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ÁMBITO FARMACÉUTICO
Inmunología
Embarazo
Componentes inmunológicos del proceso reproductivo
La inmunología de la reproducción tiene sus bases en la
inmunología del trasplante. Las primeras teorías asumían
que el feto era como un aloinjerto que en principio
debía cumplir las leyes de aceptación y rechazo de
los trasplantes. Actualmente, se ha demostrado
que la madre produce una serie de factores
inmunosupresores que actúan en
el útero y que permiten el
excepcional desarrollo
del embrión.
odos los seres humanos diferimos entre sí y
nuestras células llevan unas «señales» o marcadores reconocibles por el propio sistema
inmunitario que son específicas de cada individuo. Ésta es la razón por la que los órganos de un
individuo son rechazados al ser trasplantados a otro, a
T
no ser que frenemos la respuesta inmunológica del
huésped. Pero esto no pasa en el embarazo. El milagro
de la reproducción es que la madre tolera la presencia
del feto a pesar de que sus células lleven moléculas específicas del padre, extrañas para el sistema inmunológico de la madre.
SANDRA TORRADES
BIÓLOGA.
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VOL 24 NÚM 2 FEBRERO 2005
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Nuestro sistema inmunológico está preparado para
rechazar y destruir todo aquello que no forme parte
de nuestro organismo, es decir, ataca a todo aquello
que no esté codificado o recogido en nuestros genes,
como las proteínas de virus, bacterias y parásitos, e incluso reconoce como «extraño» las variantes de proteínas humanas que son de otro individuo. Entonces ¿por
qué el feto no es «atacado» por el sistema inmunitario
de la madre?
El embrión, la placenta y los anexos proceden de una
célula original en la que la mitad de los marcadores
propios de cada individuo proceden de la madre y la
otra mitad del padre. Es decir, el óvulo fecundado y la
placenta son parcialmente extraños al organismo materno. Mientras que un trasplante sin un tratamiento inmunosupresor no es viable, en la gestación se produce
una situación de excepción de tolerancia inmunológica.
Igual que para evitar el rechazo a los órganos trasplantados se deben tomar fármacos que disminuyan las
acciones del sistema inmunitario, un embarazo exitoso
depende de los procesos naturales que protegen al feto
del sistema inmunitario materno. Cuando estos mecanismos protectores fallan, se produce el ataque al feto y
consecuentemente el aborto.
Una de las primeras teorías para explicar esta tolerancia inmunológica de la madre postula que el útero está
aislado de los linfocitos maternos. Después se demostró
que no es así, porque durante la gestación, la madre rechaza todo tipo de agentes extraños, en el útero, excepto el producto del embarazo. A partir de ahí, los investigadores pensaron que posiblemente la placenta tuviera la posibilidad de inhibir temporalmente la
expresión de las moléculas de reconocimiento, como
sucede en algunos tumores, es decir, crear una barrera
neutra entre la madre y el feto, pero esta teoría también
fue desestimada.
Los investigadores también consideraron la posibilidad de que la madre podía estar sometida a una depresión inmunológica durante el embarazo, pero se comprobó que no era así. Las mujeres embarazadas tienen
las defensas antivirales y antimicrobianas normales e incluso rechazan cualquier injerto histológico.
Actualmente, se sabe que las células de la placenta
expresan un conjunto de «marcadores» específicos que
la dan a conocer al sistema inmunitario. Y para mantener la tolerancia inmunológica de la madre ante el feto
existen una serie de sustancias inhibitorias que actúan
localmente.
Todavía falta mucho para esclarecer el milagro de la
gestación, pero la mayoría de las investigaciones coinciden en que el problema de esta tolerancia fetal hay que
buscarlo principalmente a nivel local, en especial en la
placa basal de la placenta. Según la mayoría de los autores, las reacciones de histocompatibilidad actúan, más
bien, a nivel local o tisular que a nivel humoral o sanguíneo.
VOL 24 NÚM 2 FEBRERO 2005
Fecundación e implantación del óvulo
Desde el inicio del embarazo, ya en el momento de la
fecundación, empieza la controversia inmunológica. El
ovocito, antes de ser fecundado, es rodeado por millones de espermatozoides, pero sólo uno conseguirá penetrar el óvulo. Los demás deberán ser eliminados, entonces se pone en marcha el sistema inmunológico.
