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Histamina e intolerancia histamínica
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Laura Maintz y Natalija Novak,
2007; 85:1185–96 © 2007 American Society for Nutrition
RESUMEN
La intolerancia histamínica tiene su origen en un
desequilibrio entre la acumulación de histamina y la capacidad
del organismo para degradarla. La histamina es una amina
biógena que está presente en diferentes grados en muchos
alimentos. En personas sanas, la histamina de la dieta es
rápidamente desintoxicada por las aminooxidasas, mientras que
las persona con baja actividad de diaminooxidasas sufren el
riesgo de una toxicidad histamínica. La diaminooxidasa (DAO)
es la principal enzima para el metabolismo de la histamina
ingerida. Se ha propuesto que DAO, cuando funciona como una
proteína secretora, puede ser responsable de captar la histamina
extracelular tras la liberación de mediadores. En cambio, la
histamina-N-metiltransferasa, la otra enzima más importante
que inactiva la histamina, es una proteína citosólica que puede
convertir la histamina solo en el espacio intracelular. Un
deterioro de la degradación de histamina basado en una
actividad DAO reducida y el consiguiente exceso de histamina
pueden causar numerosos síntomas que imitan una reacción
alérgica. El consumo de alimentos ricos en histamina, alcohol o
fármacos que liberan histamina o bloquean la DAO pueden
provocar diarrea, dolor de cabeza, síntomas rinoconjuntivales,
asma, hipotensión, arritmia, urticaria, prurito, flushing, y otros
trastornos en pacientes con intolerancia histamínica. Los
síntomas pueden reducirse mediante una dieta sin histamina o
eliminarse mediante antihistamínicos. Sin embargo, debido a la
diversa naturaleza de los síntomas, la presencia de intolerancia
histamínica se ha subestimado, y son necesarios más estudios
basados en el doble ciego y provocaciones controladas por
placebo. En pacientes en los que se desencadenan los síntomas
descritos anteriormente debido a estas sustancias y los cuales
tienen un diagnóstico negativo de alergia o trastornos internos,
debería considerarse la intolerancia histamínica como un
mecanismo patológico subyacente.
Am J Clin Nutr 2007; 85:1185–96
PALABRAS CLAVE Intolerancia histamínica,
diaminooxidasa, intolerancia alimentaria, alergia
histamina,
INTRODUCCIÓN
Los resultados de intolerancia histamínica proceden de un
desequilibrio entre la histamina acumulada y la capacidad
para degradarla. La principal enzima para el metabolismo de
la histamina injerida es la diaminooxidasa (DAO) (1–5). Un
deterioro en la degradación de la histamina debido a una
actividad DAO reducida y el consiguiente exceso
histamínico pueden causar numerosos síntomas que simulan
una reacción alérgica. El consumo de alimentos ricos en
histamina (6), alcohol (7–9), o fármacos (10 –13) que
liberan histamina o bloquean la DAO pueden provocar
diarrea, dolor de cabeza (14), congestión nasal, sibilancias
asmáticas (6, 8, 15), hipotensión, arritmia, urticaria (16, 17),
prurito, flushing, y otros trastornos en estos pacientes.
Aproximadamente el 1% de la población sufre intolerancia
histamínica, y el 80% de estos pacientes son de mediana
edad (18). Debido a la diversa naturaleza de los síntomas, la
presencia de intolerancia histamínica es frecuentemente
subestimada, o los síntomas son malinterpretados. Los
síntomas clínicos y su provocación por medio de ciertos
alimentos y bebidas aparecen de forma similar en diferentes
enfermedades, como la alergia alimentaria y la intolerancia a
los sulfitos, histamina, y otras aminas biógenas (Ej.
tiramina). Por tanto, la diferenciación del agente causal en
las reacciones adversas a alimentos, alcohol, y fármacos es
un reto complicado. Existen muy pocos datos sobre las
reacciones adversas a estos agentes basadas en
provocaciones a doble ciego controladas por placebo
(DBPC) (19). No obstante, un mejor conocimiento de la
fisiopatología, cuadro clínico, factores desencadenantes y
herramientas diagnósticas puede ayudar a aclarar el confuso
debate alrededor de la intolerancia histamínica.
HISTAMINA Y METABOLISMO HISTAMÍNICO
La (2-[4-imidazolil]-etilamina) fue descubierta en 1910
por Dale y Laidlaw (20), y en 1932 se identificó como un
mediador de las reacciones anafilácticas (21). La histamina
pertenece al grupo de las aminas biógenas y es sintetizada
por el fosfato piridoxal (vitamina B-6) que contiene Lhistidina decarboxilasa (HDC) procedente del animoácido
histidina. Es sintetizada por los mastocitos, basófilos,
plaquetas,
neuronas histaminérgicas y células
enterocromafines, donde es almacenada intracelularmente
en vesículas y se libera mediante estimulación. La histamina
es un potente mediador de las numerosas reacciones
biológicas. Además de los conocidos desencadenantes de la
degranulación de los mastocitos mediante entrelazado de
receptores Fc RI por alérgenos específicos, otros estímulos
no inmunológicos, como neuropéptidos, factores del
complemento
(i.e.
