Download Etiopatogenia de la Tuberculosis - CHLA-EP

Etiopatogenia de la
Tuberculosis
Tuberculosis
• Enfermedad infectocontagiosa causada por M.
tuberculosis
• Histopatológicamente se
caracteriza por la presencia
de granulomas en los
tejidos comprometidos , los
cuales se relacionan
reacciones de
hipersensibilidad mediada
por células
• Si bien los pulmones son los
órganos más
frecuentemente afectados,
se considera que es una
entidad sistémica
Cadena de Transmisión de la Tuberculosis
1 - Agente etiológico
2 - Fuentes de infección y reservorio del
agente
3 - Mecanismos de transmisión desde
fuentes de infección
4 - Susceptibilidad del huésped
1 - Agente Etiológico
Puede ser
producida por los
integrantes del
complejo
Mycobacterium
tuberculosis
•
•
•
•
M . tuberculosis
M. bovis
M. africanum
M. microti
M. tuberculosis: clínica y epidemiológicamente
el agente más importante
Características de M. tuberculosis
•
Parásito estricto
•
No produce toxinas
•
Componentes antigénicos muy complejos determinan:
– Diferentes grados de virulencia y patogenicidad
– Amplias variaciones en la respuesta inmune del huésped
•
Lenta capacidad de reproducción (en promedio 20 horas) en
condiciones ideales de contenido de oxígeno y pH
•
Resistente al frío y a la desecación
•
Sensible al calor, la luz solar y la radiación ultra-violeta.
Componentes de la Pared Celular de M. Tuberculosis
Adhesión, penetración y persistencia en el interior de los macrófagos
Activación macrofágica y liberación de citoquinas
2 - Reservorio y Fuente de Infección
• Reservorio: ser humano sano, asintomático infectado
(aproximadamente 1 cada 3 personas a nivel mundial > 2.000.000.000)
• NO transmiten la infección tuberculosa
• Fuente de Infección: persona enferma
– TB pulmonar que se diagnostica por baciloscopía
(bacilíferos) → la más importante, aunque no la única
3 - Vías de Transmisión de la Infección Tuberculosa
• Vía aérea – La más
importante: hablar,
cantar, reir, estornudar,
¡TOSER!
• Se eliminan aerosoles
cargados de bacilos
– Gotitas de Pflügge (5 a 10
μ): llegan a las vías
proximales
– Partículas de Wells (1 a 5
μ): alcanzan los alvéolos en
donde se depositan
4 – Susceptibilidad del Huésped
• Presencia y eficacia de mecanismos innatos de defensa
• Estaría vinculada:
– A la edad de la endemia que afecta a las diferentes razas y zonas
geográficas
– A la selección de sujetos más resistentes a lo largo del tiempo
• Presencia y eficacia de mecanismos de inmunidad de tipo
retardado o tuberculínica, mediada por células
– Edad
– Factores y condiciones que determinan un compromiso transitorio o
permanente de la inmunidad celular
EXPOSICIÓN
PPD (-), 60%
PPD (+), 40%
Enferman, 10%
TB grave, 15%
Luego del ingreso del M. tuberculosis al organismo a través
del tracto respiratorio las posibilidades evolutivas son:
1- Respuesta
inicial del
huésped permite
eliminar todos
los bacilos
EL HUÉSPED NO
DESARROLLA
INFECCIÓN
TUBERCULOSA
2 - El bacilo
comienza a
multiplicarse
de inmediato
después de la
infección
TUBERCULOSIS
PRIMARIA
3- El bacilo se
instala y
mantiene un
“equilibrio” con
el huésped
4 - Se rompe el
equilibrio, los
bacilos latentes
pueden
multiplicarse
INFECCIÓN
TUBERCULOSA
LATENTE
TUBERCULOSIS
ACTIVA
Posibles Formas Evolutivas de la Infección Tuberculosa
Bacilos Tuberculosos
Macrófagos
1
No prospera la
Infección
2
Progresión local y
diseminaciones
Desarrollo inmunidad celular e
hipersensibilidad retardada
Control de la
Infección
3
INFECCIÓN LATENTE
Progresión de Infección a
Enfermedad
4
Formas de la Tuberculosis Pulmonar
• Primo-infección
– Ocurre sobre todo en la infancia
– Formas evolutivas
• Complejo primario simple
• Primo-infección progresiva
• Siembras post-primarias (semanas o meses después de la primoinfección)
• Tuberculosis de Tipo Adulto
– Aparecen más tardíamente, pero pueden presentarse a
cualquiera edad
Tuberculosis Pulmonar de Tipo Adulto
Es la más frecuente e importante
TB post-primarias tempranas – se presentan en los primeros 2 a 5 años
luego de la primo-infección
• Re-infecciones exógenas, ocurren en personas infectadas previamente.
– Son más frecuentes en aquellos contextos con mayor prevalencia de
TB
• Reactivaciones endógenas, se desarrollan a partir de focos latentes que se
produjeron en el curso de siembras post-primarias ocurridas años antes
– Son las formas más frecuentes en contextos con baja prevalencia de la
TB
– Las nuevas técnicas de diagnóstico por biología molecular han
cuestionado este concepto demostrando que 30 y hasta 50% de los
casos nuevos pueden derivar de infecciones o re-infecciones recientes.