Se activan los mecanismos de defensa, para eliminar
los espermatozoides excedentes, pero no pueden activarse demasiado, ya que se produciría el rechazo del
óvulo fecundado.
En este momento, se produce una reacción inflamatoria puesto que conviene eliminar los cadáveres de los espermatozoides después de la fecundación, lo que genera
una intensa reacción macrofágica local tras el coito. Como no hay que dejar que esta actividad se prolongue se
ponen rápidamente en marcha distintos mecanismos inmunorreguladores, sobre todo inmunosupresores.
El período preimplantatorio, es decir, el momento
de la implantación del cigoto, se desarrolla en un ambiente inflamatorio que sería muy peligroso si se prolongara. En esta fase son indispensables las citocinas,
como la LIF y la interleucina 11. Pero la expresión de
estas moléculas también es limitada, puesto que un exceso de éstas puede dar lugar a un aborto. Este proceso
fisiológico refleja el sutil mecanismo que se pone en
marcha en el desarrollo del embarazo.
La implantación del cigoto en el útero desencadena la
expresión de moléculas de adherencia sobre ciertas células, especialmente sobre los macrofógos. Además, las
células del trofoblasto (capa externa de la placenta) también tienen propiedades fagocitarias, como los macrófagos, para la digestión de posibles agentes microbianos
que se pudieran establecer localmente. Las moléculas de
adherencia funcionan como una especie de cremallera
que permite la fijación de la placenta al útero.
Tolerancia inmunológica excepcional
Complejo mayor de histocompatibilidad
Tal como hemos comentado, el sistema inmunitario
tiene como finalidad distinguir lo propio de lo ajeno, y
lo ajeno eliminarlo. La mayoría de las sustancias extrañas (incluidas las células humanas de otro individuo), o
antígenos, están compuestas por proteínas. La mayoría
de los agentes proteicos extraños que llegan al organismo son captados por un grupo de células, denominadas presentadoras de antígeno (linfocitos B, macrófagos, células dendríticas, células endoteliales, etc).
De forma generalizada, cuando las células presentadoras de antígeno exponen en su superficie los antígenos de una célula extraña, se activan los linocitos B específicos. Entonces, los linfocitos B producen anticuerpos, que se unen a las células extrañas y estimulan las
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Inmunología
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células del complemento que perforan la membrana de
la célula extraña, destruyéndola.
En este proceso participan los linfocitos T citotóxicos, los linfocitos T auxiliares y las células asesinas naturales NK (natural killer). Los linfocitos T citotóxicos
reconocen los antígenos extraños y los T auxiliares segregaran las citocinas. Las células NK tienen la capacidad de destruir las células infectadas.
Pero ¿por qué la madre no rechaza el producto del
embarazo si éste presenta una diferencia del 50% en
antigenicidad? Antes de responder a esta pregunta debemos entender qué es el «complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)».
El MHC es una región de genes muy polimórficos
(es decir, son genes con mucha variedad entre individuos) cuyos productos se expresan en la superficie
de varias células que presentan el antígeno a los linfocitos T.
Las proteínas codificadas por el MHC son los principales
determinantes del trasplante de injertos. De este modo, los
individuos que expresan las mismas moléculas de MHC
aceptan el trasplante entre sí, mientras que los individuos que
difieren en el MHC rechazan vigorosamente tales trasplantes.
Las moléculas del MHC son componentes integrales
de los ligandos que reconocen los linfocitos T, es decir,
los linfocitos T son capaces de reconocer los antígenos
proteicos que están unidos a los productos del MHC y
que se encuentran en la superficie de las células presentadoras de antígeno.
Las principales moléculas marcadoras de la identidad, de
lo propio, son las del MHC pertenecientes a dos
subclases; los antígenos de clase I y los de la clase II. El rechazo de un órgano trasplantado consiste en la destrucción
de las células extrañas desde el momento que los linfocitos B
detectan las moléculas del MHC provenientes del donante.