C3a
y
C5a),
citoquinas,
hiperosmolaridad, lipoproteínas, adenosina, superoxidasas
(22), hipoxia, factores químicos y físicos (Ej. temperaturas
extremas, traumas) (23), o alcohol y ciertos alimentos y
fármacos, pueden activar los mastocitos.
La histamina ejerce sus efectos vinculándose con sus 4
receptores [receptor 1 de histamina (H1R), H2R, H3R, y
H4R] en las células de destino en distintos tejidos (Figura
1, Tabla 1). Causa concentración de células del músculo
liso, vasodilatación, mayor permeabilidad vascular y
secreción de mucosa, taquicardia, alteraciones de la
presión arterial, y arritmias, y estimula la secreción de
ácido gástrico y fibras nerviosas nociceptivas. Además, se
conoce que la histamina tiene varios roles en la
neurotransmisión, inmunomodulación, hematopoyesis,
cicatrización, ritmo diurno/nocturno, y en la regulación de
histamina y poliamina inductoras de proliferación de
células y angiogénesis en modelos tumorales (24, 25) e
isquemia intestinal (26). La histamina se puede
metabolizar de dos maneras: mediante desaminación
oxidativa mediante DAO (anteriormente denominada:
histaminasa) o por metilación del anillo por la histaminaN-metiltransferasa (HNMT) (27) (Figura 2, Tabla 2).
1
FIGURA 1. Resumen de los síntomas mediados por la histamina. Adaptado con permiso de Maintz L et al. Dtsch Artzebl 2006;103:A3477-83.
Que la histamina sea catabolizada por DAO o HNMT, se
supone que depende de la ubicación de la histamina. La
proteína DAO se almacena en la membrana plasmática
asociada a las estructuras vesiculares en las células
epiteliales y es secretada en la circulación mediante
estimulación (28, 29). Por lo tanto, se ha propuesto que la
DAO puede ser la responsable de captar la histamina
extracelular (Ej. después el consumo de alimentos ricos en
histamina) tras la liberación de mediadores.
una mayor afinidad con la histamina [Michaelis- Menten
constante (kM): 6 –13 µmol/L] de la que tiene DAO (kM: 20
µmol/L). En mamíferos, la expresión de DAO está
restringida a tejidos específicos; la mayor actividad DAO
se ha registrado en el intestino delgado y el colon
ascendente (4, 5, 33), en la placenta y el riñón (28, 31). Se
ha discutido que una actividad DAO baja puede ser un
indicador potencial de daño en la mucosa intestinal en
enfermedades inflamatorias y neoplásicas (17, 24, 34) y en
personas sometidas a quimioterapia (35). HNMT está
presente en los tejidos humanos; la mayor concentración
está en el riñón y el hígado, seguidos de bazo, colon,
próstata, ovarios, células de la médula espinal, bronquios,
y tráquea (36). HNMT es la enzima clave para la
degradación de histamina en el epitelio bronquial (37).
ETIOPATOGENIA DE LA INTOLERANCIA
HISTAMÍNICA
En cambio, HNMT, la segunda enzima más importante
inactivadora de histamina, es una proteína citosólica (30),
que puede convertir la histamina solo en el espacio
intracelular de las células (31, 32). De este modo, las
enzimas no parecen competir por el sustrato, aunque tienen
una afinidad similar con la histamina y aparecen
expresadas en algunos tejidos solapados. La HNMT tiene
Se han propuesto diferentes mecanismos como causa de
la intolerancia histamínica (38). La intolerancia histamínica
puede aparecer a través de un aumento de la disponibilidad
de histamina o de un deterioro de la degradación de
histamina. Los trastornos subyacentes para un incremento
de la disponibilidad pueden ser una sobreproducción de
histamina endógena causada por alergias, mastocitosis,
bacterias, hemorragia gastrointestinal, o un aumento de la
ingesta de histamina exógena o histamina en alimentos y
alcohol. Otras aminas biógenas, como la putrescina, pueden
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FIGURA 2. Resumen del metabolismo histamínico La amina biógena histamina es sintetizada por decarboxilación del aminoácido histidina
catabolizado por L--histidina decarboxilasa (HDC) (1). La histamina puede ser catabolizada por deaminación oxidativa extracelular del principal
grupo animo mediante diaminooxidasa (DAO) (2) o por metilación intracelular del anillo imidazólico mediante histamina-N-metiltransferasa
(HNMT) (3). Por tanto, una actividad enzimática insuficiente causada por un déficit de la enzima o por inhibición pueden conducir a la
acumulación de histamina. Ambas enzimas puede inhibirse mediante sus respectivos productos de reacción en una retroalimentación negativa (4).
