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Trombocitopenia asociada a Virus de Inmunodeficiencia
Humana y su tratamiento con inmunoglobulinas
Dra. Johanna Samayoa, Médico Infectologo
Dr. Carlos Mejía, Médico Infectologo
Br. Carol Andrea De León, Estudiante de Pregrado
Br. Diego Alfredo Moss, Estudiante de Pregrado
RESUMEN
Objetivo: Evaluar la eficacia de las
inmunoglobulinas asociadas a la
terapia
antirretroviral
para
el
tratamiento de la trombocitopenia
asociada con el virus de la
inmunodeficiencia humana tipo 1
(VIH-1). Pacientes y Métodos:
Estudio retrospectivo, diseño serie
de casos. Se identificaron 5
pacientes
con
trombocitopenia
asociada a infección con VIH-1 que
fueron tratados con inmunoglobulina
por 3 días e inicio de terapia
antirretroviral.
Resultados:
El
recuento de plaquetas promedio
antes
de
la
terapia
con
inmunoglobulinas fue de 29 x 103/L,
con un rango de 3 - 98 x 103/L.
cuatro (80%) de los 5 pacientes
tuvieron respuestas favorables a
Inmunoglobulinas. Los recuentos
promedio se evaluaron en el
transcurso de 2 a 12 meses de
terapia fueron 159,600/L. Se
observó
una
tendencia
al
incremento
de
los
recuentos
plaquetarios durante el tratamiento
con inmunoglobulinas. Conclusión:
El tratamiento con inmunoglobulina
en trombocitopenia asociada a VIH
ha demostrado ser de gran utilidad
por el incremento de los niveles de
plaquetas y el descenso de
complicaciones
hematológicas.
Palabras
Clave:
Virus
de
Inmunodeficiencia
Inmunoglobulinas.
Humana,
Introducción
En 1982 se documentó por primera
vez por Morrsy cols, un síndrome de
purpura
trombocitopenica
inmunológica
en
hombres
homosexuales que actualmente se
reconoce es secundario al VIH.
Desde aquella época a este
síndrome se le ha denominado
trombocitopenia relacionada VIH,
trombocitopenia inmune relacionada
a VIH y/o trombocitopenia asociada
a VIH.(1)
La trombocitopenia asociada a la
infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana tipo 1
(VIH-1) ha sido bien descrita en la
literatura.
La
prevalencia
de
trombocitopenia (definida como un
recuento plaquetario por debajo de
(100x109/L) en pacientes con VIH-1
varía de 2.8% a 15.5% (1).
La trombocitopenia crónica es una
complicación hematológica común
en enfermos con VIH/Sida y hasta
un 33% de aquellos que tienen
Sida. Se presentan en cualquier
estadío de la infección y no es una
patología marcadora de Sida.
Clínicamente
la
VIHTP
Revista - Clínica de Enfermedades Infecciosas - Número 7 Volumen 4
(trombocitopenia asociada a VIH) es
similar a la purpura trombocitopenia
autoinmune que se observa en los
individuos VIH negativos excepto en
que la hemorragia rara vez es
grave, a pesar del conteo bajo en
plaquetas.
La VIHTP responde
adecuadamente
a
los
antirretrovirales cuando existe una
complicación (1,2).
Fisiopatología
La trombocitopenia en este tipo de
pacientes
se
debe
a
dos
mecanismos:
1. Destrucción
plaquetaria
periférica
incrementada
inmunomediada
2. Producción
plaquetaria
alterada por megacariocitos
infectados
La trombocitopenia también puede
ser un fenómeno secundario debido
a hiperesplenismo, infiltración de la
medula
ósea
por
agentes
infecciosos o linfoma o efectos
mielosupresores de fármacos.
El VIH puede infectar a las células
utilizando como receptor primario a
CD4 y a un receptor de quimicina
como
correceptor.
Los
correceptores más estudiados son
CCR5 para los macrófagos y
CXCR4 para los linfocitos T. Los
datos más recientes sugieren que el
correceptor CXCR4 se expresa en
toda la línea megacariocitica, pero
tienen funcionalidad solo en las
células
tempranas.
