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BQ 10: ESTUDIO BQ DE LA FUNCION ADRENAL Y GONADAL (1/10/2002; Dr. P. Sánchez Franco; Diego García Rodríguez) FUNCION GONADAL INTRODUCCIÓN Está integrada en el sistema hipotálamo-hipofisario y como tal requiere: - transformación de señales nerviosas a señales hormonales: secreción pulsátil de GnRH por el hipotálamo (inhibida por la dopamina y por la prolactina) - secreción hipofisaria de gonadotropinas: LH y FSH (por la acción de GnRH que tiene una doble función: estimula la liberación de las gonadotropinas e induce la expresión del gen de la LH y la FSH) - acción de las gonadotropinas en las gónadas (ovario y testículo) con la consiguiente secreción hormonal (estradiol y testosterona) Mantiene un sistema de regulación feed-back negativo, en el que: - interviene la hipófisis y el hipotálamo de forma equitativa (50% uno y 50% el otro) - la regulación de la secreción de LH y d FSH es distinta: la LH está fundamentalmente relacionada con las hormonas secretadas por la gónada (testosterona en el varón y estradiol en la mujer). Depende por tanto del fenotipo masculino o femenino la FSH está fundamentalmente relacionada con la secreción gonadal de inhibina que se relacionan con la formación de los óvulos (en la mujer es sintetizada por el folículo) y espermatozoides (en el varón es sintetizada por las células de Sertoli). Depende por tanto de la fertilidad. ALTERACIÓN DE LA FUNCION GONADAL Según la localización del fallo, podemos diferenciar: Alteración de la glándula periférica: fallo gonadal primario. Bioquímicamente se observa un hipogonadismo hipergonadotropo: - elevación de las hormonas hipofisarias (gonadotropinas) (LH y FSH altas); - disminución de las hormonas gonadales (testosterona o estradiol bajos). Esta situación se produce fisiológicamente en la mujer postmenopaúsica (fallo ovárico). Alteración de la hipófisis: fallo secundario. Existe un hipogonadismo hipogonadotropo: - hormonas gonadales bajas; - gonadotropinas bajas (inadecuadamente altas, menos altas de lo que debieran estar según el nivel d hormonas gonadales). Alteración suprahipofisaria, hipotalámica o central: fallo terciario (la causa más frecuente es el síndrome de Kallman). Se observa un hipogonadismo hipogonadotropo. Esta situación analítica es compatible con el fallo central. Para diferenciar ambos, se utiliza la prueba de estimulación con GnRH sintética: se estimula de forma repetitiva (de forma pulsátil, durante varios días) con GnRH y en el fallo central se induce la expresión del gen de las gonadotropinas en la hipófisis y se produce la liberalización de gonadotropinas; revierte la situación (la respuesta en el adulto es mayor para LH que para FSH). En el 1 fallo hipofisario (ie. tumor de hipófisis que destruya las células gonadotropas) no se observa respuesta a la GnRH. El la clínica la utilización de este test de estimulación es limitada dada la baja incidencia de la patología hipofisaria o hipotalámica. Alteración intermedia o síndrome de tallo hipofisario: lesiones ocupantes de espacio que compriman e interrumpan la comunicación hipotálamo-hipofisaria. Se comporta como causa hipotalámica. Responde a GnRH. PARÁMETROS BIOQUIMICOS UTILES PARA EL DX DE PATOLOGÍA GONADAL EN LA MUJER: 1.Determinación de 17 estradiol: Se utiliza para el estudio de la función ovárica, que está sometida a una regulación cíclica (a diferencia del ciclo espermático que es más o menos constante) que viene desde el SNC. Según la fase del ciclo en la que nos situemos, existirá un patrón hormonal característico. - En la primera fase del ciclo (hasta el día 14), los estrógenos van aumentando progresivamente hasta que se produce un aumento y descenso bruscos (pico) que corresponde con la inducción de la ovulación. - En la segunda fase del ciclo, la cantidad de estrógenos liberados (sintetizados en el cuerpo lúteo) es mayor que la del primer ciclo (producidos por l folículo) . Cuando existen ciclos anovulatorios (amenorrea), como no se produce ovulación, tampoco se produce cuerpo lúteo, y la tasa de secreción total de estrógenos y la de la segunda fase del ciclo (es la que más se afecta), están disminuidas. Las variaciones pequeñas de estrógenos no tienen significado clínico porque pueden variar por diversas causas (enfermedades hepáticas...) 2.Determinación de gonadotropinas: Se produce un pico brusco en la mitad del ciclo. No utilidad clínica salvo en la diferenciación, ante hormonas gonadales bajas, de un fallo primario (altas) de uno secundario o terciario (bajas). Es obre todo útil en el diagnóstico del fallo ovárico primario: postmenopausia. El marcador específico es la FSH, regulada por hormonas sintetizadas en el folículo (inhibina sobretodo). - Cuando se agotan los folículos (menopausia) existe un patrón analítico hormonal característico: estradiol menor de 20 pg/ml; FSH mayor de 50 mU/ml. - Cuando es por fallo secundario o terciario: estradiol no menor de 20 pg/ml; FSH menor de 50 mU/ml (normalmente muy bajas: 3-5 mU/ml). 