Download Evaluacion de pacientes con perdida recurrente del embarazo

EVALUACION
ALOINMUNE
DE
RECURRENTE DEL EMBARAZO
PACIENTES
CON
PERDIDA
Vizcarra Alosilla Fabrizio
Unidad de Inmunología de la Reproducción del Grupo PRANOR, Instituto
de Ginecología y Reproducción. Lima - Perú.
INTRODUCCIÓN
La vida humana es un milagro que se manifiesta billones de veces, pero
no por ello deja de ser un milagro. Es así que la pérdida de un embarazo
deseado es un eclipse en al armónico equilibrio de la pareja, puesto de
que no se trata de una simple experiencia física, también es una vivencia
de efectos psicológicos y emocionales que afectan profundamente tanto a
la mujer como al hombre y la relación entre ambos. Algunas parejas
describen que los sentimientos provocados por el aborto se aproximan a
los que surgen ante la muerte de ser querido : vacío, depresión, intensa
sensación de pérdida, impotencia, frustración y enojo. Sin embargo,
existen enormes diferencias entre ambos eventos. El aborto carece de
rituales como el velorio, las ceremonias religiosas y el entierro, que
facilitan la aceptación de los hechos y el proceso de duelo, el cual, es
indispensable para llegar posteriormente a la recuperación. Además, ante
la ausencia de una evidencia tangible de la pérdida sufrida, es común que
los familiares y amigos de la paciente tiendan a minimizar lo ocurrido.
Esto se refleja en frases como : “no se preocupen, ya volverán a
embarazarse” o “tal vez, si ese bebe hubiera nacido tendría algún defecto
físico o retraso mental”. Su intención puede ser buena, pero es muy
probable que este tipo de comentarios aumente el dolor de la pareja, así
como la incertidumbre sobre su capacidad de procrear un bebe sano y
normal, especialmente cuando se trata del primer embarazo de la pareja..
Desde hace algunos años sofisticados métodos de rastreo inmunológico se
están utilizando para definir más claramente los mecanismos de
inmunoregulación durante un embarazo normal, falla gestacional o
infertilidad idiopática.
Es así, por ejemplo, en el pasado la placenta fue considerada como inerte
o una barrera inmunodepresora entre la circulación materna y fetal.
Recientes datos confirman un rol mayor por los antígenos leucocitarios
paternos humanos (HLA) tipo I sobre el trofoblasto en señal a la respuesta
materna aloinmune para facilitar la supervivencia fetal ; por ejemplo
mujeres en quienes se ha encontrado antígenos HLA-DR y DQ con sus
productos, no pueden iniciar una respuesta aloinmune en la proporción
adecuada y terminarán en falla gestacional. En otras mujeres esto puede
ser el resultado de una mala respuesta autoinmune a los antígenos
placentarios.
Todo este proceso se inicia con la implantación embrionaria cuyo
conocimiento de los factores moleculares que median la respuesta inmune
es crucial para entender los mecanismos que controlan la reproducción
humana. Este proceso es considerado, en el momento, como la barrera
más próxima de la investigación en esta área. Visto desde este punto de
vista algunos investigadores y clínicos interesados han venido a llamar la
frontera final y cuyo conocimiento nos dará la posibilidad de comprender
la patología asociada.
Desde el punto de vista inmunológico hay dos hechos claros dentro de la
relación entre madre y feto :
1. Madre y embrión poseen una dotación genética e inmunológica
distintas.
2. Durante el embarazo la madre desarrolla un sistema de defensa frente
a la agresión externa normal ; elevando su recuento leucocitario ante
una, por ejemplo, agresión bacteriana. Esta respuesta inmunológica
incluye antígenos fetales. Se debe considerar que el útero no es un
órgano inmune privilegiado, pero la experimentación en animales a
demostrado una eficaz respuesta, lo que contrasta con la respuesta a
los propios embriones quienes implantan y desarrollan normalmente.
Sabemos además que el blastocisto puede implantar fuera de la
cavidad uterina lo que refleja que el probable mecanismo intrínseco y /o
molecular puede ser de modulación sistémica más que loco-regional.
