco probable
que la muestra de pacientes seleccionados fuera representativa de la población general con ictus. Es también reseñable
que tan solo un 19% del total de pacientes obtuvieron un
buen pronóstico clínico, más bajo de lo descrito en los
estudios habituales, incluido el 42 y el 44% de los estudios
IMS-III1 y SYNTHESIS2 , respectivamente. Parece evidente
que si intentamos demostrar la utilidad de una herramienta diagnóstica en una población de pacientes tratada de
forma incorrecta, la validez del estudio entero queda bajo
sospecha.
A pesar de las inconsistencias y debilidades descritas,
podemos destacar como gran fortaleza de estos estudios
el perfil de seguridad en la técnica endovascular. En los
3 estudios las tasas de complicaciones (muerte y hemorragia
sintomática) fueron similares al tratamiento trombolítico
intravenoso, sin diferencias significativas. Esto sin duda facilita el diseño de nuevos estudios aleatorizados, que en este
momento se consideran urgentes.
Dos ensayos que están en marcha excluyen de su diseño
las limitaciones anteriores (uso obligatorio de stentrievers
y neuroimagen avanzada, mayor importancia del tiempo),
por lo que probablemente tengan mayor potencial para
identificar mejor subgrupos de pacientes en los que el
tratamiento endovascular pueda ofrecer un mayor beneficio. Se trata del Solitaire FR as Primary Treatment for
Acute Ischemic Stroke (SWIFT PRIME) (ClinicalTrials.gov
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Terapia endovascular en el ictus
number, NCT01657461) y del Time for Thrombolysis in
Emergency Neurological Deficits-Intra-Arterial (EXTEND-IA)
(NCT01492725), que evalúan la eficacia del dispositivo Solitaire durante las primeras 6 h y en pacientes que no se
pueden tratar con rt-PA, respectivamente.
En la medicina moderna, el diseño correcto de los ensayos
clínicos es un prerrequisito para definir los grados de evidencia científica. Ante la falta de precisión metodológica de los
estudios publicados en NEJM, sus resultados negativos suponen una buena oportunidad para trasladar la experiencia de
la práctica clínica diaria a los ensayos clínicos. Por lo tanto,
el futuro de la terapia endovascular en el ictus pasa por
nuevos estudios que recojan esa práctica clínica, incluyendo
una estrategia de trabajo adecuada, dispositivos recientes,
mejorar la selección del paciente y evitar demoras asistenciales. En estas condiciones, el tratamiento endovascular en
el ictus, lejos de estar muerto, puede acabar imponiéndose
como el procedimiento terapéutico de elección.
Conclusión
El tratamiento endovascular en el ictus agudo tiene un
futuro prometedor, pero es esencial definir qué pacientes
son los que más pueden resultar beneficiados, acortar los
tiempos y seguir apostando por el desarrollo de la terapia
mecánica. Una vez aprendidas las lecciones de los estudios
IMSIII, SYNTHESIS y MR-RESCUE, los nuevos ensayos clínicos
que están en marcha pueden transformar nuestra experiencia de la vida real en evidencia científica.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artículo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
autores declaran que en este artículo no aparecen datos de
pacientes.
Autoría
Responsable de la integridad del estudio: AMD.
Concepción del estudio: AMD y FHF.
Diseño del estudio: AMD y FHF.
Obtención de los datos: AMD y FHF.
Análisis e interpretación de los datos: AMD y FHF.
Tratamiento estadístico.
Búsqueda bibliográfica: AMD y FHF.
Redacción del trabajo: AMD y FHF.
Revisión crítica del manuscrito con aportaciones intelectualmente relevantes: AMD y FHF.
10. Aprobación de la versión final: AMD y FHF.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
5
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