Dado que el feto presenta una diferencia del 50% en
antigenicidad relacionada con el MHC de la madre gestante, sería de esperar una reacción inmunológica específica de rechazo, con muerte y expulsión del feto. Sin embargo, ello no ocurre, pues se presenta un fenómeno de
tolerancia inmunitaria de la madre hacia el feto. Se ha
comprobado que la madre produce una serie de factores
inmunosupresores que evitan ese rechazo, pero que actúan únicamente en el útero y no a nivel sistémico, evitando que la madre esté expuesta a cualquier infección.
Para los inmunólogos clásicos, el feto no presenta rechazo, porque no existen antígenos de histocompatibilidad en la superficie de las células que lo separan de la
madre, es decir, en las células del trofoblasto, las células
de la capa más externa de la placenta.
Aunque esta teoría no es del todo cierta, la hipótesis
de que existe una barrera neutra entre la madre y el hijo
es parcialmente verdadera: los antígenos de complejo
mayor de histocompatibilidad de clase II no se expresan
nunca en el trofoblasto. Es más, si se expresan estas moléculas se desencadena inevitablemente el aborto.
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Presentación de los antígenos del padre
Los fetos expresan antígenos paternos alogénicos para
la madre, pero la localización anatómica del feto es un
factor determinante en la ausencia de respuesta por
parte de la madre. El trofoblasto y el resto de tejido fetal de la placenta no expresa MHC de clase II o de clase I clásicos, evitando la respuesta mediada por linfocitos T. Para no presentar la acción de las células asesinas
NK, las células trofoblásticas expresan una molécula
parecida al MHC de clase I denominado HLA-G (a la
región HLA se la conoce ahora como MHC humano
y equivale a la región H-2 de los ratones). Este marcador HLA G, en la superficie del trofoblasto, presenta el
sistema inmunitario del padre al sistema inmunitario de
la madre y, además, gracias a toda una red de sustancias
que inhiben localmente el sistema inmunitario, y que
se sintetizan tras la presentación de esta forma, el embrión es tolerado por la madre. Es decir, en condiciones normales, los linfocitos B producen anticuerpos
contra estos antígenos «extraños», pero durante el embarazo las moléculas liberadas por la placenta inhiben
estos anticuerpos potencialmente peligrosos. De igual
forma, los linfocitos T citotóxicos y las células NK deberían ser activadas por la presencia de moléculas heredadas del padre, pero los factores inmunosupresores segregados por la placenta y por el útero inactivan las células que podrían amenazar al feto.
En resumen, en buena medida el marcador HLA-G
parece que participa de forma destacable en el mantenimiento del embarazo, permitiendo al embrión vivir
en una auténtica simbiosis con la madre. Pero no es la
única, puesto que, tal como veremos más adelante,
existe un auténtica red local de citocinas y otras moléculas que también participan en este mecanismo de tolerancia inmunológica local.
Además, hay mujeres que no expresan HLA-G y sin
embargo tienen embarazos normales. Por otro lado,
también se ha demostrado, recientemente, que el trofoblasto humano también expresa HLA-C. De este
modo, algunas teorías respaldan la idea que el HLA-G
podría regular la producción de citocinas o controlar la
invasión del trofoblasto, sobre todo en los vasos del
útero materno.
Citocinas, clave para el éxito del embarazo
Los mecanismos que hemos visto hasta ahora, inhiben
la actividad lítica de los linfocitos T citotóxicos. Se supone que impiden, sobre todo, la producción de la nociva interleucina 2, cuya presencia haría que las células
NK lisaran el trofoblasto, destruyendo la placenta. Por
este motivo, la interleucina 2 es la causa de algunos
abortos de origen inmunitario.
El embrión y la placenta se encuentran, de hecho,
inmersos en una multitud de citocinas segregadas por
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Inmunología
«Diálogo» molecular
La mayoría de los trabajos experimentales que
hablan de las proteínas del embarazo agrupan un
buen número de elementos humorales y hormonas:
interleucinas y factores de crecimiento que se
producen en las etapas de ovulación, fertilización,
implantación del óvulo fecundado y desarrollo fetal.