La N-Metilhistamina es deaminada de forma oxidativa a N-metil-imidazol acetaldeide por la monoaminooxidasa B (MAO B) (5) o por DAO (6).
Puesto que el camino de metilación tiene lugar en un compartimento citosólico de las células, se ha sugerido que MAO B (5) cataboliza esta
reacción in vivo (35).
estar también implicadas en el desplazamiento de la
histamina de su vínculo con la mucosa murina, lo que
resulta en un incremento de histamina de libre absorción en
la circulación. Sin embargo, la principal causa de
intolerancia histamínica es un deterioro de la capacidad
enzimática para degradar la histamina causado por un
deterioro genético o adquirido de la función enzimática de
DAO o HNMT. Las enfermedades gastrointestinales con
enterocitos alterados también pueden causar una
disminución en la producción de DAO (17, 33, ,39). Otra
causa de la inhibición de la degradación de histamina de la
DAO pueden ser otras aminas biógenas, el alcohol (7-9), o
los fármacos (10, 12,40). La intolerancia histamínica
adquirida puede ser transitoria y por lo tanto reversible una
vez eliminadas las causas, como interrumpir el consumo de
fármacos que bloquean la DAO. La DAO inhibe la
permeabilidad transepitelial de la histamina exógena (41,
42), y el deterioro de la actividad DAO resulta en un
incremento de la absorción de histamina enteral lo que
supone un aumento de las concentraciones de histamina en
plasma (10, 41) y sus correspondientes síntomas. Un
incremento en la cantidad de metabolitos de histamina
puede también inhibir la HNMT, la segunda enzima que
metaboliza la histamina (6, 43).
LOS ANTECEDENTES GENÉTICOS DE LA
INTOLERANCIA HISTAMÍNICA
Recientemente, se ha investigado un antecedente
genético potencial del metabolismo reducido de la
histamina. El gen de DAO en humanos abarca ≈10 kpb y
se sitúa en el cromosoma 7q35 (27). Se ha mostrado que
varios polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en el
gen de DAO están relacionados con enfermedades
inflamatorias y gastrointestinales neoplásicas, como la
alergia alimentaria (44), enteropatía sensible al gluten,
enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa y adenoma de
colon (45-47). No se ha podido mostrar ninguna diferencia
significativa en la distribución de los alelos de HNMT
estudiados entre los pacientes con enfermedades
gastrointestinales y los sujetos de control (45, 47), pero se
ha descrito un relevante polimorfismo funcional del gen de
HNMT (cromosoma 2q22) en los pacientes con asma (48).
En cambio, esta asociación no se ha observado en las
poblaciones pediátricas de Japón (49), Alemania (50) e
India del este (51). De modo que la intolerancia
histamínica parece adquirirse mayormente mediante un
deterioro de la actividad DAO causado por enfermedades
gastrointestinales o mediante la inhibición de DAO, pero
las grandes variaciones interindividuales en la expresión de
DAO en el intestino y la asociación de SNP en el gen de
3
1 1
SNP, polimorfismos de un solo nucleótido kpb, kilopares de base; MR, peso molecular; kDa, kiloDalton; kM, constante de Michaelis-Menten
DAO con enfermedades gastrointestinales dan evidencia
de una predisposición genética en el subgrupo de pacientes
con intolerancia histamínica (27).
CUADRO CLÍNICO
Se consideran normales las concentraciones basales de
histamina en plasma de 0,3 a 1,0 ng/mL (52). Cuando se
exceden los niveles individuales de tolerancia histamínica,
se produce un aumento de la concentración dependiente de
histamina y sus síntomas (15, 53, 54) (Tabla 1). Incluso las
personas sanas pueden desarrollar graves dolores de cabeza
o enrojecimiento debido al consumo de grandes cantidades
de histamina, tal y como se ha conocido a través de los
estudios de escombroidosis (55). Se ha mostrado que la
inhibición de DAO seguida de una administración oral de
histamina puede inducir a reacciones graves e incluso que
suponen una amenaza para la vida, como hipotensión,
broncospasmo, o shock (10, 43). Se han detectado
reacciones anafilácticas recurrentes en pacientes con
hiperhistaminemia (56). En pacientes con sensibilidad a la
histamina con una actividad DAO reducida, los síntomas se
producen incluso después del consumo de pequeñas
cantidades de histamina que son toleradas por personas
sanas. Los síntomas pueden manifestarse mediante las
anteriormente mencionadas acciones de histamina en
múltiples órganos, como el sistema gastrointestinal, pulmón,
piel, sistema cardiovascular, y cerebro, según la expresión
de los receptores de histamina. Los síntomas típicos de la
intolerancia histamínica son trastornos gastrointestinales,
estornudos, rinorrea, congestión nasal, dolor de cabeza (14,
57), dismenorrea, hipotonía, arritmia (58, 59), urticaria (16,
60), prurito, flushing, y asma (7, 8).
