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Apoptosis
Causas de la apoptosis
En situaciones fisiológicas: es utilizada para mantener un número estable de células en los tejidos y para eliminar
células que no se necesitan.
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Destrucción celular programada durante la embriogénesis: se le llama también muerte celular
programada, es la muerte específica de ciertas células durante el desarrollo embrionario.
Involución de tejidos dependientes de hormonas: cuando esta hormona ya no está, como en el
endometrio en el ciclo menstrual, atresia de folículos ováricos en la menopausia.
Pérdida celular de poblaciones en proliferación: como en linfocitos inmaduros.
Eliminación de linfocitos autorreactivos potencialmente lesivos: antes o después de la maduración, para
que no dañen los tejidos (que es autorreactivo??)
Muerte de células que cumplieron su función: como neutrófilos después de la respuesta inflamatoria
aguda o los linfocitos después de la respuesta inmunitaria.
En situaciones patológicas: para eliminar células dañadas que no se pueden reparar, para evitar el daño de los
tejidos, no produce respuesta inflamatoria.
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Lesiones de ADN: dañado por radiaciones, fármacos o radicales libres. Estos factores pueden producir
apoptosis cuando el daño es leve, si el daño es más severo, producen necrosis.
Acumulación de proteínas mal plegadas: por mutaciones en los genes que las codifican o por factores
extrínsecos. Estas proteínas se acumulan en el RE y causan el estrés del RE que lleva a la apoptosis. Se
considera la base para varias enfermedades degenerativas del SNC (como Parkinson, Alzheimer y
Huntington) y otros órganos (posiblemente DM2).
Muerte celular en algunas infecciones: especialmente viral. La apoptosis puede ser inducida por el virus o
por la respuesta inmunitaria a este virus.
Atrofia de órganos por obstrucción de sus conductos: como el páncreas, la parótida o el riñón.
Cambios morfológicos y bioquímicos en la apoptosis
Morfología:
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Retracción celular: el tamaño celular es menor, el citoplasma es denso
Condensación de la cromatina: característica más típica de la apoptosis. La cromatina se agrega a la
periferia. El núcleo se puede romper y dar 2 o más fragmentos.
Formación de bullas citoplasmáticas y cuerpos apoptósicos: formación de ampollas en la superficie
(bullas) que se fragmentan y forman los cuerpos apoptósicos, formados de citoplasma, organelos, y a veces
fragmentos nucleares.
Fagocitosis de los cuerpos apoptósicos: por parte de los macrófagos y sus enzimas lisosómicas.
Bioquímica:
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Activación de caspasas: es una familia de proteasas de serina. Son enzimas con una cisteína en el grupo
activo y que tienen la capacidad única de romper moléculas por detrás de los residuos de ácido aspártico.
Se encuentran normalmente como cimógenos, y su forma activada de usa como marcador de apoptosis en
las células. Las caspasas 8 y 9 son iniciadoras y las 3 y 6 son ejecutoras.
[Eduardo Zaror G.]
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Degradación de ADN y proteínas: se rompe el ADN en fragmentos de 50 a 200 mil bases, luego se rompe el
ADN por endonucleasas en fragmentos de 180-200 pares de bases. En el estudio citoquímico, estos
fragmentos se pueden ver en la electroforesis como una escalera de ADN, en cambio un patrón difuso es
signo de necrosis.
Alteraciones de la membrana y reconocimiento por los fagocitos: la membrana plasmática cambia de
forma, induciendo el reconocimiento de los fagocitos, ocurre por el desplazamiento de algunos fosfolípidos
de la parte interna de la membrana (como la fosfatidilserina) a la parte externa, donde son reconocidos por
los fagocitos.
Mecanismos de la apoptosis.
Vía intrínseca (mitocondrial) de la apoptosis
Es el principal mecanismo de apoptosis en todas las células. Esta vía es la consecuencia de la liberación de proteína
del interior de la mitocondria al citoplasma, como el citocromo c, que van a activar a las caspasas, las que
producirán finalmente la apoptosis.
