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Rev Panam Infectol 2011;13(3):42-45.
RELATO DE CASO/RELATO DE CASO
Encefalopatía subaguda asociada a la infección
por el VIH en paciente en monoterapia con
lopinavir/ritonavir
Subacute encephalopathy associated with HIV infection in patients on
monotherapy with lopinavir/ritonavir
Mariana de Paz Sierra1
Esteban Martínez2
Fellow de Infectología Hospital Italiano de
Buenos Aires, Gascón 450, Capital Federal,
Argentina.
2
Médico Consultor y Profesor Asociado al Departamento de Enfermedades Infecciosas del
Hospital Clinic de Barcelona, Villaroel 170,
Barcelona, España.
1
Rev Panam Infectol 2011;13(3):42-45.
Conflicto de intereses: ninguno
Resumen
Reportamos el caso de un paciente infectado por el virus de
inmunodeficiencia humana (VIH), en tratamiento monoterápico
efectivo con lopinavir/ritonavir, el cual presento deterioro neurológico progresivo. Adicionalmente mostró hallazgos radiológicos
compatibles con desmielinización en la resonancia magnética
de encéfalo y carga viral detectable en el líquido cefalorraquidio
(LCR), a pesar de tener carga viral plasmática persistentemente
indetectable. El caso fue interpretado como encefalopatía asociada
a la infección por el VIH, decidiéndose optimizar el tratamiento
antirretroviral a través de la adición de etravirina. El paciente presentó mejora clínica y radiológica importante así como carga viral
indetectable en el LCR.
Palabras clave: Encefalopatía, VIH, SIDA, terapia antiretroviral,
lopinavir/ritonavir.
Abstract
We report the case of a patient infected with human immunodeficiency virus (HIV) on treatment with lopinavir / ritonavir monotherapy, who presented progressive neurological deterioration. Additionally he showed radiological findings consistent with demyelination
on MRI brain and detectable viral load in the cerebrospinal fluid
(CSF), despite having persistently undetectable plasma viral load.
The case was interpreted as encephalopathy associated with HIV
infection, and we decided to optimize the antiretroviral treatment
through the addition of etravirine. The patient showed significant
clinical improvement and radiological, as well as undetectable viral
load in CSF.
Key words: Encephalopathy, HIV, AIDS, antiretroviral therapy,
lopinavir / ritonavir.
Recibido en 13/9/2010.
Aceptado para publicación en 26/1/2011.
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Introducción: El tratamiento con lopinavir/ritonavir (LPV/r) 800
mg/200 mg se ha estudiado como esquema de simplificación en
monoterapia en paciente con infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), luego de por lo menos 6 meses de supresión
Sierra MP, Martínez E • Encefalopatía subaguda asociada a la infección por el VIH...
virológica en tratamiento con triple esquema antirretroviral con inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa
reversa (INTR).(1,2) Por otro lado, entre de los antiretrovirales, LPV/r es reconocido por un buen índice de
penetración en el sistema nervioso central (SNC).(3)
Describimos un caso en el que un paciente infectado
por VIH en tratamiento con monoterapia con LPV/r
durante más de 2 años, con carga viral indetectable en
plasma, evoluciona con síntomas neurológicos sugestivos de encefalopatía. Esta situación no es nueva,(4)
aunque es probable que esté infradiagnosticada.
Caso clínico
Paciente de sexo masculino de 49 años, enolista
(40gr/d), ex-adicto a drogas endovenosas (desde 2006).
Con antecedentes de infección por VIH diagnosticado en
1987, con nadir de linfocitos T-CD4 15 cel/ml (1996).
Desde 1998, presenta recuento de linfocitos T-CD4 >
200 cel/ml y desde 2004, carga viral (CV) indetectable.
Como infecciones oportunistas padeció herpes zoster
(1994), candidiasis orofaríngea a repetición, tuberculosis renal tratada (1995), neumonía por Pneumocistis
jirovecii (1995), esofagitis por citomegalovirus (CMV)
(1995), infección por Mycobacterium avium intracelulare (MAI) diseminada (1996). Serologías previas (2008):
VDRL negativa, IgG Toxoplasmosis negativa, IgG CMV
positiva, IgG anti antígeno core de hepatitis B positivo,
Antígeno de superficie de HB (Ag HBs) negativo, Ig anti
Ag HBs negativo, y Hepatitis C (VHC) positivo. Recibió
varias combinaciones antirretrovirales desde 1989.
Último genotipo (junio de 2006): resistencia a todos
INTR (menos DDI) e INNTR (presentando la mutación
K103N, afectando nevirapina y efavirenz). Actualmente en monoterapia con LPV/r 800mg/200mg desde
10/2006. Cirrosis por VHC (Child-Pugh A), Genotipo
4, tratada con Interferón Pegilado y Ribavirina (2006),
sin respuesta. Síndrome depresivo en tratamiento con
Escitalopram 10mg/d. Comienza en Junio de 2008
con deterioro progresivo del estado general, astenia y
mareos que no se relacionan con cambios de posturas
ni con posición de cabeza, pero empeoran con visión
extrema derecha. No presenta vértigo ni dismetría.