Histamina y dolor de cabeza
El dolor de cabeza puede ser inducido por histamina
dependiente de la dosis en personas sanas así como en
pacientes con migraña (53, 61). El dolor de cabeza
inducido por histamina es un dolor de cabeza vascular
causado principalmente por monóxido de nitrato (62). La
histamina libera monóxido de nitrato endotelial bajo
estimulación de H1R, que también se encuentra en las
arterias intracraneales más grandes (63). En los pacientes
con migraña, las concentraciones de histamina en plasma
han mostrado ser más elevadas tanto durante los ataques de
cefalea como durante los períodos libres de síntomas. El
aumento del número de mastocitos cerebrales está
asociado con trastornos patológicos como la migraña,
cefaleas en racimos y esclerosis múltiple (64). Muchos
pacientes con migraña tienen intolerancia histamínica
evidenciada por una actividad reducida de DAO, lo que
desencadena dolores de cabeza por medio de alimentos
ricos en histamina (Ej. queso curado o vino), y el alivio del
dolor de cabeza (i.e. desaparición de los síntomas) se
produce con una dieta libre de histamina (57, 65) y un
tratamiento con antihistamínicos (66).
Histamina y sistema gastrointestinal
Aparte de la cefalea, las enfermedades gastrointestinales
como dolor difuso de estómago, cólico, flatulencia y
diarrea también son síntomas de intolerancia histamínica.
Se han descrito elevadas concentraciones de histamina y
una actividad DAO reducida en varias enfermedades
inflamatorias y neoplásicas como la enfermedad de Chron
(17), colitis ulcerativa (67), enteropatía alérgica (39),
alergia alimentaria (33, 68, 69), y neoplasmas colaterales
4
(24). Se ha encontrado en la mucosa colónica de los
pacientes con alergia alimentaria, un reducido
concominante de HNMT (70) y un deterioro de la
capacidad total para degradar histamina (THDC) (69), de
modo que las enzimas no pueden compensarse entre ellas.
Por tanto, se ha sugerido que el deterioro del metabolismo
histamínico tiene un papel importante en la patogenia de
estas enfermedades.
Histamina y vías respiratorias
Durante o inmediatamente después del consumo de
alimentos ricos en histamina o alcohol, puede producirse
rinorrea u obstrucción nasal en pacientes con intolerancia
histamínica; en casos extremos, pueden aparecer también
ataques de asma. Se ha mostrado una actividad HNMT
reducida en pacientes con alergia alimentaria (70) y asma
bronquial (71).
Histamina y alimentos
La histamina y otras aminas biógenas están presentes en
distintos grados en muchos alimentos, y su presencia
aumenta con la maduración (1, 72). La formación de aminas
biógenas en los alimentos requiere de la disponibilidad de
los aminoácidos libres, la presencia de microorganismos con
decarboxilasa positiva y unas condiciones que permitan el
crecimiento bacteriano y la actividad decarboxilasa. Los
aminoácidos libres pueden aparecer tanto en los alimentos
como liberados por proteolisis durante el procesado o
almacenamiento (73). Numerosas bacterias y algunas
levaduras muestran una alta actividad HDC y por tanto
tienen la capacidad de formar histamina. La histidina se
genera mediante procesos autólicos o bacterianos (74). Por
tanto, las concentraciones altas de histamina se encuentran
principalmente en productos de fermentación microbiana
como el queso curado (75), chucrut, vino (76) y carne
procesada (77, 78) (Tabla 3) o en alimentos tratados
microbialmente. Así, la histamina, tiramina, putrescina y
cadaverina sirven como indicadores de la calidad higiénica
de los alimentos (73). Tiramina y putrescina también pueden
conducir a reacciones de intolerancia en combinación con
histamina. Una posible explicación puede ser la inhibición
de DAO por otras aminas (43) o el ascenso de la liberación
de histamina desde la mucosa mediante putrescina (34).
La intolerancia a la tiramina que tiene propiedades
vasoconstrictoras que dan lugar a crisis hipertensivas y
cefalea, se ha detectado mayoritariamente en pacientes que
toman fármacos inhibidores de la monoaminooxidasa
(MAO). Se ha mostrado que la administración oral de
tiramina en dosis de 200 a 800 mg, aumenta la presión
sistólica arterial en 300 mm Hg en sujetos no medicados. En
cambio, en pacientes que toman fármacos inhibidores de
MAO, la sensibilidad vasopresora era 7 a 56 veces la de los
pacientes que no estaban tomando este tipo de fármacos
(79). Ocho estudios DBPC han investigado el efecto de la
tiramina en la migraña. Dos estudios mostraron resultados
positivos en pacientes con migraña, los cuales eran sensibles
a alimentos ricos en tiramina (n=45) (19) o tenían migrañas
provocadas por el vino (n=19) (80); 6 estudios mostraron
resultados negativos con 97 (81), 80 (82), 25 (83) y 65 (84)
pacientes. Se declararon 2 estudios positivos y 2 negativos
como no concluyentes (19) debido a la falta de
aleatorización ((79), ciego cuestionable (80), o selección
inapropiada de los pacientes migrañosos sin antecedentes en
5
los que se sospeche intolerancia a la tiramina (81, 82). En
cambio, en 2 estudios concluyentes de pacientes migrañosos
con antecedentes de dieta positivos o negativos, 125 mg
orales de tiramina no producen más cefaleas que el placebo.