Los
megacariocitos infectados exhiben
cambios
morfológicos
en
la
microscopia
electrónica,
un
incremento en la apoptosis y se han
demostrado
partículas
virales
intracelulares (2, 3).
Para diagnosticar primero se
necesita el diagnóstico por VIH/Sida
posteriormente
documentar
trombocitopenia,
descartando:
síndrome mielodisplasico, anemia
aplasica, infiltración medular por
neoplasia hematológica o no
hematológica,
colagenopatias,
infecciones virales, bacterianas,
micoticas, parasitarias, hepatopatía,
hiperesplenismo.
Tratamiento
El tratamiento se divide en dos
grupos:
1. Agentes
de
tratamiento
primario de la infección por
VIH y que mejoran con la
producción plaquetaria
2. Agentes que interfieren la
destrucción
periférica
plaquetaria.(1)
Revista - Clínica de Enfermedades Infecciosas - Número 7 Volumen 4
Tratamiento
Terapia para la infección por VIH
Terapia Antirretroviral de alta
eficacia
Tratamiento que interfiere de la
destrucción plaquetaria
Esteroides
Inmunoglobulina
Danazol
Radiación esplénica
Rituximab
Esplenectomía
Respuesta inicial 60% -85%
Respuesta a largo plazo 10% - 20%
Inmunosupresores
Respuesta del 90%
No inmunosuprime
En caso de resistencia a la terapia
ARV y/o fallo a los esteroides
Resultados limitados
No hay un efecto establecido.
Respuesta completa 85%
Recomendado cuando no hay
respuesta a los ARV o el uso de
esteroides.
Fuente: Revista de hemostasia y trombosis. 2008; 2 (1): 76-82. Castellanos Sirico
Hb y cols. Trombocitopenia asociada al virus de inmunodeficiencia humana.
Materiales y Métodos
En un estudio de serie de casos, se
revisaron expedientes de pacientes
de la Clínica de Enfermedades
Infecciosas del Hospital Roosevelt,
que fueron diagnosticados con
trombocitopenia asociada a VIH, y
que recibieron tratamiento con
inmunoglobulinas, en el período
comprendido del 1 de enero 2014
al 30 de junio 2015, toda la
información que se obtuvo se
trasladó a una boleta de recolección
de datos, la cual se trasladó a una
base de Excel para su posterior
análisis y discusión.
Resultados
Se diagnosticaron 5 pacientes con
trombocitopenia asociada a VIH,
tres pertenecen al género femenino
y dos al género masculino, la media
de edad de la población estudiada
fue de 41 años con un rango de
edad comprendido en 32 – 55 años.
Con un promedio de CD4 basales
de 165 cel/ml en un rango de 25 435 y con carga viral promedio que
se encuentra en 484,010 copias y
dentro de los rangos de 195 –
1,409,793 copias/ml (Cuadro 1 y
gráfica 1).
Revista - Clínica de Enfermedades Infecciosas - Número 7 Volumen 4
Paciente 1
D.T.J.P.
F
34
19/09/14
195
copias
Paciente 2
M.G.H.M.
F
55
10/06/14
Paciente 3
C.H.M.F.
M
51
Paciente 4
J.A.E.P.
M
Paciente 5
T.L.H.C.
F
435
cel/mm
3
No
258,690
copias
25
No
26/02/14
1,409,793
copias
58
No
35
22/05/15
400,398
copias
201
No
32
14/04/14
350,972
copias
104
No
Esquema de
ARVs
Oportunista
Conteo de
CD4 basal
Carga viral
basal
Fecha de
Diagnóstico
de VIH
Edad
Género
Cuadro 1
Datos generales de los pacientes
Tenofovir,
Emtricitabina y
Efavirenz
Avacabir,
Lamivudina y
Efavirenz
Tenofovir,
Emtricitabina y
Efavirenz
Tenofovir,
Emtricitabina y
Efavirenz
Lamivudina,
Avacabir y
Efavirenz
Fuente: Boleta de recolección de datos
Gráfica 1
Conteo de CD4 y Carga viral en el momento del diagnóstico
Ingreso
CD4
Paciente 5 (T.L.H.C.)
