Download principales neurotransmisores (nt)

PSICONEUROINMUNOENDOCRINOLOGIA.
COMPONENTE "NEURO"
En colaboración con Dr Gonzalo Illa, Dra Paula Oyhamburu y Srta. Fiorella Velasco
La transmisión de la información en el cerebro se realiza a través de la conducción del impulso nervioso,
sea excitatorio o inhibitorio, y de unidades de información, neurotransmisores y neuromediadores que
actúan entre una neurona y otra, produciendo modificaciones tanto en la primera como en la segunda
neurona. Las neuronas se vinculan entre sí por contacto entre sus prolongaciones, denominándose sinapsis
a dicha zona de contacto. En general, las neuronas no se fusionan sino que existe una contigüidad entre la
primera y la segunda neurona. (salvo en algunas "gap junctions" y otras uniones físicas específicas) Las
neuronas son altamente sensibles a las variaciones de oxígeno y de glucosa y están protegidas por la
barrera hematoencefálica (BHE). La misma, determina, que las sustancias que deban llegar hasta las
neuronas sean muy liposolubles o que exista un transporte activo enzimático para poder atravesarla
(selectividad tisular).
Existen cien billones de neuronas, capaces de vincularse entre sí o con otro tipo de células; a su vez, cada
neurona puede contactarse a través de más de 5000 sinapsis y recibir información de aproximadamente
1000 neuronas. Se relacionan, como se ha mencionado, a través de diferentes tipos de comunicaciones
celulares químicas o físicas, generando potenciales de membrana para lograr la conducción adecuada del
estímulo nervioso.
El potencial de acción permite que el impulso se propague en la primera neurona hasta el botón terminal
de la misma. Es en este lugar, donde ingresa el calcio dentro de la célula, favoreciendo el acercamiento a
la membrana celular de las llamadas vesículas sinápticas, que contienen al neurotransmisor. De esta forma
el neurotransmisor es liberado al espacio sináptico por un proceso que se denomina exocitosis. Se ha
descripto un “tráfico vesicular”, el cual comprende fenómenos de exocitosis y endocitosis, determinando
los procesos sinápticos. Dada su importancia haremos a continuación mención de sus diferentes pasos:
En el terminal axónico de la neurona presináptica, el neurotransmisor se encuentra dentro de las vesículas.
Con la llegada del impulso nervioso, se produce en dicho terminal la apertura de canales de calcio (voltaje
dependientes) generándose la entrada de éste. Luego, el calcio se une a la calmodulina y este complejo
activa a la protein-kinasa. Esta enzima fosforila a la sinapsina 1 (proteína asociada a las vesículas
sinápticas); en estado fosforilado, la misma se disocia de las vesículas lo que permite la fusión de las
membranas vesiculares con la membrana plasmática del terminal axónico, con la consiguiente liberación
del neurotrasmisor al espacio sináptico. Inmediatamente se inicia el proceso de endocitosis que, gracias a
la formación del complejo vesícula-sinaptostagmina (proteína presináptica censora de la concentración de
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calcio) libera a la primera fase del atracamiento, para poder ser recuperada. El tráfico vesicular finaliza
cuando la vesícula queda nuevamente cargada con el neurotransmisor; en total incluye 9 pasos, que se
detallan a continuación:
1. Docking o Atracamiento: implica la toma de contacto entre las membranas presináptica y
vesicular, en "zonas activas" de ambas membranas.
2. Priming: es la preparación de las vesículas sinápticas para responder al aumento de la
concentración de calcio.
3. Fusión vesicular/exocitosis: este paso de fusión se produce entre todas las vesículas ya
preparadas, como consecuencia de un importante aumento de la concentración de calcio
en la terminal presináptica. Finalmente sólo algunos potenciales de acción son capaces de
desencadenar la exocitosis.
4. Endocitosis: comprende el comienzo de la recuperación de las vesículas luego de la
exocitosis. Para llevar a cabo este paso es necesario que las vesículas en juego sean
recubiertas por una proteína específica, denominada clatrina. La endocitosis mediada por
receptor en la zona de membrana recubierta por clatrina recibe el nombre de receptosoma.
5. Translocación: ya intracelularmente, se pierde la cubierta de clatrina, con la consecuente
acidificación y reciclado vesicular dentro de lisosomas.
6. Fusión endosomal: a este nivel interviene el retículo endoplásmico, posibilitando por
fusión al mismo, la recuperación de las vesículas recicladas.
7. Gemación: a partir del sistema de endomembranas celulares, compuesto por los retículos,
se produce el brote o budding de nuevas vesículas.
8. Captación o almacenamiento del NT: mediante un proceso activo dependiente de
hidrógeno, las vesículas captan o almacenan a los neurotransmisores.
9. Traslocación de las zonas activas: a través de procesos de transporte mediante
citoesqueleto, las vesículas con su contenido viajan a las zonas activas de la presinapsis
(transporte anterógrado) para reiniciar el ciclo. De esta forma las vesículas pueden
distribuirse intracelularmente en posición cercana (prontas para la exocitosis) o lejana (de
reserva) a la membrana plasmática presináptica.
Hay patologías psiquiátricas donde ya está claramente demostrada una alteración molecular en la calidad
funcional de estos procesos. Así, en la esquizofrenia hay disminución de sinaptofisinas (sinapsinas) que
son parte de estas proteínas de atracamiento
La liberación del contenido vesicular en la hendidura sináptica genera un clima biomolecular responsable
de respuestas tanto a nivel de la pre como de la postsinapsis, antes de que distintos mecanismos
moleculares pongan fin a la actividad biológica de los vehículos de información. Los estímulos que llegan
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a la neurona postsináptica pueden ser de carácter excitatorios y/o inhibitorios, lo que depende no sólo del
neurotransmisor en sí sino también de los receptores sobre los cuales éste actúa. De esta forma, en la
neurona postsináptica existirán efectos fisiológicos o patológicos por inhibición o estimulación neuronal.
Puede producirse así un potencial postsináptico excitatorio (PPSE), debido al aumento de la
permeabilidad al sodio (y a veces al calcio) con la consecuente despolarización de la neurona
postsináptica. Si en cambio el estímulo es inhibitorio se produce un proceso de hiperpolarización, que
puede darse por dos vías: aumento de la permeabilidad al cloro (que entra) o aumento de la permeabilidad
al potasio (que tiende a salir), produciéndose entonces el potencial post-sináptico inhibitorio (PPSI).