El presente trabajo pretende demostrar la relación que existe entre las
alteraciones de este sistema con pacientes con pérdida recurrente del
embarazo (PRE), definiéndola como la pérdida de 2 o más productos
consecutivos.
MATERIAL Y METODOS
Pacientes :
Se realizaron evaluaciones a 12 pacientes de la Unidad de Inmunología de
la Reproducción del Instituto de Ginecología y Reproducción tomando
como criterio de inclusión a todas aquellas pacientes con 2 ó más perdidas
consecutivas del embarazo, por aborto espontáneo o Embarazo no
Evolutivo (Frustro) ; y como criterio de exclusión los siguientes :
1. Pacientes con antecedentes de parto a término.
2. Pacientes con rastreo laboratorial negativo para : citomegalovirus,
toxoplasmosis, herpes virus, listeria, VIH o treponema.
3. Pacientes con antecedentes de patología obstétrica asociada a
disturbios inmunes como : preeclampsia, Enfermedad Trofoblasto
Gestacional, Abruptio Placentae, Retardo del Crecimiento Intrauterino,
Corea gravidarum, parto pretermino u óbito fetal.
4. Pacientes con endometriosis demostrada por laparoscopía y/o
anatomopatología.
5. Pacientes con disturbios ginecologicos asociados como : hidrosálpinx,
infecciones del tracto genital, patología tumoral, etc.
6. Pacientes con antecedentes de patología autoinmune asociada como
artritis, desordenes tiroideos, Lupus, etc.
Laboratorio :
A todas la pacientes se les realizó estudio ALO y AUTOINMUNE. Las
muestras fueron analizadas por el Laboratorio de Inmunología de la
Reproducción del Centro Colombiano de Fertilidad Y Esterilidad
(CECOLFES) en colaboración con el Departamento de Inmunología de la
Reproducción de la Universidad de Chicago.
Se llamó muestra a una cantidad de 50 ml de sangre de la paciente y 20
ml de sangre de la pareja.
El estudio ALOINMUNE constó de la dosificación de ANTICUERPOS
CONTRA LEUCOCITOS PATERNOS expresándose para cels T y B
respectivamente. Se tomo como valores normales porcentajes de lisis
celular mayor a 40% para ambos grupos celulares y anormales a todos los
resultados menores de 40%. Se tomo controles a todas las pacientes
después de 4 semanas de instaurado el tratamiento respectivo.
Es de hacer notar que se utilizó citometría de flujo para cuantificar los
porcentajes de lisis celular para ambos grupos de células.
Se realizaron también estudios AUTOINMUNES a todas las pacientes que
constaron en el tamizaje de :
 Anticuerpos Antinucleares
 Anticoagulante Lúpico
 Anticuerpos Antifosfolipidos.
Tratamiento :
A todas la pacientes con respuesta baja, esto es con porcentajes de lisis
celular menor a 40%, se les realizó inmunización intradérmica (vacunas)
de leucocitos procedentes de sangre periférica de su pareja, tomando un
control a las 4 semanas del día de la vacuna, inoculando una segunda
dosis a las 6 semanas de la primera y tomando un nuevo control a las 4
semanas de esta última..
Para la obtención de leucocitos se utilizó una solución de Ficoll o de
Metriozato de sodio hasta alcanzar concentraciones mayores de 80,000
leucocitos por ml. Las vacunas fueron preparadas en la Unidad de
Inmunología de la Reproducción entre abril y julio de 1997, tiempo en que
además se inicia el programa de linfoterápia del Instituto de Ginecología y
Reproducción.
RESULTADOS
El análisis de los datos demostró, como se observa en los CUADRO 1 y 2,
que el mayor porcentaje de pacientes de la muestra se encuentran entre
los 30 y 35 años de edad.
Se dividió a la perdida recurrente del embarazo en tres grupos : aquellas
pacientes con aborto espontáneo puro (que incluyen sus antecedentes)
aquellas con embarazo no evolutivo y un último grupo de pacientes en las
que se encontraron datos de aborto espontáneo y no evolutivo. Así, se
encontró que la mitad de las pacientes se encontraba en el primer grupo y
la tercera parte en el último ( CUADRO # 3).