1- Las señales de supervivencia, como los factores de crecimiento, estimulan la producción de proteínas
antiapoptóticas de la familia Bcl, siendo las más importantes la Bcl-2 y la Bcl-x, las cuales se encuentran en
el citoplasma o la membrana de la mitocondria, controlando que no salgan las proteínas proapoptóticas
(como el citocromo c)
2- Cuando hay lesión del ADN o no llegan señales de supervivencia, o hay estrés de RE por las proteínas mal
plegadas, se activan sensores que también son de la familia Bcl, siendo las más importantes la Bim, Bid y
Bad llamadas en conjunto “proteínas exclusivamente BH3”. Estas proteínas actúan de 3 formas:
a. Activando los factores proapoptóticos Bax y Bak, los cuales se introducen en la membrana de la
mitocondria formando canales por donde pueden salir las moléculas que estimularán la apoptosis.
b. Unirse a las Bcl-2 y a la Bcl-x y bloquear su función
c. Disminuir la síntesis de Bcl-2 y Bcl-x
3- Se produce la liberación de las moléculas proapoptóticas entre las cuales se cuentan:
a. Citocromo c: participa en la respiración mitocondrial, cuando se libera se une a la proteína Apaf-1
(factor 1 activador de la apoptosis) formando un hexámero llamado apoptosoma, el cual se liga alas
caspasa 9 iniciadora (la principal de la vía mitocondrial), activándola y produciendo que las
caspasas adyacentes se activen entre ellas mediante un proceso de autoamplificación.
b. Smac/DIABLO: entran al citoplasma e inactivan las IAP, proteínas inhibidoras de la apoptosis
encargadas de bloquear a las caspasas.
Vía extrínseca (iniciada por receptores de muerte) de la apoptosis
Esta vía se inicial por la unión de receptores de muerte de la membrana plasmática. Estos receptores pertenecen a
la familia de receptores TNF que contienen un dominio de muerte en su parte interna a la membrana (no todos los
receptores TNF tienen dominios de muerte). Los más conocidos son los TNFR1 (TNF tipo 1) y el Fas. El Fas esta en
muchos tipos celulares y funciona de la siguiente forma:
1- El FasL (ligando para Fas, expresado en linfocitos T que reconocen autoantígenos y linfocitos T citotóxicos)
se une a un Fas, lo que produce que se le unan más Fas, esto produce un sitio de unión para un proteína
que también tiene un dominio de muerte llamada FADD (Fas- associated death domain) uniéndose por sus
dominios de muerte (de Fas y de FADD).
[Eduardo Zaror G.]
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2- A su vez, FADD se une con une con la forma inactiva de la caspasa 8 (o 10) y la activa, esta caspasa 8 activa
puede a su vez activar a más caspasa 8 inactiva (por autoactivación), finalmente desencadenando la
cascada de las caspasas que darán lugar a la activación de la apoptosis.
A pesar de que ambas vías se estudian por separado, hay interconexión entre ellas. Por ejemplo, en los hepatocitos
y otras células, la cadena de señales activadas por Fas activa un proteína exclusivamente BH3 (la Bid) q activa la vía
mitocondrial.
Fase de ejecución de la apoptosis
Las dos vías anteriores convergen en la cascada de activación de las caspasas iniciadoras (9 en la mitocondrial, 8 y
10 en la del receptor de la muerte). Una vez activadas, se activan rápidamente las caspasas ejecutoras, como la 3 y
6. Estas tienen muchas funciones dentro de la célula. Por ejemplo, pueden destruir un inhibidor de la ADNasa
citoplasmática, haciendo que la ADNasa tenga actividad enzimática, siendo la responsable de la ruptura del ADN en
fragmentos de gran tamaño y la fragmentación del núcleo.
Muchos de los pasos aún no se conocen, es el caso de como se modifica la membrana plasmática, o como se
forman las bullas o los cuerpos apoptósicos.
Eliminación de células muertas.