NEUROTRASMISORES
Los Neurotransmisores (NT) son unidades de información local, que son liberados sinápticamente por una
neurona y que afectan a otra célula (neurona u órgano efector) de manera específica Estos pueden ser de
carácter aminoacídico o esteroide. Un neurotrasmisor puede actuar sobre distintos tipos de receptores,
ejerciendo a través de los mismos variados efectos. Tradicionalmente conocemos una serie de criterios
que se exponen a continuación, necesarios para que una sustancia sea considerada un neurotransmisor.
1. El NT debe ser sintetizado en la primera neurona, donde se encuentran enzimas específicas y
donde existen mecanismos para captar o sintetizar a los precursores.
2. El NT debe estar presente en la presinapsis, generalmente almacenado en las vesículas
presinápticas.
3. El NT debe ser liberado ante el estímulo, generalmente por movilización del calcio.
4. El NT debe inducir actividad postsináptica excitatoria o inhibitoria. Estos efectos fisiológicos
le confieren identidad de acción.
5. El NT debe unirse a receptores (sitios de unión).
6. El NT debe tener una acción fugaz, para lo cual debe ser rápidamente inactivado o realmacenado luego de su recaptación presináptica.
7. El NT debe tener una identidad farmacológica. Su efecto debe poder ser reproducido por
sustancias que se denominan agonistas y debe poder ser antagonizado por sustancias
denominadas antagonistas.
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Los avances en neurociencias nos muestran hoy que estos criterios han perdido vigencia, ya que
sustancias que no reúnen estos requisitos son también considerados neurotransmisores. El óxido nítrico
(ON) es un ejemplo (sus propiedades serán revisadas al final de este apartado)
Los neurotransmisores requieren, para su correcto funcionamiento neuronal, de otras sustancias que
actúan de forma reguladora fundamentalmente en los procesos sinápticos. Podemos decir entonces que
esta interacción es un paso importante para la homeostasis biomolecular.
Estas sustancias pueden ser de carácter más o menos complejas e incluyen:

Neuromediadores: son moléculas con acción moduladora sobre determinados procesos celulares
relacionados con las acciones de los neurotransmisores. Algunos autores reservan este término sólo
para los segundos mensajeros, definiéndolos como transmisores químicos que aumentan las
respuestas postsinápticas sin originar respuestas eléctricas.

Neuromoduladores son sustancias similares a los NT que no cumplen con los criterios clásicos
arriba expuestos. A pesar de ello, ejercen una importante acción sobre la neurotransmisión,
modificando o modulando la acción de los NT, ya sea facilitando o inhibiendo la misma; por eso nos
gusta decir que tienen una acción parasináptica.

Neurohormonas son sustancias que comparten las propiedades de los NT y de las hormonas;
químicamente se trata de hormonas segregadas por neuronas. Algunos ejemplos lo constituyen la
melatonina y los péptidos hipotalámicos.
Delicados procesos moleculares son responsables de la regulación de la neurotransmisión, tanto a nivel
presináptico, en la sinapsis misma y a nivel postsináptico. A continuación, enumeramos los principales
mecanismos involucrados.
En la presinapsis pueden ser:
- a nivel de la biosíntesis del NT, donde existen enzimas que regulan la síntesis del mismo, estimulándose
si existe poco NT o inhibiéndose si existe en exceso por diferentes sustancias alostéricas. El número de
enzimas funcionales también es regulado a nivel genómico por factores de transcripción.
- a nivel del almacenamiento del NT
- a nivel de la liberación del NT por acción de los autorreceptores presinápticos, que estimulan o inhiben
la liberación para mantener constante su concentración en la biofase
En la sinapsis puede ser:
- a través de distintos sistemas enzimáticos que regulan la degradación y la recaptación del NT en la
biofase
En la postsinapsis:
- si el mensaje es muy abundante (mucha actividad del NT) se produce desensibilización, lo cual implica
que los receptores postsinápticos se defienden disminuyendo la percepción del mensaje, o down-
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regulation (despoblamiento) cuando simultáneamente ocurre una disminución del número de sitios
receptores
- si el mensaje es pobre (poca actividad del NT), se produce una supersensibilidad o hipersensibilización,
estado en el cual los receptores postsinápticos se encuentran ávidos de recibir información por lo que
aumentan la percepción del mensaje, mediante una up-regulation (aumento del número de sitios
receptores).
RECEPTORES
Los receptores son macromoléculas que interactúan con un ligando (llamamos ligando a cualquier
sustancia endógena o exógena), con unión especifica, con complementariedad química. Pueden ser
proteínas, ADN o lípidos. Pueden ser de membrana o citosólicos (citoplasmáticos o nucleares).
Los receptores de membrana, se clasifican en:
Ionotrópicos: son receptores independientes de la proteína G, a los cuales al unírsele el ligando hace que
se abra un canal iónico, permitiendo que la información se desplace rápidamente debido al pasaje iónico a
través de los canales intrínsecos. Estos receptores tienen hasta 5 subunidades, que están ubicadas en un
circulo formando un poro central, el cual en reposo se encuentra cerrado, y se abre solo con la unión del
ligando. El tipo de iones que van a pasar depende de la carga de los aminoácidos que hay en el tubo. Estos
receptores también se pueden activar con el cambio de voltaje de la membrana celular. Si pasan cationes
se produce una despolarización, que se puede ejemplificar con los receptores colinérgicos nicotínicos y de
aminoácidos excitatorios. Si en cambio pasan aniones, se produce una hiperpolarización, cuyo ejemplo
típico es el de receptores de aminoácidos inhibitorios tipo GABA-A..
Metabotrópicos: son receptores de acción indirecta o acoplados a la proteína G. Dicha proteína puede
generar la activación o inhibición de unidades catalíticas o la apertura o cierre de canales iónicos que no
forman parte del receptor activado. La proteína G se compone de tres subunidades denominadas alfa, beta
y gamma. Cuando esta proteína es activada, la subunidad alfa, que en forma inactiva esta unida a GDP,
intercambia este por GTP produciéndose un cambio conformacional en la misma con la consecuente
separación del dímero beta y gamma. El complejo subunidad alfa-GTP es el encargado de activar a los
efectores, quienes producen los segundos mensajeros (sustancias capaces de provocar una serie de
fosforilaciones para cumplir con el objetivo final). Una vez activados los efectores primeros, la subunidad
alfa convierte al GTP en GDP ( esta subunidad posee función GTPasa intrínseca), inactivándose y
uniéndose nuevamente al dímero beta-gamma y reiniciándose el ciclo.