Paciente 4 (J.A.E.P.)
Paciente 3 (C.H.M.F.)
Paciente 2 (M.G.H.M.)
Paciente 1 (D.T.J.P.)
104
201
CV
350972
400398
58
25
1409793
258690
435
195
Fuente boleta de recolección de datos
Revista - Clínica de Enfermedades Infecciosas - Número 7 Volumen 4
No se documentó infección oportunista en el momento del diagnóstico en
ninguno de los casos, en todos, el motivo de consulta al hospital fue la
trombocitopenia, en el 60% de los casos el esquema de antirretrovirales de
inicio fue tenofovir, emtricitabina y efavirenz y en el 40% de los casos el
esquema de inicio fue abacavir, lamivudina y efavirenz. (Cuadro 1).
El recuento promedio de plaquetas en el momento del diagnóstico fue de 29 x
103/L en un rango de 3 - 98 x 103/L, y el recuento de plaquetas después del
inicio de inmunoglobulinas fue con promedio de 142 X 10 3/L en un rango de 21
– 353 X 103/L y el seguimiento el promedio de plaquetas fue de 234 X 10 3/L
con un rango de 20 – 366 X 103/L. (Cuadro 2 y gráfica 2).
Cuadro 2
Recuentos plaquetarios de los pacientes a estudio
Recuento de Basal
Plaquetas
Paciente 1
11,000 39,000 74,000 118,000 95,000
(D.T.J.P.)
Paciente 2
23,000 16,000 21,000 20,000 43,000 74,000
(M.G.H.M.)
Paciente 3
10,000
0
1,000 75,000 229,000 240,000
(C.H.M.F.)
Paciente 4
3,000
1,000 191,000 437,000 23,000
(J.A.E.P.)
Paciente 5
98,000 35,3000 366,000
(T.L.H.C.)
Fuente: Boleta de recolección de datos
Gráfica 2
Evolución del recuento plaquetario de los pacientes a estudio
Recuento de Plaquetas
500000
450000
400000
350000
300000
250000
200000
150000
100000
50000
0
Paciente 1 (D.T.J.P.)
Paciente 2 (M.G.H.M.)
Paciente 3 (C.H.M.F.)
Paciente 4 (J.A.E.P.)
Paciente 5 (T.L.H.C.)
0
1
2
3
4
5
6
7
Fuente: Boleta de recolección de datos
Revista - Clínica de Enfermedades Infecciosas - Número 7 Volumen 4
Se documentó recuperación a valores normales en los conteos de plaquetas en
todos los pacientes en seguimiento que recibieron tratamiento con
inmunoglobulinas, durante el seguimiento clínico de los pacientes.
Todos los pacientes se encuentran en seguimiento en la Clínica de
Enfermedades Infecciosas, todos bajo terapia antirretroviral de alta eficacia,
con recuperación de los conteos de CD4 en 4 de los 5 casos estudiados, así
como descenso de la carga viral en 4 de los 5 pacientes estudiados. El
paciente pendiente de seguimiento de CD4 y carga viral, es el paciente que se
diagnosticó en el mes de junio, por lo cual todavía no se realizan los controles
de monitoreo de CD4 y carga viral (Gráfica 3).
Gráfica 3.
Monitoreo de CD4 y Carga viral en Consulta Externa
Consulta Externa
CV
CD4
513
376
284
234
152
Paciente 1 (D.T.J.P.)
24
0
Paciente 2
(M.G.H.M.)
Paciente 3
(C.H.M.F.)
Paciente 4 (J.A.E.P.)
Paciente 5
(T.L.H.C.)
