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Vias de la apoptosis
Casi todas las células de nuestros tejidos tienen un período de vida perfectamente
determinado, uno de cuyos controles es ejercido por los telómeros los cuales al llegar a
una longitud límite inducen la muerte celular. En algunos tejidos la vida de las células es
muy corta como por ejemplo las células sanguíneas cuya vida puede fluctuar en horas
(neutrófilos), días (neutrófilos, plaquetas), meses (eritrocitos) o bien pueden vivir años
como los linfocitos de memoria, en el otro extremo en cambio se encuentran las neuronas
que permanecen vivas durante toda nuestra existencia y si mueren no son renovadas. Por
otra parte, la vida de las diferentes células de la economía puede acortarse
independientemente de los telómeros, por injuria celular (lisis) o bien por inducción de la
muerte celular programada o apoptosis.
La apoptosis, corresponde al punto final de una cascada de eventos moleculares
dependientes de energía iniciados por estímulos extra y/o intracelulares, los cuales juegan
un papel muy importante en la mantención de los tejidos y en el desarrollo embrionario,
manteniendo un equilibrio entre el ritmo de proliferación y muerte celular de modo que el
número de células se mantenga constante, si se rompe este equilibrio se llega a una
situación crítica, ya sea por aumento de células o por disminución de ellas (1,2). Las
células de la economía, se encuentran preparadas para autoeliminarse ya que poseen en
su citoplasma las proteínas para suicidarse, de aquí que la apoptosis cumple un papel
fisiológico cuyas funciones principales son las siguientes: a) Mantención de un número
constante de células, mediante la eliminación de las redundantes en aquellos tejidos que
están sujetos a recambios celulares como hígado, médula ósea y mucosa del tracto
digestivo. En el caso particular de la médula ósea esta produce continuamente elementos
figurados para reemplazar a los que se eliminan, se ha establecido que 2,5 por 10 elevado
a 11 eritrocitos y plaquetas por Kg de peso y 1 por 10 elevado a 9 granulocitos por Kg de
peso requieren ser reemplazados diariamente para mantener la homeostasis o equilibrio,
sin embargo, la pequeña población de células tronco totipotenciales que mantiene esta
masa celular, produce un exceso de precursores que son eliminados por apoptosis como
ocurre por ejemplo con la eritropoyesis inefectiva fisiológica que corresponde a la muerte
intramedular del 5 – 10% de precursores eritrocitarios normales. b) Eliminación por
apoptosis de células potencialmente peligrosas que pueden desarrollar un proceso
maligno. c) Función inmune: La apoptosis interviene en los mecanismos de defensa
especialmente en infecciones virales, en estas circunstancias las células infectadas sufren
apoptosis inducida por linfocitos a fin de evitar la replicación viral y por lo tanto la
propagación de la infección. Además en toda reacción inmune una vez eliminado el
agente ofensor, se debe detener lo que se hace mediante apoptosis de los linfocitos
reactivos, para tal objeto las células NK eliminan por apoptosis linfocitos activados
limitando o regulando de este modo fisiológicamente la respuesta inmune. d)
Remodelación de tejidos embrionarios y organogénesis: Durante la gestación por ejemplo
se produce un exceso de neuronas, de las cuales el 50% son eliminadas por apoptosis,
quedando el resto para constituir el SNC. Por otra parte, la apoptosis también participa en
la involución de órganos como el timo en la pubertad, cambios celulares que inician la
menstruación y en las mamas cuando termina la lactancia (1,2,3). En suma, las células que
mueren por apoptosis son aquellas formadas en exceso, las infectadas por virus, las
defectuosas o que presentan alteraciones que puede significar un peligro para la
economía y todas aquellas que han completado su función (regulación reacción inmune).
Introduciendo el concepto de disregulación de la apoptosis se puede explicar la génesis de
varias enfermedades, por una parte aquellas patologías que se producen por aumento en
la inhibición de la apoptosis con sobrevida celular prolongad y por otra aquellos
desórdenes asociados a incremento de la apoptosis con muerte celular excesiva (1,2). a)
Inhibición de la apoptosis: Implica aumento de la sobrevida celular, lo que genera
permanencia de células anormales que se van acumulando. Ejemplos; cáncer de mama,
ovario y próstata que presentan mutaciones del gen p53 (supresión de su actividad) y son
hormono-dependientes, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica y
enfermedades autoinmunes en esta última los linfocitos activados autorreactivos no son
eliminados. Aparentemente en las enfermedades autoinmunes son reemplazadas células
nobles por tejido cicatricial, al inducir los linfocitos T-NK apoptosis de ellas mediante
ligandos o mensajeros químicos como TNF-a, Fas-ligando (Fas-L) y la enzima granzima B.
Por otra parte, numerosos virus codifican moléculas inhibidoras de la apoptosis con lo que
demoran o evitan la muerte de la célula huésped que ha sido estimulada para morir por el
sistema inmune, lo que permite al virus tener tiempo suficiente para su replicación. Tal es
el caso del virus del papiloma humano (HPV) que produce una proteína (E6) que se une e
inactiva a la proteína p53, el virus de Epstein-Barr que genera el linfoma de Burkitt el cual
induce la producción de dos proteínas anti-apoptóticas una similar a Bcl-2 y la otra
estimula a la célula a aumentar la producción de proteínas Bcl-2 todo lo cual bloquea la
apoptosis. b) Aumento de la apoptosis: implica muerte celular: Genera b.1) enfermedades
neurodegenerativas por disregulación del control de la apoptosis produciendo eliminación
de neuronas como ocurre en la enfermedad de Alzheimer, atrofia muscular espinal,
enfermedad de Parkinson y diferentes tipos de esclerosis siendo además importante,
factores de tipo hereditarios y/o ambientales que contribuyen a desencadenar estas
enfermedades (4,5,6). b.2) Injuria por isquemia donde se eliminan células que han sufrido
hipoxia, ya que la hipoxemia es un agente inductor de apoptosis, como puede ocurrir en el
infarto al miocardio o cerebral (7) y b.3) infecciones por virus que inducen depleción
linfocitaria por apoptosis mediante mecanismos aun no bien dilucidados como en el SIDA
(2).