Resumiendo el sistema de receptores acoplados a proteína G consta de 3 partes:
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1) El receptor que reconoce al ligando.
2) La proteína G, que sería el transductor.
3) El efector, que es la enzima que esta acoplada a la proteína G. .....
Los receptores pueden estar asociados a diferentes proteínas G, las cuales activarán específicamente a
distintos efectores, como ser:
a)-Receptores acoplados a la adenilato ciclasa (proteína Gs): responsables de la estimulación de la
adenilciclasa, que transforma el ATP en AMP cíclico (AMP-c). Un subtipo de esta proteína G puede
ejercer un efecto inhibitorio sobre esta enzima (proteína Gi).
b)-Receptores asociados a la hidrólisis de fosfoinosítidos (proteína Gq): responsables de la estimulación
de la fosfolipasa C, que transforma al fosfatidil inositol difosfato (PIP2) en diacilglicerol (DAG) e inositol
trifosfato (IP3).
Tanto el AMP-c como el DAG son los encargados de activar protein kinasas, que son las responsables de
los cambios en los procesos excitatorios neuronales. El IP3, a su vez, es generador de la liberación de
calcio de los depósitos intracelulares.
c)-Receptores acoplados a canales iónicos: la estimulación de la proteína G es responsable de la apertura
de canales iónicos no intrínsecos, que permite el pasaje de diferentes iones.
TRANSDUCCIÓN
Se denomina transducción al proceso de unión del neurotransmisor o primer mensajero al receptor.
Esto genera una transmisión de información vía segundos mensajeros (AMP-c, GMP-c, Calcio, DAG e
IP3) que deben a su vez producir la fosforilación de protein kinasas o terceros mensajeros. Finalmente el
mensaje debe ser almacenado en el núcleo por factores de transcripción y ARN mensajero (cuartos
mensajeros) generando una señal de respuesta
La aplicabilidad neurofisiológica de estos conceptos se hace evidente en el proceso de neuroplasticidad.
El mismo se encuentra íntimamente determinado por dos formas bien diferenciadas, una a corto plazo,
por la fosforilación de proteínas y otra a largo plazo por cambios de expresión génica.
La complejidad de todos los procesos mencionados no debe impedirnos relacionar los mismos con
cambios conductuales espontáneos o inducidos por tratamientos psicoterapéuticos y/o farmacológicos.
PRINCIPALES NEUROTRANSMISORES (NT)
Hemos visto que numerosas sustancias son actualmente consideradas neurotransmisores. Sin embargo,
sólo haremos referencia a los que se conocen como tradicionalmente involucrados en la práctica
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psiquiátrica. De este modo, vamos a hacer hincapié en las catecolaminas, que incluyen a la dopamina
(DA) y la noradrenalina (NA), la serotonina (5-HT), la acetilcolina (Ach), el ácido gamma-aminobutírico
(GABA), los aminoácidos excitatorios (AAE, entre ellos el glutamato) y el óxido nítrico (ON).
Expondremos las características de mayor interés de cada vía metabólica de NT sus receptores, sus
principales localizaciones y algunos conceptos de aplicabilidad clínica simplificados.
MONOAMINAS (CATECOLAMINAS E INDOLAMINAS)
Se entiende por catecolamina a toda sustancia orgánica derivada de catecol que posea una cadena lateral
etilamina. Los términos momoamina o monoaminérgico, abarcan tanto a las catecolaminas como a la
serotonina y a sus respectivas neurotransmisiones.
A partir de un aminoácido, generalmente proporcionado por la dieta, ocurre un proceso de hidroxilación.
Este paso es de fundamental importancia, ya que es el limitante de la biosíntesis (primer paso catalizado
por la enzima tirosina hidroxilasa), siendo regulada por retroinibición de las catecolaminas , y requiriendo
la presencia de oxígeno, hierro NADPH, ácido ascórbico y un cofactor, la tetrahidrobiopterina- ácido
fólico dependientes. La consecuencia de este paso mencionado es la formación de una sustancia
intermedia que posteriormente, en presencia de piridoxina y zinc, sufre un proceso de decarboxilación que
origina la molécula neurotransmisora. En el caso específico de
NA se requiere una posterior
hidroxilación, por la enzima dopamina beta hidroxilasa; la cual es exclusiva de los tejidos
noradrenérgicos, pero con poca especificidad de sustrato.
Una vez que el NT ejerció su acción, y dado que ésta debe ser fugaz, el mismo puede ser recaptado
(principal mecanismo de finalización de la actividad de un receptor aminérgico) o inactivado por la
monoaminoxidasa (MAO), la cual produce desaminación oxidativa de las catecolaminas en el medio
intracelular, o por la catecol-O-metil transferasa (COMT) en el medio extracelular adicionando un grupo
metilo. La MAO es en realidad un complejo enzimático, que se localiza en
la membrana de las
mitocondrias y no tiene especificidad de sustrato. Existen diferentes isoenzimas de la MAO, a los cuales
corresponden diferentes sustratos: la MAO-A para la NA y la 5-HT, la MAO-B para la feniletilamina
(FEA) y la MAO A-B (forma mixta) para la DA, la tiramina y la NA.
El estudio de estas vías metabólicas nos permite el análisis, en la práctica clínica, de determinaciones
bioquímicas tanto plasmáticas como urinarias y su correlación con la patología psiquiátrica. Por otra
parte, el conocimiento de estos procesos no sólo nos orienta en la elección del tratamiento
psicofarmacológico, sino también justifica la utilización concomitante de un tratamiento ortomolecular
(megadosis de vitaminas y oligoelementos).
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Recordemos que la síntesis de catecolaminas es central y periférica. Se inicia a partir de un aminoácido: la
tirosina, o de su inmediato precursor: la fenilalanina, presenta como metabolitos activos a la dopamina
(DA) y a la noradrenalina (NA) y como catabolitos de excreción al ácido homovanílico (AHV)
proveniente de la dopamina, y a los ácidos 3-metoxi 4-hidroxi fenil etil glicol (MOPEG) y vainillín
mandélico (AVM) provenientes de la noradrenalina. Ambos NT poseen receptores pre y postsinápticos.
La regulación en la síntesis de catecolaminas se ejerce sobre la tirosina hidroxilasa
Dopamina:
Para este neurotransmisor se conocen 5 subtipos de receptores (D1 a D5), de los cuales los más
estudiados son los dos primeros. Se trata de la superfamilia de receptores metabotrópicos ligados a la
proteína G.