Evoluciona con cefalea hemicraneana izquierda que
cede con analgésicos. Sin alteraciones en el examen
físico ni en los exámenes de laboratorio. Fondo de ojo
normal. En Noviembre de 2008 agrega pérdida de peso,
anhedonia, hiporexia e insomnio, en contexto de haber
suspendido por su cuenta el tratamiento con Escitalopram y Diazepam el mes previo. Impresiona reactivación
de cuadro depresivo. Al examen físico presenta diplopía
en visión a extrema derecha, dificultad para marcha en
tandem, temblor de acción, parestesias en miembro
inferior izquierdo, cefalea y alteración de la memoria
inmediata. Mini-mental: 41/50. Se decide reintroducir
Escitalopram. Se solicita laboratorio con Hemoglobina
14 gr/dL, Leucocitos 2800/ml, Proteína C reactiva
0,01mg/dL, resto sin cambios. Recuento de linfocitos
T-CD4 330 cél/ml (28,7%) y CV < 50 copias/ml. Enzimas tiroideas, hormonas y marcadores tumorales (Alfa
Feto Proteína y Antígeno Carcinoembrionario) dentro
de límites normales.
Se realiza una resonancia magnética nuclear (RMN)
de cerebro, que evidencia hiperintensidad difusa de la
sustancia blanca subcortical bilateral con predominio
izquierdo, en lóbulo frontal, temporal e insular. Afecta
mesencéfalo, hemiprotuberancia izquierda y pedúnculo
cerebral medio y una pequeña zona del hemisferio cerebelar ipsilateral (fig. 1). Realza con contraste frontal
parasagital izquierdo y de los espacios perivasculares
derechos en ganglios basales. No provoca efecto masa.
En el estudio espectroscópico realizado en la substancia
blanca subcortical frontal izquierda se identifica aumento de la relación colina/ N-acetil aspártico.
Figura 1.
Se realiza punción lumbar, con recuento
celular 0 cél/cc, Glucosa 50 mg/dL, Proteínas
97,3 mg/dL, Adenosin Deaminasa 7 UI/L. La
anatomía patológica informa linfocitos maduros.
PCR para Herpes Virus 1,2 y 6, Virus Varicela
Zoster, Citomegalovirus, virus JC, virus Epstein
Barr negativos. Directo y cultivo de micobacterias
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negativo. VDRL, IgM e IgG Treponema, IgG Borrelia: negativos. No presenta bandas oligoclonales.
IgG-LCR: 537 mg/L. (IgG-suero: 30.1 g/L). Carga
viral de VIH en LCR: 435 copias/mL (no se realizó
genotipificación de la misma). Se sospecha de
encefalopatía subaguda por HIV, en paciente
en tratamiento con monoterapia con LPV/r, con
buena respuesta en sangre periférica, pero con
replicación viral en sistema nervioso central.
Se decide optimizar el tratamiento antirretroviral, a
pesar de que el LPV/r es uno de los antirretrovirales que
mejor atraviesa la barrera hematoencefálica. Por los
antecedentes de resistencia, se agrega al tratamiento
Etravirina 200 mg/12hs. Su penetrabilidad en SNC es
limitada, pero no es desdeñable.(5)
Reevaluado a los 4 meses, el paciente presenta
mejoría clínica. Persiste CV plasmática < 50 copial/ml
y aumento de los linfocitos T-CD4 440 cél/ml
(46,3%). En una nueva punción lumbar, se constata
CV indetectable en LCR. La RMN fue repetida
evidenciando disminución de las alteraciones
compatibles con desmielinización (fig. 2). Al año
se repite la RMN, que evidencia mayor disminución
del tamaño de las lesiones desmielinizantes
subcorticales, definiendo mejoría radiológica. Los
análisis de control de abril de 2010 mostraron un
recuento de linfocitos T- CD4 574 (43.8%) y CV
plasma < 37 copias/ml.
Figura 2.
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Discusión
Observamos un caso de encefalopatía subaguda por
VIH en un paciente con carga viral indetectable en plasma
durante más de 4 años, en tratamiento con monoterapia
con LPV/r durante 24 meses. La carga viral en el LCR era
mayor que la plasmática, demostrando replicación independiente en el SNC (compartimentalización del LCR).(6,13)
Como diagnósticos diferenciales se plantearon causas
infecciosas, como encefalopatía VIH, virus de familia
Herpes, virus JC (agente etiológico de la leucoencefalopatía multifocal progresiva – LMP –), micóticas (Aspergillus, Criptococo) o no infecciosas, como encefalopatía
desmielinizante, causas metabólicas (hidroelectrolítica,
hepática), o farmacológicas.En el contexto del paciente,
la primera sospecha clínica fue LMP, aunque presentaba
una cifra de linfocitos T-CD4 mayor a 300 cel/ml desde
hacía varios años, con porcentajes de más del 30%. No
obstante, había tenido un nadir muy bajo de linfocitos
T-CD4 y múltiples eventos definitorios de SIDA. Otro
diagnóstico diferencial pensado fue la encefalopatía por
VIH, pero la probabilidad de replicación del VIH en LCR
era escasa debido a que la CV en plasma era indetectable
y que el LPV/r atraviesa bien la barrera hematoencefálica.