Del análisis de los resultados de laboratorio se encontró que 11 de las 12
pacientes estudiadas tenía patología ALOINMUNE (CUADRO # 4) y que el
comportamiento de los niveles de cels T y B es regularmente armónico
como se ve en el CUADRO # 5 en que están expresados los resultados
paciente por paciente ; pero el análisis de los grupos celulares en
particular revela que el 72,8% de las pacientes tienen niveles entre 20% y
30% de estos anticuerpos para cels. T (CUADRO # 6), observándose la
misma distribución para las cels B (CUADRO # 7). Es de resaltar que la
paciente que no demostró comportamiento ALOINMUNE agresivo, reportó
niveles positivos de anticuerpos antifosfolípidos en su perfil AUTOINMUNE
(CUADRO # 8). Del grupo de pacientes con problemas ALOINMUNES se
encontró que 7 de ellas además tenían comportamiento AUTOINMUNE
agresivo (CUADRO # 8).
Del tratamiento instalado se observó que el 63% positivizaron sus niveles
de anticuerpos contra leucocitos paternos después de la primera dosis de
linfoterápia (LIT) y el porcentaje restante luego de la segunda dosis, pero
todas ellas llegaron a normalizar sus niveles después de la segunda dosis
como se observa en el CUADRO # 9.
DISCUSIÓN
Investigaciones recientes demuestran que el 75% de todos los embarazos
se pierden por causas naturales antes de la semana 20 de gestación.
Quizá esta incidencia parezca demasiado elevada, pero no lo es si
consideramos que del 50 al 60% de los abortos espontáneos sucede en los
primeros días o semanas del embarazo y por ende, es muy probable que
pase desapercibido por las mujeres que lo sufren ; cuantas veces
escuchamos que las pacientes refieren un sangrado menstrual más
abundante de lo usual y algunas otras con algunos días de retraso. El
restante 15 a 20% de los abortos tiene lugar después de que el embarazo
ha sido comprobado clínicamente que incluye la confirmación ecográfica
que usualmente ocurre entre la sexta y séptima semanas.
La búsqueda de las causas del aborto espontáneo y las del recurrente (
dos o más perdidas consecutivas de embarazos) ha cobrado gran
importancia en las investigaciones sobre infertilidad ; ya que este
padecimiento incluye a las parejas que tienen problemas para concebir y
también a quienes no logran llevar un embarazo a feliz término. Estas
investigaciones incluyen diferentes causas como :






Alteraciones cromosómicas
Desequilibrios hormonales
Malformaciones congénitas del útero
Incompetencia cervical
Infecciones (aunque esta relación infección-PRE es controversial)
Causas inmunológicas
Desde hace algunos años, varias investigaciones se han centrado en
factores inmunológicos, sentados en la base ya presentada
anteriormente ; en la Unidad de Inmunología del Instituto de Ginecología
y Reproducción se inicia el estudio del área inmunológica bajo las
siguientes indicaciones :
1. Pérdida recurrente del embarazo.
2. IVF o GIFT fallidos.
3. Mala producción de oocitos en ciclos estimulados.
4. Embarazo anembrionario.
5. Infertilidad idiopática
6. Endometriosis.
7. Previos problemas autoinmunes.
8. Antecedentes de RCIU.
9. Embarazo a término y posterior infertilidad.
10. Pacientes mayores de 35 años.
11. Hipertensión inducida por el embarazo.
12. Muerte fetal
13. Enfermedad trofoblasto gestacional.
14. Corea gravidarum.
15. Parto pretérmino.
16. Abruptio placentae.
17. Desórdenes tirodeos.
18. Embarazo pre clínicos no manifiestos.
El desarrollo de las investigaciones nos pone en evidencia que, para que
el embarazo, o en rigor, el trofoblasto evite la vigilancia inmunológica se
activan dos mecanismos maternos :
a) La falta de respuesta clásica por parte del Complejo Mayor de
Histocompatibilidad (MHC) tipo I y tipo II que se desarrolla durante los
transplantes, estos están presentes en todas las células nucleadas del
organismo y por lo tanto imprimen la identidad del sistema. Ellos se
encargan de la activación de los linfocitos T y de toda la cascada
inmunológica, la que tendrá dos funciones básicas:
 Reconocer y proteger de antígenos extraños.