3.Determinación de progesterona: Es una hormona propia de la segunda fase del ciclo. Es liberada por el cuerpo lúteo. Sólo aparece cuando ha existido ciclo ovulatorio, es el marcador analítico de la ovulación. La fecha del ciclo mejor para su determinación el entre los días 22 y 24. Se considera un ciclo ovulatorio cuando las cifras circulantes son mayores de 8 ng/ml. Con cifras entre 4 y 8 existen dudas, y menor de 4 se considera ciclo anovulatorio (en clínica se establece como límite la cifra de 4). Para que no interfiera con este patrón hormonal, cuando existe sospecha de patología suprarrenal (déficit de 21 hidroxilasa, en la que aumentan los niveles de 17 hidroxiprogesterona), para el diagnóstico de la misma, se determinará en torno a los días 3 y 5 del ciclo. 2 EN EL VARON: 1.Determinación de testosterona total circulante: En el adulto (mayor de 18 años) se consideran normales niveles mayores de 300 ng/dl. 2.Determinación de gonadotropinas: Su hallazgo de forma aislada no tiene utilidad clínica ya que sus niveles son variables debido a su secreción pulsátil. Al igual que en la mujer, su utilidad radica en diferenciar el fallo gonadal primario de las alteraciones situadas a niveles superiores. En el varón la causa más frecuente de alteración primaria es el síndrome de Klinefelter (alteración genética que conlleva una disminución de la función de las células de Sertoli y de las de Leydig con pérdida total de la espermatogénesis). Analíticamente existe una disminución de la testosterona y un aumento de las gonadotropinas. Aumenta tanto la FSH como la LH (a diferencia de la postmenopausica en la que sobretodo aumenta la FSH) porque falla tanto la espermatogénesis como la síntesis de testosterona. A diferencia de la mujer donde el hipogonadismo afecta sobre todo a la fertilidad, en el varón afecta más a la función sexual y al líbido. Para que se produzca dicha alteración se necesitan niveles de testosterona inferiores a 200 ng/dl. FUNCION SUPRARRENAL INTRODUCCION La glándula suprarrenal supone otro modelo de regulación por feedback negativo sobre hipotálamo e hipófisis y en el que ambos intervienen al 50% cada uno. La secreción hormonal es la siguiente: hipotálamo: CRF; hipófisis: ACTH o corticotropina; glándula suprarrenal: - corteza: triple liberación: glucocorticoides (cortisol), mineralocorticoides (aldosterona) y andrógenos; - médula: catecolaminas. El eje afecta sobretodo al cortisol ya que es el único que ejerce efecto sobre el hipotálamo e hipófisis. La ACTH estimula la liberalización de glucocorticoides y andrógenos. El fallo o hiperestimulación se puede situar también en las tres estaciones del eje. PRINCIPALES ALTERACIONES SUPRARRENALES CON SIGNIFICACIÓN BQ 1. SÍNDROME DE CUSHING Producido por un exceso de cortisol, siendo su producción autónoma en casi todos los casos (no funciona el feedback). La clínica que se produce es característica pero inespecífica y muy variable de un paciente a otro, por ello tiene mucha importancia aquí las pruebas complementárias. El cortisol tiene una serie de características que hace que su determinación puntual no tenga significado clínico: - secreción pulsátil, niveles muy variables (es una hormona de estrés, al igual que su hormona liberadora ACTH); tiene un rango analítico muy amplio; - regulación nictameral, con valores máximos a primera hora de la mañana (mayores de 8 g/ml); - se transporta en plasma unida a una globulina (CBG) por lo que sus niveles pueden variar por alteraciones de ésta (inflamación hepática, toma de anticonceptivos, embarazo...). 3 Debido a ello no se puede utilizar los niveles de cortisol circulante para dx un Cushing. Debe demostrarse una tasa de secreción aumentada: cortisol total/unidad de tiempo. Para ello se utilizan: - cortisol libre urinario en orina de 24 horas (es la utilizada normalmente como screening) (mayor seguridad dx si se realizan 2 determinaciones); - índice cortisol/creatinina en orina (marcador más específico para valorar la tasa de secreción aumentada). La ACTH comparte las características citadas para el cortisol a excepción de que carece de proteína transportadora. Sus niveles circulantes (medidos por RIA: radioinmuno-ensayo o con mayor sensibilidad por IRMA: método inmunoradiométrico) si se utilizan, sobre todo para el dx etiológico del Cushing. Así diferenciamos: síndrome de Cushing ACTH dependiente: Cursan con cifras de ACTH altas (mayores de 5-10 pg/ml). Distinguimos sobretodo 2 cuadros: - Enfermedad