•
Inmunología de la Tuberculosis
La respuesta a la
infección tuberculosa es
variable
Factores
genéticos
Edad del
huésped
Depende de:
Estado
nutricional
Ninguna célula o mediador
“per se” controla la
respuesta inmune al M.
tuberculosis
Contexto
epidemiológico
en el que vive
Respuesta Inmune Celular – Th1
La diferenciación a Th1
depende de IL12
proveniente de CDPA,
macrófagos y monocitos
Quimioquinas:
acción
quimiotáctica,
atraen nuevas
células
mononucleares
Citoquinas
• ¡interferón
gamma (IFγ)!,
IL4, IL12, IL18,
y FNTα
• Ejercen su
acción sobre
los macrófagos
alveolares
Macrófagos
alveolares:
sintetizan una
amplia gama de
productos
(enzimas
proteolíticas, óxido
nítrico, hidrolasas
lisosomales)
degradan y matan
los bacilos
Inmunología de la Tuberculosis
Los bacilos fagocitados por
los macrófagos alveolares y
luego del contacto con las
células dendríticas
presentadoras de antígenos
(CDPA) , son transportados
por los linfáticos a los
ganglios hiliares y al tejido
linfático asociado a la
mucosa bronquial (MALT)
Encuentro con
linfocitos T CD4 (helper
o cooperadores)
Linfocitos T Th1 citoquinas
típicas de la inmunidad celular
Linfocitos T Th2 mediadores
típicos de la inmunidad
humoral
Linfocitos de memoria vida
media larga, capacidad de
proliferar ante nuevas
invasiones bacilares
Fagocitosis de M. Tuberculosis por el Macrófago
Incrementar su capacidad de producir
intermediarios reactivos del O2 (IRO) y
óxido nítrico, moléculas con potente
capacidad antimicrobiana
Hacer mas eficiente la fusión fagosomalisosoma, exponiendo a los bacilos
intracelulares, a la acción de enzimas
lisosomales con funciones bactericidas,
Aumentar la expresión de las moléculas de
clase II (CMH), incrementando su
capacidad de presentar antigenos
bacterianos a nuevas células Th1
reclutadas para resistir Ia infección.
La activación es mediada por IFN-Υ que
lo hace susceptible a responder a una
segunda señal emitida por citoquinas
(αTNF)
• Linfocitos Th 1 activados en el sitio de la infección→ fundamentales para la
formación de los granulomas característicos de la tuberculosis.
• Los macrófagos activados se transforman en células epitelioides rodeadas por una
corona de linfocitos. Algunas. de ellas aparecen como células gigantes de Langhans
• Los granulomas son estructuras dinámicas, continuamente hay células que mueren
las cuales son removidas
• Al final se produce un equilibrio entre las micobacterias que se multiplican y aquellas
que se adaptan a las condiciones adversas dentro del macrófago
• No lo destruyen pero no son capaces de multiplicarse→ estado persistente de no
replicación.
Mecanismos Reguladores de la Respuesta Inmune
EXISTE UNA SERIE DE MECANISMOS REGULADORES
ANTIINFLAMATORIOS QUE FRENAN O SUPRIMEN LA RESPUESTA
CELULAR
• En algunas situaciones puede predominar una respuesta mediada
por linfocitos CD4+ Th2
– Altas cargas bacilares inducen una respuesta Th2 con liberación de
IL-4 e IL-10
• CD4+ reguladoras (CD4+ reg) inducen liberación de IL-10 y TGF-β y
algunas sub-poblaciones de linfocitos CD8+ pueden frenar la
respuesta inmune y favorecer la multiplicación bacilar
• Macrófagos espumosos ubicados en la periferia de tubérculos en TB
avanzada liberan factores supresores de la respuesta Th1
Macrófagos
alveolares
Co-existen inmunidad
protectora con manifestaciones
de hipersensibilidad
perjudiciales para el huésped
Inductores de la
respuesta inmune
Tienden a
controlar la
diseminación
bacilar
Efectores de las
reacciones de
inmunidad
retardada
Responsables del
daño tisular que
determina la
enfermedad.
La patogenia de la
TB depende del
balance entre las
acciones
protectoras
mediadas por las
sub-poblaciones
linfocitarias y
reacciones de
hipersensibilidad
que resultan
perjudiciales
Mecanismos Protectores M. tuberculosis
Permiten que el bacilo se desarrolle y permanezca en estado de
latencia sin ser eliminado del huésped
1.
2.
3.
4.
La capacidad del bacilo de interferir en la vía de procesamiento y
presentación de los antígenos mayores de histocompatibilidad de clase II
(MHC II) del huésped
La interferencia con la fusión de los fagosomas y lisosomas
La capacidad de interferir en la generación de óxido nítrico y productos
intermediarios del oxígeno.
La capacidad de entrar en estado de latencia y permanecer inactivo
– Genes que posibilitan la latencia
– Enzimas que bloquean el metabolismo del bacilo frente a “estrés ambiental”