Los tipo D1 son siempre postsinápticos y producen la estimulación de la adenilciclasa aumentando los
niveles de AMPc.
Los tipo D2 pueden encontrarse tanto en la pre como en la postsinapsis, tratándose en el primero de los
casos de autorreceptores que, vía proteína Gi, producen inhibición de la adenilciclasa con consecuente
disminución del AMPc.
Tanto el tipo D3 como el D4 actúan por disminución del AMPc; los primeros son receptores presinápticos
o autorreceptores, y se expresan en el sistema límbico y los segundos tienen alta afinidad por la clozapina.
Por último, los D5 aumentan el AMP-c.
La mayoría de las células dopaminérgicas son mesencefálicas, distribuyéndose especialmente en los
sistemas nigroestriatal A-9 (que proyecta desde la sustancia nigra hacia el cuerpo estriado,
mesocorticolímbico) y A-10 (que termina en corteza frontal), y los sistemas incerto hipotalámico y
túbero-infundibular (desde núcleo arcuato a eminencia media).
Es el neurotransmisor de la motivación incentivada. Interviene en lo que no está inmediatamente presente,
relacionado con la habilidad de comenzar un plan de acción y con el proceso atencional (movimiento
físico o deseo). Los niveles normales de DA permiten que un individuo pueda seguir su plan de acción
dejando de lado todos los demás factores de perturbación o distracción.
En niños su alteración correlaciona con déficit atencional. Esto se explica debido a que la habilidad de
continuar con un plan de acción y no tomar ventaja de oportunidades más atractivas tiene su base
anatómica y funcional en un sistema que conecta cerebro límbico (relacionado con las emociones) con
una zona del lóbulo frontal (relacionada con el control) y que está mediado por la DA. Por lo tanto, el
sistema límbico envía información sobre la motivación al lóbulo frontal y éste, a su vez, ejerce el control
en el proceso atencional.
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Un hipertono dopaminérgico presentaría a un paciente ensimismado, con un único objetivo o situación,
persistiendo en una secuencia de acciones o pensamientos o en una particular perspectiva o conducta; se
trataría de un sujeto desde inflexible y perseverante hasta delirante. Con un hipotono dopaminérgico lo
atractivo deja inmediatamente de serlo; la necesidad interna continúa y no puede ser satisfecha.
Comprende desde el desinterés general hasta el déficit atencional y la depresión inhibida.
Noradrenalina:
Para este neurotransmisor se describen dos subtipos de receptores denominados alfa () y beta (), todos
metabotrópicos. Los receptores alfa responden a bajas concentraciones de NA, mientras que los beta son
mucho menos sensibles.
Los de tipo alfa pueden a su vez dividirse en 1 y 2; los primeros son postsinápticos y vía proteína G
estimulan a la fosfolipasa C y a la adenilciclasa, provocando la despolarización de la segunda neurona.
Los 2 son autorreceptores presinápticos que actúan vía proteína G inhibitoria, provocando una
hiperpolarización presináptica con la consecuente disminución de la síntesis y liberación de NA.
Los receptores de tipo beta, que pueden estar ubicados tanto en la pre como en la postsinapsis, presentan
tres variedades diferentes, correspondiendo a los 1 las acciones cardíacas y sobre músculo liso intestinal
y a los 2 los efectos de bronco y vasodilatación. Los 3, menos conocidos, tienen importante acción
lipolítica via adenilato ciclasa con aumento de AMPc. A nivel presináptico producen un ligero aumento
de la liberación de NA.
En términos generales, podemos resaltar que en la postsinapsis la excitación depende de los receptores
1, mientras que la inhibición corresponde a la acción 2 y .
La distribución de estas células corresponde tanto al SNC como al SNP. A nivel central se distribuyen
principalmente en el locus coeruleus y en pequeños grupos en el tronco encefálico e hipotálamo mientras
que a nivel periférico constituyen la vía eferente de las neuronas ganglionares.
Es el neurotransmisor de la motivación directa, que interviene en todo proceso inmediato. El sistema se
activa cuando el individuo encuentra algo interesante, ante el peligro para permitir la huida o para la
defensa ante un ataque.
Su hipertono se asocia con estados de hiperactividad psicofísica, irritabilidad, peligrosidad o excitación,
tornándose en sujetos peligrosos si se los frustra. Su hipotono se asocia con hiporreactividad, indiferencia
y depresión. En el primer caso es evidente el riesgo de manía; en el segundo, la tendencia es hacia la
melancolía.
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Feniletilamina
Esta sustancia, verdadera anfetamina endógena, es considerada actualmente como un neuromodulador
catecolaminérgico que posee efectos simpaticomiméticos. Su precursor es el aminoácido esencial
fenilalanina, que por decarboxilación es transformado a feniletilamina (FEA). Su inactivación, tras un
previo paso por un aldehido inestable, se debe a la acción de la enzima MAO-B, cuyo producto final es el
ácido fenilacético (AFA), de acciones opuestas (inhibitorias) a la FEA. Su estructura química es muy
similar a la de la anfetamina (alfa-metil anfetamina), existiendo distintos caminos metabólicos reversibles
que la conectan con la vía catecolaminérgica, neuromodulando su actividad. Hasta la fecha no se han
descripto receptores específicos para esta amina. Las principales localizaciones centrales corresponden al
núcleo caudado, al hipotálamo, al tronco cerebral y al cerebelo.
Indolaminas
La vía indolaminérgica tiene como precursor al aminoácido esencial triptofano, como metabolito activo a
la 5-hidroxi triptamina o serotonina (5-HT) y como catabolito de excreción al ácido 5-hidroxi indolacético
(A 5-HIA). A pesar de la enorme importancia de la serotonina en el sistema de los neurotransmisores
centrales, esta vía de la cadena metabólica es sólo secundaria y dependiente de la disponibilidad del
precursor. El camino primario, merced a la acción de una enzima pirrolasa, facilitada por el cortisol y la
piridoxina, es tendiente a la síntesis de ácido nicotínico, teniendo como pasos intermedios la formación de
algunas sustancias inhibitorias y otras excitatorias.
Otros caminos destacables de la vía indolaminérgica son la formación de melatonina, a partir de la
acetilación y metilación de la propia serotonina, y la formación de sustancias metiladas a partir del
triptofano o de la serotonina. Entre estas últimas debemos destacar a la Bufotenina (Bu), la O-metil
bufotenina (OMBu) y la NN-dimetiltriptamina (NNDMT).
