Download Nuevas aminas policíclicas policíclicas contra el virus de la gripe:

Nuevas aminas policíclicas
contra el virus de la gripe:
Diseño,, síntesis y actividad antiviral
Diseño
Dr. Santi Vázquez
Lab. Química Farmacéutica
La gripe
• Enfermedad epidémica, estacional, altamente
contagiosa, causada por los virus influenza A, B y C.
• Síntomas (A y B): fiebre alta, cefalea intensa, mialgia,
dolor lumbar, malestar general.
• Evolución benigna (10 días, analgésicos y antitérmicos).
• Complicaciones pulmonares (neumonías virales o
bacterianas secundarias) en grupos de riesgo (ancianos,
neonatos, inmunosuprimidos).
• Entre las 10 primeras causas de muerte en USA (entre
20.000-40.000 fallecimientos anuales).
• Colapso en urgencias y centros de salud. USA: 200.000
hospitalizaciones/año con coste de 12.000X106 USD.
• Problema económico: bajas laborales, pérdida de
productividad. 69 millones de días perdidos / año (USA).
• Posibilidad de pandemias.
Virus de la gripe: estructura
Virus Envuelto , 80-120 nm diámetro
Genoma: ARN simple segmentado
(8 seg en IA e IB)
(7 seg en IC)
Glicoproteínas de Superficie:
Hemaglutinina (HA)
Neuraminidasa (NA)
Proteinas Estructurales:
Nucleoproteinas (NP)
Matrix (M1, M2)
Virus de la gripe: ciclo
Antivirales
Inhibidores de la neuraminidasa
Bloqueadores del canal M2
Virus de la gripe: subtipos HA y NA
H1
H2
H3
H4
H5
H6
H7
H8
H9
H10
H11
H12
H13
H14
H15, 16
N1
N2
N3
N4
N5
N6
N7
N8
N9
HXNY
Nuevos virus. Cambios en la secuencia de
aminoácidos: deriva antigénica, “drifts”
Nuevos virus de la gripe. Saltos inter-especie y
saltos antigénicos, “shifts”: pandemias del siglo XX
Nuevas pandemias: gripe aviar (H5N1)
1997: Hong Kong A/H5N1/avian.
AGRESIVA.
2003: Infecciones en hombres.
Hasta 19/11/2010: 508 casos, 15
países (302 muertos).
De momento esta cepa NO se
transmite de persona a persona,
pero...
una mutación podría hacerla
fácilmente
transmisible
entre
humanos.
Nuevas pandemias: gripe aviar (H5N1)
Nuevas pandemias: gripe del cerdo
• En 2009 apareció en Norteamérica
una nueva variante de la cepa H1N1.
• Esta nueva cepa procedía de la
combinación en el cerdo de ¡4 cepas
diferentes!
Euroasiático
+
Norteamericano
+
+
Nuevas pandemias: gripe del cerdo (H1N1)
16HAs
9 NAs
Virus Aviar
Virus
Humano
Reordenamiento
viral
H1N1
Nuevas pandemias: gripe del cerdo (H1N1)
Inicio: México, marzo/2009.
Vacuna: junio/2009 (Novartis).
OMS: junio/2009 “pandemia”
Vacuna: septiembre/2009.
Fin: Agosto/2010.
Afectó más a jóvenes.
Elevada morbilidad, pero baja
mortalidad (<4%). 19.000 muertos.
• Resistente a bloqueadores de la M2.
• Sensible a inhibidores de la NA.
•
•
•
•
•
•
•
Nuevas pandemias: gripe del cerdo (H1N1)
• ¿Gestión política inadecuada?
• Descrédito de la OMS y de las
autoridades sanitarias.
¿Pueden producirse nuevas pandemias?
• La población humana ha pasado de 1000 a
6000 millones.
• Hay más aglomeraciones urbanas.
• Las condiciones de granjas porcinas y aviares
favorecen la aparición de epidemias.
• Se mantiene la proximidad hombre-animal
en muchos países.
• Viajes intercontinentales crecen.
• Estadísticamente, desde 1580, se han
producido unas 3-4 pandemias de gripe cada
siglo.
¿Pueden producirse nuevas pandemias?
• La OMS considera que una nueva pandemia
es IMPREDECIBLE e INEVITABLE.
• Pocos fármacos y muchas cepas son
resistentes.
• Son IMPRESCINDIBLES nuevos antivirales.
Vacunas y antivirales
• Vacunas: mejor opción, pero un nuevo
virus no podría protegerse con las
vacunas actuales.
• Vacunas: 3-4 meses necesarios para
identificar el virus y preparar la
vacuna. Otros 3 meses para ensayos y
producción.
• Antivirales:
bloqueadores de la M2, e
inhibidores de la neuroaminidasa.
Inhibidores de la neuraminidasa
Zanamivir (GSK) y oseltamivir (Gilead/Roche) fueron
aprobados por la FDA en 1999.
Ambos compuestos fueron fruto de un diseño racional
a partir de la estructura 3-D de la neuraminidasa del
virus de la gripe.
Son eficaces contra la gran mayoría de las cepas del
virus de la gripe A y B.