de Cushing o de causa hipofisaria: Es la causa más frecuente. Mayoría de veces producido por un adenoma hipofisario (no maligno) que produce de forma autónoma ACTH (no se inhibe por el cortisol circulante). - Síndrome de Cushing ectópico: Por producción de ACTH por células tumorales ubicadas fuera de la hipófisis (el más frecuente el carcinoma microcítico d pulmón). Un tercer cuadro, muy poco frecuente es producido por una hipersecreción autónoma hipotalámica de CRH que estimula la secreción de ACTH. El cortisol circulante no inhibe la secreción hipotalámica pero sí la hipofisaria. A pesar de esto, prevalece el efecto de estimulación de todo el eje. síndrome de Cushing ACTH independiente: Cursan con cifras de ACTH indetectables (menores de 5-10 pg/ml). Es producido por un tumor benigno o maligno de la glándula suprarrenal que produce de forma autónoma cortisol y como si funciona el feedback, la ACTH se encuentra disminuida. El mayor problema que se presenta en la clínica, suele ser el diferenciar el síndrome de Cushing hipofisario del ectópico. Para ello se utiliza el cateterismo de los senos petrosos inferiores. Se evalúa la existencia o no de un gradiente petroso-periférico (valores de ACTH tomados en senos petrosos (procedencia hipofisaria) tres veces mayores que los tomados en sangre periférica). Cuando éste ocurre la causa es hipofisaria (caso contrario, probablemente el origen sea ectópico, buscar el tumor). Para una mayor seguridad diagnóstica, esta prueba se realiza con estimulación con CRH. Aunque se cateterizan ambos senos petrosos, no permite lateralizar el tumor (no podemos localizar el adenoma dentro de la hipófisis). Existe una situación de hipersecreción no autónoma de cortisol que a veces puede plantear confusiones diagnósticas, es el llamado pseuocushing. Se produce sobretodo en la obesidad extrema, en la depresión, el alcoholismo crónico o enfermedades que causan gran estrés. En estos casos el hipotálamo produce unos niveles de CRH altos (tiene un grado de autonomía situado entre un tumor y una regulación fina sensible). Para diferenciarlo se puede utilizar el test de inhibición con dexametasona, que nos da el grado de autonomía, según se inhiba con cantidades altas o bajas de glucocorticoides. - Supresión débil con DXT (Liddle débil): 0.5 mg/6 horas durante 2 días. - Supresión fuerte con DXT (Liddle fuerte): 2 mg/6 horas durante 2 días (este test se utiliza para diferenciar el macroadenoma (no suprime) del microadenoma (si suprime) hipofisarios). 4 2. SÍNDROME DE ADISON Es el fallo suprarrenal primario: - cortisol bajo (menos de 5 g/dl a las 8 de la mañana); - ACTH alta (no tanto como cifra aislada sino respecto a los valores de cortisol circulantes). Se confirma con el test de estimulación suprarrenal con ACTH exógeno (péptido formado por los aminoácidos 1 a 25 de la molécula completa). Se considera normal la prueba si a los 60 minutos de la infusión se obtienen valores de cortisol mayores de 8 g/dl. Entre las causa más frecuentes de este síndrome se encuentran: Destrucción autoinmune de la glándula (síndrome de Adison autoinmune): el marcador bioquímico más especifico de autoinmunidad suprarrenal es la medición de anticuerpos anti-21 hidroxilasa. Adrenoleucodistrofia: enfermedad por depósito. Para su diagnóstico se piden niveles plasmáticos de ácidos grasos de cadena muy larga circulantes. Tuberculosis: hoy poco frecuente. 3. SÍNDROME DE CONN Es el hiperaldosteronismo primario. Produce un cuadro clínico de HTA. Ante todo paciente con HTA se debe hacer un screening para no pasar por alto un síndrome de Conn. Se utiliza la determinación del potasio circulante (marcador de que la HTA es producida por un exceso de mineralocorticoides). Cuando las cifras son menores d 3.5 mEq/l: - se retiran los diuréticos que estuviera tomando durante 2-6 semanas antes del estudio; - se retiran los IECAs que estuviera tomando 3-4 días antes del estudio; - se le administra suficiente sal (80 mEq/día, unos 6 g/día); - se determina: aldosterona circulante; aldosterona en orina; actividad de la renina plasmática; Cuando la relación aldosterona/renina plasmática es mayor de 25 se diagnostica de hipersecreción autónoma. 4. FEOCRONOCITOMA Es la hipersecreción autónoma de catecolaminas producida por un tumor suprarrenal benigno o maligno. El marcador más específico es la determinación en orina de 24 horas de epinefrina y norepinefrina o metanefrina y normetanefrina (más del 90% de seguridad diagnóstica, siempre y cuando el paciente no esté tomando bloqueantes. La determinación en sangre no es tan práctica. Se debe hacer un screening de catecolaminas en todo paciente con sintomatología vasomotora que le ocurre de forma episódica (sudoración, palpitaciones...). 5