La formación de los cuerpos apoptósicos y los cambios que ocurren en ellos, inducen a su fagocitosis de forma que
son eliminados antes de sufrir necrosis (por falta de ATP) y desencadenar una respuesta inflamatoria.
Los cambios que ocurren son:
1- La eversión de la fosfatidilcolina que estaba en la cara interna de la membrana, pasando a estar en la
membrana externa, que es reconocida por receptores en los macrófagos.
2- Secreción de factores solubles, que atraen a los fagocitos.
3- La expresión de algunos cuerpos apoptósicos de trombospondina, glucoproteína adhesiva que es
reconocida por los fagocitos.
4- Los macrófagos pueden producir proteínas que reconocen a los cuerpos apoptósicos, pero no a las células
sanas, marcándolas.
Correlaciones clínico-patológicas: apoptosis en la salud y en la enfermedad
Falta de factores de crecimiento: es el caso de células sensibles a hormonas, linfocitos sin estimulación de
antígenos y citosinas o las neuronas que no tienen factor de crecimiento nervioso mueren por apoptosis estimulada
por la vía mitocondrial, con reducción de la síntesis de Bcl-2 y bcl-x y activación de Bim.
Lesión del ADN: apoptosis dirigida por la proteína P53 (codificada por el gen supresor de tumores P53) en el caso
de células con daño al ADN por radiaciones o químicos. La función de la proteína P53 es detener el ciclo celular
para darle tiempo a la célula de recuperarse de cualquier lesión, y en caso que la lesión sea muy extensa se pasa a
apoptosis. Mutaciones en el gen o en la proteína P53, producen q no se realice la apoptosis y las células sigan vivas
con el daño que adquirieron en el ADN, responsable de enfermedades como el cáncer.
Mal plegamiento de las proteínas: cuando se acumulan las proteínas mal plegadas, se activa la serie de reacciones
llamada “respuesta frente a proteínas mal plegadas”, que activa vías que van a:
 Aumentar la producción de chaperonas: proteínas encargadas de controlar el plegamiento proteico.
 Retrasar la traducción de proteínas
[Eduardo Zaror G.]
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Activación de la vía de la ubiquitina- proteasoma: encargada de la destrucción de las proteínas falladas.
Apoptosis: en el caso de que no pueda ser controlada la cantidad de proteínas mal plegadas y se produzca
el estrés de RE, el cual activa a las caspasas.
Apoptosis inducida por la familia del receptor de TNF: las mutaciones que afectan a Fas o FasL se asocian a
enfermedades autoinmunitarias, ya que estas proteínas tienen relación con la destrucción de linfocitos que
reconocen autoantígenos. También la citosina TNF, mediador importante en la reacción inflamatoria, puede
producir apoptosis
Apoptosis mediada por linfocitos T citotóxicos: pueden actuar de dos formas:
 Al reconocer antígenos extraños y al activarse secretan perforina, la cual produce poros transmembranas
que induce la entrada de proteasas de serina desde el linfocito llamadas granzimas, las cuales pueden
activar muchas caspasas.
 Los linfocitos T citotóxicos expresan FasL en su superficie y destruyen a las células dianas al unirse a su Fas.
Trastornos asociados a una regulación de la apoptosis.
La apoptosis desregulada (excesiva o demasiado escasa) se ha establecido como la causa a muchas enfermedades
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Trastornos asociados a una apoptosis defectuosa con aumento de la supervivencia celular: la apoptosis
disminuida puede permitir que sobrevivan células anormales. En el caso de mutaciones de la P53, además
las células pueden acumular mutaciones en sus genes y ser el origen de un cáncer. Otro problema puede
ser el fallo de eliminación de células con capacidad lesiva, como los linfocitos que reconocen
autoantígenos, lo que puede ser la causa de los trastornos autoinmunitarios.
Trastornos asociados a un aumento de la apoptosis con una muerte celular excesiva: se destacan por la
perdida de células, como:
o Enfermedades neurodegenerativas
o Lesión isquémica
o Ictus
o Muerte de células afectadas por virus
[Eduardo Zaror G.]