En la actualidad se encuentran descriptos siete familias de receptores serotoninérgicos, con subtipos
específicos para casi todos. Se trata de receptores metabotrópicos, exceptuando el receptor 5HT3, con
capacidad de activar distintos tipos de proteínas G.
Los receptores 5-HT1 son pre y postsinápticos; el resto son todos postsinápticos. Los autorreceptores
presinápticos inhiben a la adenilciclasa mientras que los 5-HT1 postsinápticos son estimulantes de dicha
enzima.
Los 5-HT2 actúan por estimulación de la fosfolipasa C. Ambos tipos de receptores son los más conocidos
hasta la fecha, presentando los 5-HT1 mayor afinidad por la serotonina endógena y por los agonistas
serotoninérgicos y los 5-HT2 por los antagonistas. Finalmente, los receptores 5-HT4, 5-HT5, 5-HT6 y 5HT7 ejercen su acción por estimulación de la adenilciclasa. La mayor parte de las neuronas
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serotoninérgicas tienen su soma en los núcleos del rafe bulbo-protuberancial. La vía serotoninérgica se
asocia con las proyecciones de las vías catecolaminérgicas, formando una imbricada red neurohistológica
responsable de gran parte del procesamiento de la información que llega y es emitida por el sistema
nervioso central. El fascículo prosencefálico medial, verdadero efector del sistema límbico, lleva
proyecciones de estos sistemas de neurotransmisores.
Es el neurotransmisor responsable de detener la acción. Está involucrado en los procesos de inicio del
sueño, finalizar la ingesta, etc. Básicamente la 5-HT disminuye nuestras necesidades. Akiskal la
denominó el neurotransmisor de los impulsos.
Su hipertono nos presenta a un sujeto “sin necesidades”, pasivo y letárgico. Su hipotono, en cambio, está
asociado con sujetos insatisfechos, insomnes, obesos, irritables, impulsivos y buscadores de sensaciones.
En algunos casos origina la búsqueda permanente de situaciones riesgosas, incluyendo el consumo de
alcohol y el abuso de sustancias, con la consecuente peligrosidad para sí y para terceros.
ACETILCOLINA
La vía colinérgica tiene como precursores a la acetil-coenzima A (acetil-coA) y a la colina, que por acción
de la colina acetil transferasa (CAT) sintetiza acetilcolina (Ach). Esta reacción, difícilmente saturable,
ocurre a nivel mitocondrial. La colina, que es utilizada como molécula precursora, puede provenir de la
degradación de la fosfatidilcolina o bien de la propia acetilcolina, la cual es degradada por acción de la
acetilcolinesterasa (AchE), dando origen a la colina y el acetato.
Existen dos grandes tipos de receptores colinérgicos: los nicotínicos, que son ionotrópicos y
postsinápticos y los muscarínicos, que actúan vía proteína G y pueden ser tanto pre o postsinápticos.
Estos últimos se dividen a su vez en 5 subtipos, de los cuales sólo el receptor M2 puede encontrarse en la
neurona presináptica.
En el SNC las células colinérgicas pueden formar pequeños grupos u originar núcleos colinérgicos. Estos
últimos predominan en dos zonas cerebrales tales como el prosencéfalo y el tronco cerebral.
La acetilcolina interviene en diversas funciones cerebrales como tono motor, coordinación, sueño y
ensoñaciones, analgesia, cognición y memoria, regulación hormonal y de la timia. Su hipertono puede
resultar en una inhibición de la conducta o efectos depresivos. Su hipotono puede correlacionarse con
alteraciones en las funciones cognitivas y memoria.
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AMINOACIDOS INHIBITORIOS (AAI)
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Incluyen al ácido gamma-aminobutírico (GABA), la glicina, la taurina y la beta alanina. Son responsables
de los procesos de hiperpolarización neuronal. Sólo haremos referencia al primero de ellos, dado que es el
de mayor importancia en patología del SNC
Acido gamma-aminobutírico o GABA
Esta molécula no sólo es un aminoácido no esencial sino también el neurotransmisor más extendido del
SNC, formando parte de por lo menos el 30% de las sinapsis del mismo. Es el principal responsable de la
vehiculización de carácter inhibitorio en absolutamente todas sus localizaciones, tanto en neuronas como
en células gliales. Actualmente se lo ha individualizado coexistiendo con otros (5-HT, DA, Ach, glicina e
histamina) así como también junto a moléculas neuropéptidicas (CCK, NP-Y, VIP y sustancia P).
Su síntesis se lleva a cabo a partir del ácido glutámico por acción de la enzima glutamato decarboxilasa
(GAD) en presencia de piridoxina, actuando ésta última como moduladora.
También, por acción de la gamma amino transferasa (GABA-T o GAT) es metabolizado a ácidos
glutámico y succínico.
Se conocen tres tipos de receptores denominados GABA-A, GABA-B y GABA-C.
El receptor GABA-A es postsináptico e ionotrópico, dado que merced al desplazamiento intracelular del
ión cloro induce procesos de inhibición postsináptica. La estructura química del mismo está constituida
por diferentes proteínas complejas, que en su estructura cuaternaria forman un canal iónico, integrado por
cinco subunidaes proteicas conocidas hasta la fecha. Este posee, además del sitio alostérico del GABA,
diversas porciones capaces de interactuar con otras moléculas como ser barbitúricos, benzodiacepinas
(BZD), esteroides y picrotoxina. Si bien las BZD se fijan en sitios específicos llamados “receptores de
BZD”, en realidad el modulador endógeno de este receptor es el péptido DBI (Diazepan Binding
Inhibitor). Se han descripto dos subtipos de dicho receptor, denominados BZD-1 (predominantemente en
cerebelo) y BZD-2 (predominantemente en hipocampo y corteza cerebral).
Dentro de las características del receptor GABA-A podemos destacar que:
1) Su estimulación es responsable de procesos de inhibición precoz.
2) Los agonistas GABA poseen mayor afinidad por este receptor.
3) Las BZD son agentes potenciadores del GABA.
4) Las BZD son inactivas en ausencia de este neurotransmisor.
Hasta la actualidad se considera que sólo los receptores GABA-A están relacionados con los mecanismos
de acción de las BZD. Su distribución predomina en las células gliales, en la hipófisis anterior, en el
hipotálamo y en las células beta del páncreas.