Al realizarse la punción lumbar y obtener el resultado de
la carga viral mayor en LCR que en plasma, se definió
el cuadro como encefalopatía secundaria al VIH. Esta
enfermedad presenta una tríada típica con síntomas
depresivos, alteraciones del movimiento, y afectación de
memoria y velocidad psicomotora. El estudio por imágenes
de elección es la RMN, en la que se observan lesiones
hiperintensas simétricas en sustancia blanca subcortical,
que no realzan con contraste.(7)Esta enfermedad se produce por infección de la microglia y efecto tóxico directo.
Es posible que se produzca en pacientes con linfocitos
T-CD4 mayores a 350 cel/ml, pero es muy poco probable.
El LCR suele presentar pleocitosis en 60% de los casos y
aumento de proteínas en 35%. Se asocia a aumento de
biomarcadores de daño neuronal elevados, como neopterina y b2 microglobulina, marcadores inespecíficos de
respuesta inmune. El cuadro mejora con la optimización
del tratamiento antirretroviral.(8) Una preocupación importante en cuanto a la monoterapia con LPV/r es la posible
falta de eficacia en los reservorios de replicación viral,
como el SNC y el tracto genital. El lopinavir posee una
unión a proteínas plasmáticas del 99%, pero la concentración en el LCR sería suficiente para suprimir al virus.
Los datos sugieren que LPV/r posee actividad en SNC,
ya que la concentración en LCR excede en el 50% de la
concentración inhibitoria mínima de la cepa salvaje.(3,9)
Letendre et al.(10) demostraron el uso de un score de
eficacia en la penetración al SNC de los antirretrovirales
(basado en las propiedades químicas, concentración en
LCR y resultados de estudios clínicos). El lopinavir se encuentra entre los que poseen mejor índice de penetración.
Sierra MP, Martínez E • Encefalopatía subaguda asociada a la infección por el VIH...
En el CROI 2010, el grupo de Letendre presentó un nuevo
score, en el cual se asignan 3 puntos, de un máximo
de 4, al lopinavir, y 2 a la etravirina.(11) Igualmente la
penetración de los diferentes antirretrovirales en el LCR
no son necesariamente equivalentes a la penetración en
el parénquima cerebral, por lo que aún existen cuestiones
pendientes en relación a la eficacia de esquemas o drogas
con supuesta actividad en el compartimiento cerebral.
En el estudio MONARK, el primer estudio ramdomizado comparando monoterapia con LPV/r contra triple
esquema antirretroviral, no fueron reportados eventos
neurológicos durante las 96 semanas de seguimiento.(12)
Guttman et al. realizaron otro estudio randomizado
comparando monoterapia con LPV/r vs triple esquema
antirretroviral, analizando el fracaso de la monoterapia
con LPV/r a nivel de SNC y tracto genital. El trabajo fue
detenido al demostrar que 6 pacientes (20%) presentaron
falla virológica plasmática en el brazo de monoterapia.
Todos los pacientes que fallaron tenían nadir de linfocitos
T-CD4 menor a 200 cél/ml. Los 5 pacientes sometidos a
punciones de LCR tenían evidencia de replicación viral,
y 4 de 6 mostraron síntomas neurológicos.(13)
Respecto a nuestro paciente, se decidió optimizar
el tratamiento antiretroviral con Etravirina 400mg/d,
ya que el paciente poseía resistencia a los INNTR de
primera generación con una sóla mutación, la K103N.
Además, hay reportes que sugieren que la Etravirina
es eficaz para el tratamiento de la encefalopatía por
VIH,(14) aunque posee una alta unión a proteínas plasmáticas (99,9%) dejando sólo 0,01% para atravesar
la barrera hematoencefálica. Por otro lado, se ha
observado aumento de la permeabilidad de la barrera
hematoencefálica en paciente con hepatitis C. El virus
de la HCV infecta astrocitos, macrófagos y microglía,
pudiendo alterar así la BHE.(15)
Conclusión
En conclusión, la monoterapia con lopinavir/ritonavir es un esquema utilizado para simplificación del
tratamiento antirretroviral. Sin embargo, hay que tener
en cuenta que la llegada a los reservorios puede no ser
siempre la esperada. Es importante tener en cuenta
esta posibilidad para seguir más de cerca a estos
pacientes. Por lo tanto, no puede ser recomendada
sistemáticamente y debería ser utilizada en situaciones
puntuales.En este trabajo se plantea la posibilidad
de optimizar el tratamiento antirretroviral agregando
Etravirina al esquema de monoterapia con LPV/r, con
buena respuesta clínica e imagenológica.
Agradecimientos
Dr. Josep Mallolas y equipo de Hospital de Día del
Servicio de Enfermedades Infecciosas del Hospital
Clinic de Barcelona.
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Correspondencia:
Mariana de Paz Sierra
Camargo 341, piso 2° A (1414), Capital Federal,
Argentina.
e-mail: [email protected]
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