 Reconocer y modular respuesta celular propia.
Es así, que el trofoblasto que se encuentra entre madre y embrión
durante todo el embarazo, carece de estos clásicos antígenos, pero no por
esto no expresa su carácter antigénico y lo hace, mediante un nuevo tipo
que en esencia, marca el inicio de la respuesta, el denominado HLA - G.
Con la presencia de este antígeno la madre no reconoce al embarazo como
propio o extraño, en cuyas circunstancias activaría sus clásicas vías ;
simplemente NO lo reconoce, quedando así oculto del sistema. Se ha
postulado que el posible rol del HLA - G sea :
1. Producido por el citotrofoblasto y resistente a la lisis mediada por
cels NK.
2. No permite la destrucción del citotrofoblasto por el MHC materno,
restringiendo el efecto citotóxico celular.
3. Estimularía a los linfocitos deciduales a la producción de
citocinas de efecto positivo o negativo para mediar el crecimiento
y activación o supresión de otras células en el microambiente de
la placenta.
4. Parecería mediar la respuesta loco-placentaria que protege al feto
de las infecciones.
5. La sospecha que la HLA - G es genéticamente impreso en el
citotrofoblasto por genes paternos crea como un primer candidato
para la iniciación de la respuesta Aloinmune en la madre y el
subsecuente beneficio de crecimiento y desarrollo de la placenta.
b) El segundo mecanismo cita la presencia de receptores cuyos ligandos
son producidos por el endometrio y el trofoblasto, ambos comparten
receptores por ejemplo para la interleucina 1 (IL 1). Este receptor se
encuentra, entonces en la interface celular, de manera que una misma
proteína va a activar un mismo receptor de ambos grupos celulares, los
que se afrontaran como respuesta presumiblemente electromagnética a
la presencia de la proteína y/o su receptor. Del sistema de las
interleucinas tiene especial importancia en esta inmunomodulación las
IL 1, IL 4 e IL 10.
ESTUDIO ALOIMNUNE
Se basa en la respuesta materna de aloanticuerpos (anticuerpos
bloqueadores) paternos clase I (HLA-A,B y C) y clase II ( HLA-DR y DQ) ;
estos pueden ser medidos por citometría de flujo durante un embarazo
temprano o mas tardío. Anticuerpos maternos IgG y IgM se unen a los
linfocitos T y B paternos resultando la base el ensayo. Cuando la
respuesta materna contra anticuerpos linfocitarios paternos IgG está por
encima de 40% pueden ser detectados como normales tanto para células T
como para células B. Mujeres con pérdida del embarazo primaria
demostrada obtienen niveles del 1 al 4%. Otras con abortos secundarios
demuestran niveles del 15 al 20%. Así queda comprobada la relación
entre estos porcentajes y la falla o no de la implantación cuando hay una
deficiencia en la respuesta Aloinmune.
TERAPIA ALOINMUNE
A este punto, queda claro el comportamiento inmune durante el embarazo
y la necesidad de iniciar un modelo de modulación inmune para el
equilibrio de este sistema, bajo esta necesidad, se realizaron estudios
previos usando transfusiones de sangre para probar la sobrevida
subsecuente de un aloinjerto renal y paralelamente otros iniciaron la
investigación para determinar como la transfusión de leucocitos alogénicos
podían inducir elementos que modulen la inmunorespuesta y así prevenir
la PRE.
De acuerdo con esta razón debemos suponer que la ausencia de la
respuesta Aloinmune está asociada a PRE y que la inducción de esta
corresponde a una contribución específicamente paterna al éxito del
aloinjerto fetal. Muchos estudios han aparecido desde esta hipótesis
propuesta por Beer et al en 1971. Así, la Sociedad Americana de
Inmunología de la Reproducción publicó un metaanálisis (JAMA 1994) del
que se basó para formular su guía de Inmunización Linfocitaria Alogénica
para la terapia de pacientes con PRE.