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El receptor GABA-B es un receptor metabotrópico pre y postsináptico, que actuando vía proteína G y
adenilato ciclasa, modifica las concentraciones de AMP-c. Este receptor se asocia fundamentalmente con
los canales de calcio y potasio, a diferencia del receptor GABA-A que lo hace con los canales de cloro.
Esto genera un aumento de la permeabilidad al potasio y una disminución de la permeabilidad al calcio.
La importancia de la ubicación presináptica radica en que es capaz de generar una disminución de la
liberación de GABA. La principal acción postsináptica es responsable de la inhibición tardía. Su
ubicación generalmente es periférica, principalmente en vías respiratorias.
El GABA-C aislado en la década del 90, tratándose de un receptor ionotrópico que contiene un canal de
cloro y sitios alostéricos de función incierta pero de estructura claramente diferente a los del GABA-A. Se
localiza en la retina, cerebro, cerebelo y médula espinal.
La disminución de los fenómenos inhibitorios gabaérgicos genera un aumento de la acción de los AAE,
con consecuente aumento de fenómenos tóxicos y estimulación de focos epilépticos.
Las sinapsis gabaérgicas son ampliamente distribuídas en retina, cerebelo, corteza cerebral, hipocampo,
tálamo, bulbo olfatorio y ganglios basales.
El GABA está involucrado en la motricidad extrapiramidal, las sensaciones, los comportamientos y las
funciones cognitivas. Mediante la limitación de la excitación neuronal, los agonistas gabaérgicos tienen
propiedades clásicamente conocidas tales como anticonvulsivante, miorrelajante, ansiolítica, hipnótica y
sedativa.
Patológicamente se evidenció pérdida de este neurotransimsor en los ganglios basales en correlación con
los movimientos involuntarios de los miembros en la Corea de Huntington. También está descripta en
algunos trabajos la disminución del tono gabaérgico en la demencia tipo Alzheimer. Con respecto a la
esquizofrenia se describe una disminución en la cantidad y una distribución anormal de las neuronas
gabaérgicas corticales.
AMINOACIDOS EXCITATORIOS (AAE)
Comprenden a los aminoácidos no esenciales l-glutamato y l-aspartato, provenientes ambos del ciclo de
Krebs. No atraviesan la BHE y se almacenan en vesículas, colocalizando con CCK y taquiquininas.
Glutamato
Su síntesis está en estrecha relación con la del GABA, mostrando una situación repetida en la que el
organismo rápidamente metaboliza una sustancia hacia otra con acción opuesta.
Existen dos grandes tipos de receptores para AAE.
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El primero de ellos, los ionotrópicos, son los responsables de la despolarización de la membrana
postsináptica y pueden dividirse en receptores no NMDA y NMDA (N-metil D aspartato).
Los receptores no NMDA comprenden a los receptores AMPA (alfa-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4propionato, ex quiscalato) y Kainato. Este último sería subtipo del primero. Son los responsables de la
transmisión sináptica normal, produciendo el más rápido potencial excitatorio postsináptico
glutamatérgico. El estímulo está mediado por corrientes de sodio que despolarizan la membrana
postsináptica aunque pueden permitir también el pasaje de iones potasio y calcio.
Los receptores NMDA se localizan en hipocampo y en corteza prefrontal. Presentan un sitio de unión a la
glicina indispensable para su activación pero carente de acción propia. Su activación se produce cuando el
nivel de despolarización alcanza un valor umbral en presencia de glutamato, lo que potencia su acción
excitatoria. El ión magnesio, en estado de reposo, mantiene bloqueado el canal iónico, provocando una
hiperpolarización. Cuando es desplazado, lo que es voltaje dependiente, permite el pasaje iónico que
consiste en ingreso de sodio (paso fundamental para la potenciación a largo plazo o LTP) y de calcio y
salida de potasio. Su principal agonista es el glutamato, seguido por el homocisteico, el aspártico, el
cisteín sulfonato y el quinolinato. Su principal antagonista es la fenilciclidina (PCP o polvo de ángel).
El aumento intracelular del calcio actúa como segundo mensajero.
En resumen, son los receptores AMPA los que activan a los NMDA y el aumento de la densidad de estos
últimos es el resultado de todos los procesos celulares de la LTP.
Los receptores metabotrópicos están obviamente relacionados con cambios metabólicos y actúan por
medio de una proteína G, produciendo inhibición de la adenilciclasa y activación de la fosfolipasa C, con
formación de DAG e IP3 y aumento de la concentración de calcio intracelular. Estos receptores modulan
a los ionotrópicos. El DAG activa a la protein quinasa que cataliza la fosforilación de las subunidades
proteicas del receptor NMDA y favorece la entrada de calcio desde el exterior hacia el interior de la
célula.
Se denominan sinapsis silentes a aquellas sinapsis no funcionales que constituyen una reserva funcional
para la expresión de fenómenos neuroplásticos; sólo expresan receptores NMDA. Para que sean sinapsis
activas necesitan receptores AMPA funcionales.
El glutamato se encuentra principalmente en corteza cerebral, hipocampo y cerebelo. Tanto el glutamato
como el aspartato están en altas concentraciones en retina y médula espinal.
Están involucrados en los fenómenos de neuroplasticidad y excitotóxicos relacionados con el desarrollo y
el aprendizaje. La acción principal del glutamato está vinculada con el proceso de plasticidad sináptica, a
través de la potenciación a largo plazo (PLP) o long term potentiation (LTP).
En los últimos tiempos se ha hecho hincapié en la participación de los AAE en la génesis de los síntomas
negativos y cognitivos de la esquizofrenia (receptores NMDA y no NMDA).
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En la situación de hipertono glutamatérgico se ponen de manifiesto fenómenos neurotóxicos dependientes
de una excesiva estimulación, tanto de receptores NMDA como no NMDA. Este fenómeno se explica por
el pasaje exagerado de calcio a través del canal iónico, que genera la formación del complejo calciocalmodulina. Se activa así la NOS, que a su vez estimula la formación de óxido nítrico. Este último,
mediante procesos de reducción, interactúa con el oxígeno dando origen a peróxidos, que se comportan
como potentes sustancias oxidantes. El resultado final es la producción de radicales libres con su ya
conocida acción citotóxica.
ÓXIDO NÍTRICO (ON)
Este neurotransmisor retrógrado es sintetizado a partir de la l-arginina por acción de la óxido nítrico
sintetasa (NOS), reacción que es facilitada por la calmodulina y las tetrahidrobiopterinas. El resultado es
la formación de N-arginina, que posteriormente se metaboliza a óxido nítrico y citrulina.