Además de los alimentos ricos en histamina, muchos
alimentos como los cítricos se considera que tienen la
capacidad de liberar histamina directamente del tejido de los
mastocitos, incluso si ellos mismos solo contienen pequeñas
cantidades de histamina (Tabla 4). Estudios in vitro de
personas con antecedentes de reacciones pseudoalérgicas a
alimentos, han mostrado una fragilidad de los mastocitos
duodenales con degranulación masiva en presencia de
sustancias liberadoras de histamina lo que es
significativamente mayor que en los controles (85).
Sin embargo, se necesitan estudios clínicos que utilicen
nuevas pruebas orales para apoyar la hipótesis sobre la
capacidad de los alimentos para liberar histamina (22).
El alcohol, especialmente el vino tinto, es rico en
histamina y es un potente inhibidor de DAO (9, 86). Se ha
mostrado en varios estudios la existencia de una relación
entre el consumo de vino, un aumento de histamina en
plasma, y la aparición de estornudos, flushing, cefalea,
ataques de asma, y otras reacciones anafilactoideas y una
reducción de los síntomas mediante antihistamínicos (7, 8,
14, 65, 87, 88). Sin embargo, entre la multitud de sustancias
que contiene el vino, otras aminas biógenas como la
tiramina (80) y los sulfitos (89) parecen contribuir a los
síntomas resumidos como "intolerancia al vino" o "asma de
vino tinto" (19, 89, 90). En pruebas de vino tinto realizadas
a DCPC en personas sanas (91) y en pacientes con urticaria
crónica e intolerancia al vino (92), el contenido de histamina
no influencia la tolerancia al vino. En el último grupo podría
mostrarse un aumento de la histamina en plasma,
paradójicamente, tras el consumo de vino bajo en histamina.
Se cree que en estos pacientes, el etanol metabolito
acetaldehído es una sustancia liberadora de histamina (92).
Sin embargo, el gran porcentaje de respuestas al placebo
(87%) podría ser el responsable de la ausencia de un efecto
en este estudio (19). Otra nueva prueba oral aleatorizada a
DBPC realizada en pacientes con antecedentes de asma
provocado por el vino tinto (n=18) no encontró relación
entre la tolerancia al vino y el contenido histamínico del
vino u otras aminas, pero se encontró una mayor respuesta
broncoconstrictora al vino con un alto contenido en sulfito
(89). Los agentes sulfatantes se usan como antioxidantes y
conservantes en alimentos, bebidas y productos
farmacéuticos. Algunas reacciones adversas que pueden
tener relación con los sulfitos son shock anafiláctico,
broncospasmo, urticaria, angioedema, nausea, dolor
abdominal, diarrea, ictus y muerte (93). Se ha detectado
hipersensibilidad a los sulfitos principalmente en pacientes
con asma crónica; la prevalencia estimada es de 5-10% en
todos los pacientes (94). Las reacciones asmáticas se han
atribuido al reflejo de la activación del sistema
parasimpático por los efectos irritantes de los sulfitos,
posiblemente aumentados por un déficit de sulfito oxidasa.
Además de estos mecanismos pseudoalérgicos, en al menos
algunos casos de hipersensibilidad a los sulfitos, se ha
producido una reacción alérgica de tipo inmediato mediada
por inmunoglobulina E (IgE) (95). Los sulfitos pueden
encontrarse en el vino, pero también en alimentos bajos en
histamina, como el zumo de fruta, verduras congeladas y
lechuga. Por tanto, en pacientes que presentan intolerancia
al vino, deberían obtenerse exhaustivamente los
antecedentes de reacciones a otros alimentos ricos en
histamina. En pacientes en los que se sospecha una
intolerancia a los sulfitos, debería realizarse una prueba
cutánea y una a DBPC con cápsulas que contengan mayores
dosis de bisulfito o placebo.