Fuente boleta de recolección de datos
Análisis y discusión de
resultados
Mientras que muchos pacientes
permanecen
asintomáticos
y
pueden requerir tratamiento solo en
casos de urgencia, como cirugías;
otros en especial aquellos con
comorbilidades, pueden presentar
hemorragia y requerirán manejo
continuo.
mecanismos
y
disfunción
megacariocitica. Los anticuerpos
dirigidos contra plaquetas y también
contra VIH, han sido implicados en
la disminución de la sobrevida
plaquetaria y se han observado que
tanto
plaquetas
como
megacariocitos pueden expresar
proteínas pertenecientes a VIH en
su superficie.
La trombocitopenia asociada a VIH
ocurre como resultado de diversos
La reducción en el número de
megacariocitos,
los
cambios
estructurales y el secuestro de
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plaquetas en el hígado y bazo
pueden también contribuir a la
trombocitopenia que se observa en
este grupo de pacientes. Por lo que
pacientes infectados por VIH el
recuento plaquetario puede declinar
debido a la disminución de la
sobrevida en las plaquetas los
defectos en la producción de las
mismas o de ambos factores.
Por lo cual el tratamiento se aborda
desde dos aspectos diferentes:
a. Agentes
de
tratamiento
primario de la infección por
VIH
y
que
mejora
la
producción plaquetaria
En la presente serie de casos se
inició terapia antirretroviral en el
100% de los casos con esquema
de primera línea, que se
distribuyó de la siguiente forma
60%
(tenofovir-emtricitabinaefavirenz) y el 40% (abacavirlamivudina-efavirenz), con buena
respuesta clínica, pacientes
hasta la fecha sin evidencia de
infecciones oportunistas, con
elevación del CD4 de 58% de los
CD4 basales y con disminución
de la carga viral en 4.7 log de la
carga viral basal, todos los
pacientes en seguimiento con un
95% de adherencia de la terapia
antirretroviral en todos los casos.
No
se
ha
documentado
abandono al seguimiento en la
Clínica
de
Enfermedades
Infecciosas.
b. Agentes que interfieren en la
destrucción
periférica
plaquetaria:
En
relación
con
los
medicamentos que interfieren
con la destrucción periférica de
plaquetas, los esteroides tienen
utilidad limitada a pesar de la
respuesta inicial que pueden
exhibir los pacientes. Las tasas
de respuesta inicial varían desde
60% a 85% posterior a un curso
de cuatro semanas a una dosis
de 1mg/Kg/día; la respuesta
sostenida solo es del 10% al
20% de los casos. Uno de los
efectos
adversos
más
importantes
es
la
inmunodepresión que ocasionan
después de la administración a
largo plazo.
El uso de inmunoglobulinas
incrementa rápidamente la cifra
plaquetaria en un 90% de los
pacientes
y
su
efecto
inmunosopresor
no
es
significativo. En la serie de casos
de la presente revisión a la
totalidad de los pacientes se les
inició
tratamiento
con
inmunoglobulina en ciclos de 3
días de duración. En los
pacientes se documentó un
recuento promedio de plaquetas
en el momento del diagnóstico
que fue de 29 x 103/L en un
rango de 3 - 98 x 103/L, y el
recuento de plaquetas después
de finalizar los ciclos de 3 días
de inmunoglobulinas fue con un
promedio de 142 X 103/L en un
rango de 21 – 353 X 103/L y el
seguimiento a lo largo de los
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seguimientos en la consulta
externa fue de un promedio de
plaquetas de 234 X 103/L con
un rango de 20 – 366 X 103/L.
No se ha documentado recaída
en ninguno de los pacientes
estudiados.
Existen
otras
medidas
terapéuticas en el manejo de los
pacientes con trombocitopenia
asociada a VIH, principalmente
cuando son refractarias a
tratamiento,
como
la
esplenectomía y otros que se
encuentran en investigación,
para los cuales se deberá tener
como opción en los casos de
fallo al tratamiento o recaídas.
Conclusiones
La presente revisión de serie de
casos sugiere que el uso de
inmunoglobulinas puede ser una
buena
alternativa
en
el
tratamiento de pacientes con
trombocitopenia asociada a VIH.