El óxido nítrico es el neurotransmisor más pequeño que se conoce hasta la fecha. Se trata de un radical
libre inestable que se sintetiza a demanda ya que no puede ser almacenado por tratarse una sustancia
gaseosa. Tiene la capacidad de difundir en forma retrógrada hacia las células adyacentes. Actúa uniéndose
a la guanidilciclasa, formando GMP-c, que se comporta como segundo mensajero. Produce una down
regulation de los receptores NMDA, reduciendo la concentración intracelular de calcio.
Existen tres tipos de NOS, denominadas óxido nítrico sintetasa neuronal (nNOS), macrofágica o glial
(iNOS) y endotelial (eNOS). Un cuarto tipo de NOS tiene distribución y acciones no tan estudiadas La
eNOS es la que se ve mayormente involucrada en el proceso de potenciación a largo plazo (PLP).
Los sitios de producción de ON en el SNC incluyen cerebelo, bulbo olfatorio, hipocampo, colículos
inferior y superior, algunos núcleos segmentales y pocas células de la corteza cerebral. Las localizaciones
en hipocampo, cerebelo y bulbo olfatorio son las más involucradas en los procesos de neuroplasticidad
relacionados con la memoria.
MENSAJEROS INTRACELULARES
Hemos señalado anteriormente que se denomina transducción a la unión del neurotransmisor o primer
mensajero con el receptor, responsable de la activación de segundos mensajeros. Estos últimos activan
protein kinasas que se comportan como terceros mensajeros.
La transcripción es el proceso por el cual la información del ADN pasa al ARNm (información
transcripta o migrada); el ARNm y los factores de transcripción se comportan como cuartos mensajeros.
Finalmente la traducción es la síntesis de péptidos o proteínas que pueden incluir receptores, enzimas,
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proteínas estructurales y factores de crecimiento, a partir de la información obtenida en el proceso de
transcripción.
Los factores de crecimiento son los quintos mensajeros de este complejo proceso.
Los factores de transcripción incluyen al CREB, el fos y el jun, que están codificados por genes de
respuesta temprana o proto-oncogenes (c-fos, c-jun). Una vez traducidos generan nuevos factores de
transcripción, que activan genes de respuesta retardada, responsables de cambios fenotípicos. Finalmente
se llega a la formación de factores neurotróficos como el factor neurotrófico derivado del cerebro
(BDNF), neurotrofinas (NTr) y factor de crecimiento neurológico (NGF), produciendo también downregulation de receptores NMDA.
Los factores neurotróficos son sintetizados principalmente en la glía e inducen la autofosforilación del
receptor correspodiente. Actúan a través de tirosin kinasas (Trk) y de proto-oncogenes. Sus receptores
específicos son conocidos como TrkB (para el BDNF), TrkA (para las NTr4, NTr5 y el NGF), TrkC (para
la NT3). Un comentario aparte merece el receptor p 75 o receptor de muerte. Se trata de un receptor de
baja afinidad que aumenta la eficacia de los factores neurotróficos y que se encuentra vinculado con los
fenómenos de supervivencia y de apoptosis celular. Cuando se encuentra desocupado participa del
proceso de muerte celular. Los receptores Tkr fosforilan diversas proteínas, entre ellas a la fosfolipasa C,
que cliva el PIP2 en DAG e IP3. El DAG activa a la PKC y a una PK Ca-calmodulina dependiente. Los
Tkr también activan la vía de la MAP K, responsable de la fosforilación de factores de transcripción,
subunidades ribosomales y proteínas asociadas a microtúbulos,
Entre las principales acciones de los factores neurotróficos podemos mencionar la de reparación neuronal,
promoción de la sinaptogénesis y neurogénesis y la evitación de la neurotoxicidad a través de la
disminución del influjo cálcico, el control de los AAE y la reducción de los radicales libres.
NEURODESARROLLO Y NEUROPLASTICIDAD
El rol del glutamato en el desarrollo y crecimiento neuronal se asocia a los receptores NMDA, que actúan:
-
guiando a la proyecciones axónicas que intervienen en la formación y selección de la vía
sináptica a través del cono de crecimiento, responsable de ir censando el medio. En un segundo
estadio el cono de crecimiento alcanza su blanco regional y en un tercero su destino final, que es
el blanco celular. Estos tres estadios son fundamentales en el proceso de sinaptogénesis. Factores
de importancia que completan este proceso incluyen factores eléctricos o por contacto de
atracción y de repulsión y factores quimiotácticos de repulsión (semaforinas) y de atracción
(netrinas) a distancia, formando parte de los cuatro caminos de la sinaptogénesis.
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-
formando brotes dendríticos y facilitando la poda sináptica en las neuronas que no reciben una
activación sostenida, proceso que se lleva a cabo durante el neurodesarrollo embrionario.
-
promoviendo la auto-organización celular cortical luego del nacimiento, concomitante con el
aumento transitorio de los receptores NMDA.
Ante la pérdida de inervación pueden producirse cambios regenerativos, entre ellos los de colateralización
y los de poda. Se denomina colateralización o gemación colateral (sprouting) al crecimiento que ocurre a
expensas de axones sanos que provienen de neuronas sanas, y efecto de poda (pruning) cuando provienen
de ramas colaterales de los mismos axones dañados pero que la lesión no llegó a afectar. Es
colateralización homotípica cuando parte de axones del mismo tipo que los dañados; es colateralización
heterotípica cuando provienen de otro axón. Se llama sinaptogénesis reactiva a la formación de nuevas
sinapsis que reemplazan a las perdidas, reservándose el término sinaptogénesis vera a la que se produce
en el proceso embrionario. En realidad, no existe diferencia entre ambas.
La activación de receptores NMDA en las neuronas postsinápticas es necesaria para inducir el
crecimiento axonal. La fosfoproteína GAP-43 (Growth Associated Protein), involucrada en la transmisión
sináptica normal, aumenta su expresión en axones que se elongan.
Como hemos visto anteriormente, se denominan factores de crecimiento o neurotróficos a proteínas de
origen natural capaces de estimular y promover la supervivencia y desarrollo de las células nerviosas. Son
generalmente producidos por el blanco, captados por las terminales presinápticas y transportados
retrógradamente por las neuronas. Resultan imprescindibles para mantener la vida y la expresión
fenotípica de las neuronas.
Las células de la glía son fundamentales para eliminar las terminales axónicas degeneradas. La microglía
es la encargada de la función fagocítica mientras que los astrocitos lo son de los factores tróficos que
estimulan el crecimiento axonal.