A diferencia de una alergia alimentaria mediada por IgE,
en la que el consumo de incluso una pequeña cantidad de
alérgenos provoca síntomas, en la intolerancia histamínica,
la cantidad acumulada de histamina es crucial. Además de
las variaciones en la cantidad de histamina en los
alimentos según el tipo almacenado y la maduración,
también son factores pivotales en la tolerancia de los
alimentos consumidos la cantidad consumida, la presencia
de otras aminas biógenas y la ingesta adicional de alcohol
o fármacos bloqueadores de DAO. Generalmente, se ha
sugerido un límite por encima de los 100 mg histamina/kg
en los alimentos y de 2 mg histamina/L en bebidas
alcohólicas (96). Este umbral puede ser muy alto, teniendo
en cuenta la presencia de síntomas mediados por la
histamina tras la ingesta oral de 75 mg de histamina en 5
de cada 10 mujeres sin antecedentes de intolerancia
histamínica (15).
Sin embargo, en la mayoría de los estudios positivos de
reacciones de intolerancia a los sulfitos, la histamina y
otras aminas biógenas no cumplen los criterios científicos
actuales para probar con pruebas fundamentadas el efecto
clínico de estos alimentos. No obstante, hay pacientes que
tienen unos antecedentes concluyentes de reacciones
adversas a alimentos, alcoholes, fármacos con histamina,
otras aminas biógenas y sulfitos pero sin evidencia de que
exista IgE. En estos pacientes, debería realizarse una
provocación a DBPC del que se sospecha que es el agente
causal bajo una exhaustiva supervisión por especialistas
experimentados después de descartar otras enfermedades
causales y con el consentimiento de los pacientes—si la
provocación no es excesivamente azarosa considerando el
grado de reacción anafilactoidea. Debido al gran esfuerzo,
tiempo y coste o porque los pacientes tienen miedo a que
se repita la reacción, las provocaciones DBPC no se
realizan con frecuencia en la práctica clínica, incluso
cuando están indicadas.
Histamina y fármacos
Se ha observado en varios estudios con DAO de la
placenta humana y en experimentos con animales, el efecto
de algunos fármacos como inhibidores específicos de DAO
6
y su capacidad para inducir a una intolerancia histamínica
(10, 40, 97, 98). Se ha observado en varios fármacos una
relevante actividad clínica mediante la liberación de
histamina o la inhibición de DAO (10, 40, 97, 98) (Tabla
5). Por tanto, el consumo de fármacos, especialmente en
tratamientos a largo plazo, debería considerarse a la hora
de interpretar los síntomas de intolerancia histamínica y
concentraciones DAO.
Otras enfermedades relacionadas
Una reducida actividad DAO (o, más bien, una reducida
liberación de DAO) tras la aplicación de heparina podría
mostrarse como un marcador de daño tisular en pacientes
con fallo renal crónico (99, 100), hepatitis viral (101), o
insuficiencia intestinal y endotoxemia en pacientes con
cirrosis hepática (102). También se ha mostrado una
actividad DAO reducida en pacientes con urticaria crónica
como una enfermedad típica mediada por histamina (60)
en combinación con una tolerancia reducida a la histamina
infundida (16) y una mejora de la urticaria manteniendo
una dieta libre de histamina (103).
Histamina y eczema atópico
Se han mostrado concentraciones basales de histamina en
plasma más altas (104, 105) y un incremento espontáneo de
liberación de histamina hacia diferentes estímulos (106 108) tras un desafío alimentario (109) en pacientes con
eczema atópico grave (EA) que en los controles. Además, se
ha mostrado una actividad DAO reducida en el subgrupo
de pacientes con EA (104, 110, 111). Por tanto, estos
pacientes tienen una aparición significativamente más alta
de cefaleas crónicas, dismenorrea, flushing, síntomas
gastrointestinales, e intolerancia al alcohol y alimentos que
los sujetos de control.
una dieta libre de histamina durante 2 semanas (111). Se ha
mostrado que la histamina ingerida de forma oral agrava el
eczema en pacientes con EA en una provocación DBPC
(112). La información recibida de la inhibición de DAO a
través de su producto de degradación, el ácido imidazol
acético (113, 114) o la inhibición de sustrato (115, 116)
causada por las elevadas concentraciones de histamina en
EA puede ser un patomecanismo de una capacidad reducida
de degradación de histamina en un subgrupo de pacientes
con EA.
Histamina y esteroides sexuales
En el tracto genital femenino, la histamina es producida
principalmente por mastocitos, células endoteliales y
epiteliales en el útero y los ovarios. Las mujeres con
intolerancia histamínica a menudo sufren cefalea
dependiente del ciclo menstrual o dismenorrea. Además de
la acción contráctil de histamina, estos síntomas pueden
explicarse mediante la interacción de histamina y hormonas.