Fisiológicamente, el bloqueo de la apoptosis es fundamental para la sobrevida prolongada
de células tan importantes como neuronas, células tronco totipotenciales de la médula
ósea y linfocitos de memoria. Por otra parte, es necesario considerar que el crecimiento o
progresión tumoral depende no solo de la proliferación y capacidad invasiva, sino que
también de la pérdida de inducción de la apoptosis y de la posibilidad de generar actividad
telomerasa para mantener estable la longitud de los telómeros, con lo que se consigue la
inmortalidad de las células malignas.
Vía extrínseca
La vía extrínseca o de los "receptores de muerte" establece conexiones con el espacio
extracelular, recibiendo señales proapoptóticas desde el exterior y de las células vecinas.
Dos familias de receptores se han identificado con estas características: la proteína Fas y
el factor de necrosis tumoral (TNF).
La proteína transmembrana Fas en su porción intracelular enlaza con un factor intermedio
denominado FADD (factor associated death domain), nombre que sólo señala que está
comprometido con la zona de la molécula Fas que participa en la muerte celular,
activando las caspasas-8 y -10. En cambio, si la parte interna de la molécula se asocia a
otro factor llamado DaXX, se activan proteín-kinasas que conducen al efecto contrario, es
decir, estimulan el ciclo celular y la mitosis. Esta vía Fas permanece inactiva hasta que se
produce en su parte externa el enlace con un cofactor llamado ligando Fas, proteína que
actúa como detonador que enciende una vía en que sólo las caspasas están inactivas y el
resto de la cadena está preparado para recibir el enlace exterior. Esta característica
permite actuar con gran rapidez sin necesidad de sintetizar otros factores.
Algo similar sucede con el otro receptor de membrana TNF. Su porción intracelular
conecta con proteínas como Tradd (TNF receptor associated death domain) y Raidd
(receptor associated interleukine death domain) que activan caspasas "iniciadoras" de la
apoptosis. Pero si se asocian a otro complejo llamado Traf (TNF receptor associated
factor) activan proteín-kinasas y estimulan la proliferación celular, es decir, el efecto
contrario.
[editar] Vía intrínseca o mitocondrial
Otra vía de inducción de apoptosis es la vía llamada mitocondrial. Las proteínas de la
familia de Bcl-2 regulan la apoptosis ejerciendo su acción sobre la mitocondria. La
activación de proteínas pro-apoptóticas de la familia de Bcl-2 produce un poro en la
membrana externa de las mitocondrias que permite la liberación de numerosas proteínas
del espacio intermembrana; entre ellas, el citocromo c.
El citocromo c, una vez en el citosol, activa un complejo proteico llamado "apoptosoma",
que activa directamente a la caspasa-9. Una vez que la caspasa-9 está activada, ésta activa
a las caspasas efectoras como la caspasa-3, lo que desencadena las últimas fases de la
apoptosis.
Las proteínas de la familia de Bcl-2 se agrupan en tres familias: la familia de las proteínas
antiapoptóticas (Bcl-2, Bcl-Xl, Mcl-1 y otras); la familia de proteínas proapoptóticas de tipo
"multidominio" (Bax y Bak) y las proteínas proapoptóticas de tipo "BH3-only" (Bid, Bim,
Bad y otras). Las proteínas tipo multidominio pueden producir poros por si solas en
liposomas, lo que indica que probablemente son suficientes para formar el poro
mitocondrial que permite la liberación del citocromo c. Las proteínas tipo BH3-only
activan a estas proteínas, y las antiapoptóticas inhiben la formación del poro. Estas
proteínas son los reguladores más importantes del proceso de apoptosis.
Además de la salida de citocromo c desde la mitocondria, otra proteína llamada
SMAC/DIABLO, que es inhibidor de los inhibidores de caspasas (IAPS) sale de la misma. Así
se tiene una vía en la que la caspasa efectora está libre de actuar (dado que sus
inhibidores fueron neutralizados por SMAC/DIABLO).
La vía mitocondrial puede conectarse también con la vía de receptores de muerte, ya que
una vez activada la caspasa-8 por dichos receptores, esta caspasa activa a la proteína Bid,
lo que provoca la apertura del poro mitocondrial y la activación de la caspasa-9.
Bibliografia
www2.uah.es/daviddiaz/Apoptosis/index.htm
www2.uah.es/daviddiaz/Apoptosis/viaintrinseca.htm
www2.uah.es/daviddiaz/Apoptosis/viaextrinseca.htm
en.wikipedia.org/wiki/Apoptosis
http://www.egoncasanova.cl/apoptosis.html
www.proyectolumina.cl/proyectos.../vias-de-la-apoptosis.ht...
bvs.sld.cu/revistas/onc/vol13_2_97/onc11297.htm