Se ha demostrado la existencia de neurogénesis en cerebro adulto de casi todos los vertebrados. De esta
forma, las células progenitoras son capaces de generar tanto neuronas como astrocitos y oligodendrocitos.
Sabemos que la depleción serotoninérgica y la hipofunción tiroidea disminuyen la producción de células
nerviosas en el gyrus dentado.
Todo proceso neuroplástico requiere de la muerte celular programada y regulada genéticamente, que
llamamos apoptosis. Se trata de un proceso activo que requiere síntesis de proteínas y activación
específica de genes. Puede considerarse un suicidio celular, necesario para el mantenimiento de la
homeostasis. Constituye un mecanismo de defensa que elimina células infectadas, dañadas, envejecidas o
con alteraciones genómicas. En el proceso se forma un complejo receptor-ligando, que es la molécula de
reconocimiento de una enzima precursora denominada pro-caspasa 8. Las enzimas activas o caspasas
promueven factores de transcripción, modulando así la expresión de genes pro y anti-apoptóticos, con
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liberación de calcio y depleción de ATP. Existen 13 formas iniciadoras que activan a caspasas efectoras
con acción proteolítica intracelular, una vez activadas estas enzimas es imposible detener el proceso por
producirse lisis de organelas. Es necesario diferenciar apoptosis de necrosis. Esta última es la muerte
celular que depende de agresiones del medio externo, donde la célula no tiene un rol activo y que carece
de eventos celulares coordinados.
La sinapsis tiene, entonces, propiedades plásticas, que pueden expresarse de formas diversas por su
duración y por los mecanismos implicados. Así, la potenciación postetánica es una forma efímera de
plasticidad, regulada por el ión calcio.
La potenciación a largo plazo, verdadero mecanismo de maduración funcional de las sinapsis, se
considera el mejor ejemplo de cambio funcional en la conexión sináptica dependiente de la actividad y
está directamente relacionada con el proceso de memoria. Fue inicialmente descripta en el hipocampo
pero no es exclusiva de esta región. Se lleva a cabo a través de un incremento en las respuestas
postsinápticas (facilitadas por el óxido nítrico) como consecuencia de la continua estimulación en la
presinapsis. Para esto es necesaria una comunicación bidireccional y un estímulo presináptico de carácter
tetanizante, sincrónico y simultáneo. Se produce entonces una activación sostenida, que se debe a un
refuerzo de la interacción de los elementos pre (glutamato) y postsinápticos (número de receptores y/o
refuerzo del acoplamiento).
El ión calcio es el segundo mensajero que media todas las formas de plasticidad sináptica. Cuando ingresa
calcio por el canal del receptor NMDA, éste puede producir tres reacciones. Una de ellas es la formación
del complejo calcio-calmodulina; las otras implican la estimulación de la tirosin- kinasa y de proteín
kinasas. La activación de protein kinasas es responsable, por un lado, de mantener transitoriamente el
estado de respuesta incrementada y, por otro, de activar procesos de transcripción/traducción que
conducen a la estabilización del cambio sináptico. El resultado final de estos tres procesos es la
estimulación de la eNOS. Una vez sintetizado el ON, éste difunde a la primera neurona fortaleciendo el
“disparo o firing” presináptico.
El ión calcio es el responsable de activar a distintas proteín-kinasas. La proteín-kinasa II (PK-II) es
activada por el calcio y por la calmodulina, mientras que la proteín-kinasa C (PK-C) lo es por el calcio y
el DAG. Recordemos que la acción de fosfolipasas sobre la membrana celular produce DAG e IP3, y que
este último, a su vez, incrementa la concentración citoplasmática de calcio. Las fosfolipasas pueden ser
activadas no sólo por los receptores metabotrópicos glutamatérgicos sino también por acetilcolinérgicos,
dopaminérgicos y noradrenérgicos, entre otros. También se conoce la participación de la proteín-kinasa
A (PK-A), que es AMP-c dependiente, en las fases más tardías de la PLP, necesitando la participación
modulatoria de distintos receptores metabotrópicos. La PK-A sería entonces la responsable de la
activación génica con la consecuente síntesis de proteínas. Este proceso se lleva a cabo por fosforilación
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de la proteína CREB (Cyclic AMP Responsive Element Binding protein), que actúa promoviendo la
expresión de proto-oncogenes o genes de respuesta inmediata. Los productos de proto-oncogenes
constituyen factores de transcripción para otros genes estructurales, que genera una segunda oleada de
síntesis proteica, más tardía.
Estas modificaciones moleculares conducen a cambios funcionales primero y morfológicos luego, donde
participan tanto moléculas de adhesión como proteínas presinápticas. La sinaptogénesis podría ser la base
de las fases más tardías (días o semanas) de la PLP.
Dado que la memoria es un fenómeno neuroplástico, la PLP es responsable de los procesos que
determinan la fijación, el almacenamiento y la evocación de la memoria, fundamentalmente a nivel del
hipocampo. Las bases moleculares de la PLP incluyen el aumento del número y de la afinidad de los
receptores postsinápticos, el aumento del flujo a través de los mismos, el aumento de la liberación del
neurotransmisor desde la presinapsis y el facilitamiento de lo anterior por un neurotransmisor retrógrado
del tipo del óxido nítrico, que desde la postsinapsis produzca una facilitación en la presinapsis. También
podrían actuar a este nivel la adenosina, el BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor), el monóxido de
carbono, el PAF (Factor Activador de Plaquetas) y el ácido araquidónico.
Nuevamente dejemos constancia que la PLP puede ser modulada también, por neurotransmisores no
glutamatérgicos con efectos metabotrópicos, ejerciendo sus efectos a través de la PK-A.
BIBLIOGRAFÍA SUPLEMENTARIA SUGERIDA
 Alberts B, Bray D, lewis J et al. Molecular biology of the cell. · 3 Edition. Garland publishing.
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 Boullosa O, Illa G, Vieitez A Introducción a la Neurotrasmisión. Correlatos
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 Boullosa O, Lopez Mato A, Cetkovich Bakmas, M.: Serotonina. Neurobiología .
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 Lopez-Mato A.: Disfunción serotoninergica en los trastornos de ansiedad. Tiene correlato
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 Zieher LM, y col: Psiconeurofarmacología clínica y sus bases neurocientíficas. Colección de
farmacología: 3ª edición. Librería Ursino. Buenos Aires, Argentina. 2003
19