La histamina parece estimular, de una forma dependiente de
la dosis, la síntesis del estradiol por medio de H1R; mientras
que solo se observó un efecto moderado en la síntesis de
progesterona (117). Las dolorosas contracciones uterinas de
la dismenorrea primaria vienen causadas principalmente por
un incremento en la producción de mucosa de la
prostaglandina F2 estimulada por estradiol y atenuada por
progesterona. Por tanto, la histamina aumenta la
dismenorrea mediante un incremento de la concentración de
estrógenos. Y, a la inversa, los estrógenos pueden influir la
acción de la histamina. Se ha observado que el incremento
significativo en el tamaño maculo-papular en respuesta a la
histamina corresponde con la ovulación y la máxima
concentración de estrógenos (118). En el embarazo, la DAO
se produce en concentraciones muy altas por la placenta
(119, 120), y su concentración puede pasar a ser 500 veces
superior a la concentración antes del embarazo (120). El
incremento de la producción de DAO en mujeres
embarazadas puede ser la razón por la que, en mujeres con
intolerancia alimentaria, las remisiones se producen
frecuentemente durante el embarazo (14).
CONSECUENCIAS PRÁCTICAS
Se ha mostrado una reducción de los síntomas tanto de la
intolerancia histamínica como del índice de gravedad de
dermatitis atópica (SCORAD) en un subgrupo de pacientes
con EA y una baja actividad DAO en suero que siguieron
Debido a la gran variedad de síntomas en múltiples
órganos, unos antecedentes detallados de los síntomas
basales mediados por histamina, cualquier otro síntoma
desencadenante tras el consumo de alimentos ricos en
histamina o fármacos que interfieran el metabolismo
histamínico,
y
enfermedades
gastrointestinales
concomitantes o alergias son indispensables para el
diagnóstico de la intolerancia histamínica (Figura 3).
Clínicamente, los síntomas inducidos por la histamina no
pueden asignarse siempre a un patomecanismo subyacente.
Un consumo excesivo de histamina procedente de pescado
en descomposición puede provocar los mismos síntomas que
presenta una persona con alergia al pescado mediada por
IgE. Las acciones de la histamina pueden ser una posible
causa de la activación de células endógenas, del incremento
de la absorción exógena, el descenso de la degradación de
histamina, o una combinación de estos mecanismos. Debe
descartarse la existencia de una mastocitosis sistémica
oculta mediante la medición de la triptasa en suero. El
diagnóstico de la intolerancia histamínica se establece
7
mediante la presencia de ≥2 síntomas típicos de la
intolerancia histamínica (122) y se mejora mediante una
dieta libre de histamina y con antihistamínicos. Para
descartar una alergia alimentaria, debe realizarse el
diagnóstico de alergia utilizando pruebas de punción cutánea
para detectar alérgenos alimentarios o para determinar IgE
específicos. El diagnóstico de alergia normalmente suele ser
negativo ya que la intolerancia histamínica es una
pseudoalergia. El mantenimiento de una dieta diaria ha
demostrado ser útil para detectar una mejora significativa de
los síntomas con una dieta libre de histamina y recaídas de
intolerancia histamínica después de errores en la dieta.
En un paciente con sospecha clínica de intolerancia
histamínica (i.e. ≥ 2 síntomas típicos), con una mejora de
los síntomas con una dieta libre de histamina o con
antihistamínicos, debe determinarse en el nivel de DAO en
suero (123) o por biopsia tisular (32). Se han llevado a cabo
varios ensayos de radioextracción para determinar la
actividad enzimática de DAO mediante el uso de [3H]- o
[14C]- llamada putrescina dihidroclorida como sustrato (124,
125). La determinación de la actividad HNMT se basa en la
transmetilación de histamina mediante S-adenosil-L [metil14
C] metionina (126). Además, se puede medir la capacidad
total de degradación de histamina (69). La actividad DAO
en plasma, que generalmente es relativamente baja, puede
aumentar por la liberación de DAO unida a tejido a través
de la inyección de heparina (127-132), que era el principal
método usado antes de que aparecieran pruebas más
sensibles. Las concentraciones de DAO en suero no
muestran variaciones diarias significativas ni tampoco
diferencias significativas en cuanto a sexo (97). En
pacientes con actividad DAO, la intolerancia histamínica se
supone probable y más alta en pacientes con una actividad
DAO de <3 U/mL, probable (aunque menos) en pacientes
con actividad DAO de <10 U/mL, e improbable en
pacientes con actividad DAO de ≥10 U/mL (18, 131).
En cambio, en algunos pacientes con un claro cuadro
clínico de intolerancia histamínica, se ha observado una
actividad DAO normal, por lo que una determinación
adicional de concentración de histamina y una interpretación
de los datos de laboratorio son aconsejables desde el punto
de vista clínico. La histamina se puede medir en el plasma o
en la orina, así como su producto de degradación Nmetilhistamina (53, 132). Se ha discutido que el déficit de
cofactores DAO vitamina B-6, cobre y vitamina C, que son
el complemento de la degradación de histamina (133), son
controvertidos (14). Se han detectado elevadas
concentraciones de histamina, actividad DAO reducida o
ambas en la intolerancia histamínica.