De lo anterior se desprende que, la búsqueda permanente de los factores
que intervienen en los procesos de fecundidad, recién empieza, y que los
horizontes que nos presentan son, por lo pronto, los caminos que los
investigadores cursan para aclarar nuestras dudas, caminos en los que
DEBEMOS andar. El área de la inmunología y la biología molecular
parecen ser las de mejor porvenir en esta tarea, por lo que su conocimiento
se impondrá en los años venideros.
EVALUACION
ALOINMUNE
DE
RECURRENTE DEL EMBARAZO
PACIENTES
CON
PERDIDA
Vizcarra Alosilla Fabrizio
Unidad de Inmunología de la Reproducción del Grupo PRANOR, Instituto de Ginecología y
Reproducción. Lima - Perú.
RESUMEN
Desde su formación, la Unida de Inmunología de la Reproducción del Instituto de
Ginecología y Reproducción viene trabajando en este nuevo campo, uno de sus grupos
más importantes es de aquellas pacientes con pérdida recurrente del embarazo (PRE) de
comportamiento espontáneo y no evolutivo o frustro. Las evidencias de que este
comportamiento está relacionado con problemas del sistema inmunitario son, al
momento, ya aplastantes y no pueden pasar desapercibidas en un grupo como el nuestro
que trabaja en reproducción asistida, en la búsqueda de entregar un Bebe sano a la
pareja infertil.
MATERIAL Y METODOS : Se realizaron evaluaciones ALOINMUNES y AUTOINMUNES a
12 pacientes con PRE (dos o más pérdidas consecutivas) excluyéndose aquellas con
patología inmune asociada tanto sistémica como de historia obstétrica.
El estudio ALOINMUNE constó de la dosificación de ANTICUERPOS CONTRA
LEUCOCITOS PATERNOS expresándose para cels T y B respectivamente. Se tomo como
valores normales porcentajes de lisis celular mayor a 40% para ambos grupos celulares
y anormales a todos los resultados menores de 40%. Se tomo controles a todas las
pacientes después de 4 semanas de instaurado el tratamiento respectivo
. A todas la pacientes con respuesta anormal, se les realizó inmunización intradérmica
(vacunas) de leucocitos procedentes de sangre periférica de su pareja. Para la obtención
de leucocitos se utilizó una solución de Ficoll o de Metriozato de sodio hasta alcanzar
concentraciones mayores de 80,000 leucocitos por ml.
RESULTADOS : El análisis de los datos demostró, el mayor porcentaje de pacientes de
la muestra se encuentran entre los 30 y 35 años de edad y que la mitad de estas tenían
antecedentes de abortos espontáneos y un tercio de embarazos no evolutivos. Del
análisis de los resultados de laboratorio se encontró que el 91,7% tenía patología
ALOINMUNE y que el 72,8% tienen niveles entre 20% y 30% de estos anticuerpos para
cels. T y B. Del grupo de pacientes con problemas ALOINMUNES se encontró que el
58.3% de ellas además tenían comportamiento AUTOINMUNE agresivo. Del tratamiento
instalado se observó que el 63% positivizaron sus niveles de anticuerpos contra
leucocitos paternos después de la primera dosis de linfoterápia (LIT) y el porcentaje
restante luego de la segunda dosis, pero todas ellas llegaron a normalizar sus niveles
después de esta última.
CONCLUSIONES : Existe una fuerte relación entre los disturbios del sistema inmunitario
en pacientes con PRE, pero que este puede ser modulado por la linfoterápia.
PALABRAS CLAVE : Pérdida recurrente del embarazo, Aloinmunidad, Linfoterápia.
EVALUACION ALOINMUNE DE PACIENTES CON
PERDIDA RECURRENTE DEL EMBARAZO
AUTORES :
Dr. Fabrizio Vizcarra Alosilla
GRUPO PRANOR DE FERTILIZACION ASISTIDA
INSTITUTO DE GINECOLOGIA Y
REPRODUCCION
LIMA - PERU
1997
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