Pocos efectos secundarios.
De momento, pocas cepas resistentes y las que lo son
muestra poca transmisibilidad.
Se han diseñado multitud de análogos: peramivir
(aprobado para uso de emergencia, inyectable).
Bloqueadores del canal M2
Amantadina fue el primer antiviral aprobado por
la FDA (1966).
Rimantadina (aprobado por la FDA en 1994) se usaba
en la URSS y países satélites.
Su uso ha estado limitado por sus efectos secundarios
a nivel de SNC.
No son activas frente al virus de la gripe B y,
actualmente, la gran mayoría de cepas H3N2 y H1N1
son resistentes.
De hecho, la OMS no recomienda su uso.
El diseño de nuevos análogos se ha visto perjudicado
porque se desconocía la estructura de la proteína M2.
Bloqueadores del canal M2
2008: Primeras estructuras del canal M2, con y sin
amantadina.
Nature 2008, 591 (Chou) (RMN)
Nature 2008, 596 (DeGrado) (Rayos-X)
Biochemistry 2008: 9934
PNAS 2008: 1483 & 10967
Biochemistry 2009: 696, 7356, 11872,
JACS 2009: 8066
J Mol. Biol. 2009: 12283
PNAS 2009: 1069, 7379, 12283,18775
Biochemistry 2010: 10061
JACS 2010: 10958
Nature 2010: 689
PNAS 2010: 15075
Science 2010: 456, 505, 509
Canal M2: estructura
DeGrado et al. Nature 2008, 451, 591
Canal M2: funcionamiento
Val 27
Ser 31
His 37
Trp 41
Pinto, Klein,
DeGrado
PNAS 2010,
107, 15075
Canal M2: funcionamiento
DeGrado, Klein et al. PNAS 2009, 106, 1069
Canal M2: funcionamiento
DeGrado et al. Nature 2008, 451, 596
Canal M2: inhibición por amantadina
Pinto, Klein,
DeGrado PNAS
2010,107,15075
Hong, DeGrado Nature 2009, 463, 689
Canal M2: mutación S31N
DeGrado, Nature
2008,451,596
Jiang
J.Phys.Chem.B
2010, 114, 8487
Análogos de amantadina
A/PR/8/31 (H1N1, S31N)
Lieve Naesens
(Rega Institute
Leuven, Bélgica)
77 M
A/HK/7/87 (H3N2, wt)
14 M
Canal M2
16 M
NH2
Amantadina
Canal M2 (S31N)
NH2
NH2
Larry Pinto
(Northwestern Univ.
Illinois, USA)
200 M
H3C
NH2
H3C
4
H3C
NH2
H3C
7
8
36 M
NA
NA
NA
H3N2 (wt)
9 M
13 M
24 M
6.5 M
Canal M2 (wt)
7 M
13 M
17 M
Canal M2 (S31N)
NA
NA
252 M
H1N1 (S31N)
9
7 M
NA
Naesens, Pinto, Luque, Vázquez et al, J. Med. Chem. (enviado)
Análogos de amantadina
A/PR/8/31 (H1N1, S31N)
Lieve Naesens
(Rega Institute
Leuven, Bélgica)
77 M
A/HK/7/87 (H3N2, wt)
14 M
Canal M2
16 M
NH2
Amantadina
Canal M2 (S31N)
NH2
NH2
Larry Pinto
(Northwestern Univ.
Illinois, USA)
200 M
H3C
NH2
H3C
4
H3C
NH2
H3C
7
8
36 M
NA
NA
NA
H3N2 (wt)
9 M
13 M
24 M
6.5 M
Canal M2 (wt)
7 M
13 M
17 M
Canal M2 (S31N)
NA
NA
252 M
H1N1 (S31N)
9
7 M
NA
Naesens, Pinto, Luque, Vázquez et al, J. Med. Chem. (enviado)
Análogos de amantadina
Naesens, Pinto, Luque, Vázquez et al, J. Med. Chem. (enviado)
Análogos de amantadina
Naesens, Pinto, Luque, Vázquez et al, J. Med. Chem. (enviado)
Análogos de amantadina
Naesens, Pinto, Luque, Vázquez et al, J. Med. Chem. (enviado)
Análogos de amantadina
Naesens, Pinto, Luque, Vázquez et al, J. Med. Chem. (enviado)
Agradecimientos
•
Grupo de síntesis:
– Prof. Pelayo Camps
– Dra. Loli Duque
– Eva Torres (tesis en curso)
– Dra. Lenuta Profire (post-doc, UE)
– Matías Rey (tesis en curso)
– Trabajos dirigidos: Elena Valverde, Salva Guardiola, Marta Barniol, Silvia
Muntaner, Marta Frigolé y Rosana Leiva.
•
Grupo de modelización:
– Prof. Francisco Javier “Javi” Luque
– Jordi Juárez (tesis en curso)
•
Grupos de farmacología y virólogos:
– Prof. Lieve Naesens (Rega Institute, Bélgica)
– Prof. Lawrence H. Pinto y Dr. Chunlong Ma (Northwestern University, USA)
– Prof. William F. DeGrado y Jun Wang (University of Pennsylvania, USA)