Una provocación DBPC tras 4 semanas de dieta libre de
histamina, se considera el modelo de referencia para en el
diagnóstico. Debido a que la cantidad de histamina en los
alimentos naturales varía pronunciadamente según su
almacenado y maduración, la provocación puede realizarse
con administración alterna de cápsulas que contengan
elevadas dosis de histamina dihidroclorida (0,75 y 1,5
mg/kg peso corporal, respectivamente) y con cápsulas de
placebo (112). Deben controlarse continuamente la presión
arterial y la frecuencia cardiaca y cualquier acción positiva
(Ej. hipotonía, taquicardia, urticaria u otros síntomas de una
reacción anafilactoide) debe tratarse inmediatamente por un
médico. A continuación, deben evaluarse los síntomas
utilizando un sistema estándar de puntuación de síntomas.
El tratamiento se basa en el seguimiento de una dieta libre
de histamina. Deben evitarse el alcohol y los alimentos
fermentados o de larga maduración (y por tanto ricos en
histamina) como queso curado, carne curada, productos de
levadura; alimentos ricos en histamina como espinacas o
tomates; o liberadores de histamina como las frutas cítricas
(65, 134); la dieta libre de histamina puede completarse con
un la administración adyuvante de antagonistas H1 y H2.
Muchos antihistamínicos no tienen influencia sobre la
actividad DAO, aunque se ha observado la inhibición de
DAO por cimetidina y dihidralizina y un incremento de la
actividad mediante difenidramina (97). En pacientes que
cumplen rigurosamente con una dieta libre de histamina, no
se han podido observar beneficios adicionales debido al
consumo de antihistamínicos (57). En pacientes migrañosos
se mostró un incremento de la actividad DAO gracias a una
dieta libre de histamina (57). Además, la degradación de
histamina puede apoyarse con la administración de vitamina
C (133) y B6, lo que conduce a un incremento de la
actividad DAO (14, 135). Se han descrito efectos positivos
para los estabilizadores de mastocitos y enzimas
pancreáticas (136), especialmente en lo que respecta a los
síntomas gastrointestinales. Debido a las frecuentes
reacciones de intolerancia hacia algunos fármacos que
interfieren en el metabolismo histamínico, debería evitarse
su consumo. Recientemente, se han creado cápsulas que
contienen DAO aislada procedente de riñones de cerdo para
que sirvan de complemento para la falta de DAO humana
endógena en pacientes con intolerancia histamínica. Estas
cápsulas solo contienen estabilizadores (i.e. celulosa,
sacarosa, solanum tuberosum, ácido poliacrílico, goma de
celulosa, citrato de trietilo y fécula de patata. Los pacientes
en los que se sospecha intolerancia histamínica deberían
recibir un certificado que especificara esta condición y en el
que se especificara que la administración de contraste y
otros fármacos que liberan histamina deben evitarse. Si no
es posible eliminar el consumo de estos fármacos (137), se
recomienda una medicación previa con antihistamínicos.
CONCLUSIONES
En pacientes con síntomas típicos de intolerancia
histamínica desencadenados por alimentos ricos en
histamina o alcohol, con intolerancia a fármacos liberadores
de histamina o bloqueadores de DAO y con un diagnóstico
negativo de alergia u otros trastornos internos, debe
considerarse el diagnóstico de intolerancia histamínica. Una
dieta libre de histamina, y en su caso, complementado con
antihistamínicos o complementos de DAO, conducen a una
mejora de los síntomas. Sin embargo, es indispensable la
realización de más estudios que investiguen la intolerancia
histamínica debida a la provocación a DBPC.
Ambos autores han contribuido por igual en la literatura de
revisión y en la redacción y edición del artículo. Ninguno de los
autores tiene ningún conflicto de intereses personal o financiero
8
MAINTZ Y NOVAK
Anamnesis
¿Síntomas de intolerancia histamínica?
¿Síntomas desencadenados
por alimentos ricos en
histamina?
¿Fármacos liberadores de histamina
o inhibidores de DAO?
¿Alergias? ¿Enfermedades
concomitantes?
¿Mastocitosis?
Dieta diaria
Triptasa
¿Mejora mediante una dieta libre de
histamina, antihistamínicos,
estabilizadores de mastocitos, sustitución
de DAO?
¿Alergias
alimentarias?
Pruebas de punción
cutánea, RAST,
provocación
Descartar otras
enfermedades subyacentes,
ej. endoscopia para síntomas
gastrointestinales
≥ 2 síntomas de
intolerancia histamínica
+
mejora mediante una dieta libre de histamina
Medición de
DAO +
HISTAMINA
Provocación de
histamina a doble
ciego controlada por
placebo
Dieta libre de histamina, antihistamínicos,
estabilizadores de mastocitos, sustitución de DAO
Certificación de la medicación antes de una
exposición a fármacos liberadores de histamina o
inhibidores de DAO
FIGURA 3. Recorrido para el diagnóstico de intolerancia histamínica. Adaptado con permiso de Maintz L et al. Dtsch Artzebl 2006;103:A3477-83
9
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