Los
incrementos
en
los
recuentos plaquetarios ha sido
sostenido durante el año de
seguimiento de los pacientes en
estudio, y carece del efecto
inmunosupresor
que
es
característico del uso prolongado
de esteroides, lo cual evidenció
ser de beneficio para este grupo
de pacientes, siendo una
limitante el elevado costo de
esta medicación.
Es necesario dar seguimiento
por un período más prologando
de tiempo con el fin de verificar
el valor sostenido de recuentos
plaquetarios adecuados, y de
estudios en los cuales se
puedan contemplar un mayor
número de pacientes y en los
que se pueda valor el costo
beneficio
del
uso
de
inmunoglobulinas en este grupo
de pacientes.
Referencias:
1. Mientjes GHC, Van Ameidjen EJC,
Mulder JW, Van den Hoek JAR,
Coutinho RA,Van den Hoek JAR,
Countinho RA, Von dem Borne AE.
Prevalence of thrombocytopenia in
HIV-infected and non-HIV infected
drug users and homosexual men.
Brit H Haematol 1992; 82: 615-619.
2. Ballem PJ, Belzberg A, Devine DV,
et al. Kinetic studies of the
mechanisms ofthrombocytopenia in
patients
with
human
immunodeficiency virus infection. N
Engl JMed 1992; 327: 1779-1784.
3. Swiss Group for Clinical Studies on
the Acquired Immunodeficiency
Syndrome (AIDS). Sidovudine for
the treatment of thrombocytopenia
associated
with
human
immunodeficiency virus (HIV). Ann
Intern Med 1988; 109: 718-721.
4. Revista
de
Hemostasia
y
Trombosis,2008
(76-82),
Castellanos Sinco HB y cols.
Trombocitopenia asociada al Virus
de la Inmunodeficiencia Humana.
5. Blood Rev. 2002 Mar; 16 (1): 73-6.
Review PubMed. New York Blood
Center and Weill Medical College of
Cornell University, New York. HIVrelated thrmbocytopenia
6. Schulhafer EP, Grossman ME,
Fagin G, Bell KE. Steroid-induced
Kaposi’s sarcomain a patient with
pre-AIDS. Am J Med 1987; 82: 313317.
Revista - Clínica de Enfermedades Infecciosas - Número 7 Volumen 4
7. Shafer RW, Offit K, Macris NT,
Horbar GM, Ancona L, Hoffman IR.
Possible
risk
ofsteroid
administration in patients at risk for
AIDS(letter). Lancet 1985; I: 934935
8. Ahn YS, Rocha R, Mylvaganam R,
García R, Duncan R, Harrington
WJ. Long-termdanazol therapy in
autoinmu new thrombocytopenia,
unmaintained
remission
and
agedependtresponse in women.
Ann Intern Med 1989; 111: 723-729.
9. Rarick M U, Montgomery T,
Groshen S,Sullivan-Halley J, Jamin
D, Mazumder A,et al. Intravenous
immunoglobulin in thetreatment of
human immunodeficiency virusrelated
thrombocytopenia.
Am
JHematol 1991; 38: 261-6.
10. Bussel
J
B,
Haimi
J
S.
Isolatedthrombocytopenia
in
patients infected withHIV: treatment
with intravenousgammaglobulin. Am
J Hematol 1988; 28:79-84.
11. Bussel J B, Kimberly R P, Inman R
D,Schulman I, Cunnigham-Rundles,
Cheung N,et al. Intravenous
gammaglobulin treatmentof chronic
idiopathic
thrombocytopenicpurpura.
Blood
1983; 62: 480-6.
12. Newland
A
C,
Trleaven
J
G,Minchinton R M, Waters A H.
High-doseintravenous IgG in adults
with autoimmunethrombocytopenia.
Lancet 1983; 1: 84-7.
13. Fehr J, Hofman V, Kappeler U.
Transientreversal
of
thrombocytopenia
in
idiopathicthrombocytopenia purpura
by high-doseintravenous gamma
globulin. N Engl J Med1982; 306:
1254-8.
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Revista - Clínica de Enfermedades Infecciosas - Número 7 Volumen 4