Algunas de estas proteínas producen un estado de
inmunosupresión en la mujer gestante, fenómeno
que se da únicamente en el útero gestante, puesto
que la mujer embarazada responde adecuadamente
ante la infección o ante un trasplante alogénico
realizado en un sitio diferente del útero.
el útero, por la placenta y hasta por los propios linfocitos. Los linfocitos T, que detectan como extraño al feto, secretan citocinas que optimizan el crecimiento de
los trofoblastos. Este efecto, llamado inmunotrofismo,
explica por qué el peso de la placenta aumenta con la
gestación y por qué es el trofoblasto externo el que expresa el MHC paterno. La placenta provoca un «conflicto inmunitario» que permite modular las citocinas.
El diálogo que se establece entre la placenta y el sistema inmunitario materno reacciona sobre la expresión
de las citocinas. Las citocinas inflamatorias como el
TNF y el interferón gamma, que son las reguladoras
del parto, de la invasión placentaria y de la vascularización local, en grandes dosis pueden ser abortivas.
La expresión en la frontera entre la madre y el feto
de estas citocinas antiinflamatorias parece que es una
de las claves de los embarazos que siguen adelante con
éxito. Los abortos repetitivos y algunos fallos de implantación se deben a un exceso de citocinas inflamatorias.
Por otro lado, las células NK, además de los anticuerpos y los linfocitos T, también favorecen el rechazo.
Pero en el caso de las células del útero gestante, los linfocitos no presentan los clásicos receptores que reconocen las células asesinas, sino un receptor denominado
gamma delta, que les confieren propiedades reguladoras de la inmunidad.
La particularidad del lugar de implantación del embrión es la numerosa infiltración de células asesinas llamadas uNK (del inglés uterin NK cells, es decir, células
asesinas del útero) que llevan marcadores de superficie
distintos de los de las células asesinas naturales. También su origen es distinto, puesto que las uNK provienen del endometrio, situado en el tejido uterino, y las
NK de la médula ósea.
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En definitiva, la mayoría de los investigadores
coincide en que «entre madre e hijo se establece
un diálogo predeterminado y muy elaborado,
hecho a base de preguntas y respuestas
moleculares como prólogo de otros intercambios
presentes entre ellos durante toda la gestación».
Todos los conocimientos que se tienen hasta
este momento sobre el no rechazo del feto han
demostrado que la inmunosupresión se da
únicamente en la unión del embrión al útero y no
en otros sitios, es decir, que la tolerancia es un
fenómeno local y no sistémico. ■
Por todo ello, la placenta se enfrenta a un dilema: si
expresa antígenos maternos del complejo mayor de
histocompatibilidad de clase I y también de paternos,
corre el riesgo de ser rechazada por los linfocitos T
maternos, mientras que si reprime esta expresión, se
vuelve sensible a la lisis por parte de las NK, que no
son capaces de detectar la señal de lo propio.
Para combatir esta amenaza existen distintas moléculas que desencadenan distintos mecanismos supresores
que actúan localmente en el útero y son aportados por
la propia placenta.
Por un lado, existen unas pequeñas células granulosas
que acuden al sitio de la implantación uterina y segregan un factor de crecimiento llamado TGF beta 2. Este
factor pertenece a una familia de factores de crecimiento que son potencialmente inmunosupresores. Está comprobado en ratones que la neutralización del
TGF beta 2 aumenta los abortos.
Por otro lado, los factores TGF, las hormonas esteroideas y las prostaglandinas suprimen a la vez la actividad
de los linfocitos T citotóxicos y la de las células asesinas
naturales, de modo que la concentración de factores inmunosupresores en la interfase maternofetal es elevada. ■
Bibliografía general
Abbas AK, Lichtman AH. Pober JS. Inmunología Celular y Molecular.
Madrid: Interamericana McGraw-Hill, 1995.
Beer AE, Kwak-Kin JY, Cubillos J. Inmuniología del embarazo normal.
[consultado 1/09/04]. Disponible en:
http://www.encolombia.com/medicina/alergia/alergia11402inmunologia.htm
Celada A. Respuesta inmunitaria. Función del MHC. Temas 25; Las
defensas del organismo. Investigación y Ciencia 2004;46:47.
Chaouat G. Inmunología del embarazo. Temas 25; Las defensas del
organismo. Investigación y Ciencia 2004;36:41.
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