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TUBERCULOSIS CUTÁNEAS Y ASPECTOS
INMUNOLÓGICOS
1.
Resumen
La tuberculosis, al igual que la lepra, está producida por una
micobacteria. Las micobacterias son patógenos intracelulares que han
desarrollado esta estrategia para no ser dañadas por los anticuerpos séricos y
que los granulocitos no puedan removerlas. Es pues la inmunidad celular la
que se induce con estos patógenos, al igual que con los hongos, los parásitos y
los virus. La presencia de linfocitos T sensibilizados y macrófagos activados, es
la base de la defensa orgánica. Los antígenos microbianos se expresan en la
superficie de los macrófagos después de ser procesados con productos del
complejo mayor de histocompatibilidad. En esta configuración, los macrófagos
interactúan con los linfocitos T para producir factores de activación como el
interferón-γ. Se requiere esta serie compleja de procesos para expresar una
inmunidad efectiva contra estos patógenos intracelulares.
El género Mycobacterium es un grupo único de bacterias caracterizadas
por una pared rica en lípidos que contiene el ácido N-glucolilneuramínico De
ellas el Mycobacterium tuberculosis es la cepa patógena principal.
La tuberculosis ha sido desde antaño uno de los principales azotes
infecciosos de la humanidad y permanece como un problema sanitario mundial,
agravado por la aparición de las cepas multirresistentes. Una razón es que
pese a las intensas investigaciones no se haya encontrado una vacuna eficaz.
El bacilo de Calmette-Guérin (BCG) es una cepa atenuada del Mycobacterium
bovis usada por varias décadas, que confiere hipersensibilidad cutánea
retardada pero no inmunidad efectiva. No existe una correlación directa entre
las pruebas cutáneas y la inmunidad.
Por otro lado el desarrollo de drogas tuberculostáticas no recibe la
suficiente atención que merece y además no parece bastar para contener la
infección de vastos sectores de la población mundial. La prevalencia de la
tuberculosis en coinfectados por el VIH pero también la acentuación de
asimetrías socioeconómicas de la población mundial son dos factores que
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confieren renovada importancia a la tuberculosis en general y con ella también
a las localizaciones cutáneas de esta infección.
La realización de este trabajo implica una exhaustiva revisión de la
bibliografía disponible, a través de libros, revistas y publicaciones; para ello se
contó con el gentil consejo del Prof. Dr. Oscar Bottasso, titular de la Cátedra de
Inmunología Facultad de Ciencias Médicas UNR. La bibliografía se ha obtenido
principalmente de su búsqueda en Internet, en bases de datos científicas:
Medline, New England Journal of Medicine, Scielo, Pubmed, Rima y otros.
El interés de este trabajo reside en la corroboración bibliográfica, de la
existencia de un paralelismo entre la inmunología de la afectación cutánea de
las dos principales micobacterias, la de la tuberculosis y la de la lepra, y los
factores que pueden influir en su patogenia. Comprender a fondo los factores
involucrados resulta crucial para lograr solucionar en un futuro este problema
sanitario.
2. Objetivos
2.1. Objetivo General

Realizar una exploración actualizada de la bibliografía accesible
sobre la tuberculosis cutánea, ya que a pesar de su escasa frecuencia en la
consulta dermatológica, es parte de un problema sanitario mundial y sigue
vigente en nuestra sociedad, por lo que conviene tenerla presente.

Destacar sus aspectos inmunológicos, ya que la gran variedad de
manifestaciones clínicas dependen en gran parte de la competencia
inmunológica del paciente.
2.2. Objetivos Específicos

Exponer características generales, historia, epidemiología, patogenia,
clasificación, diagnóstico y tratamiento.

Analizar el mecanismo inmunológico que interviene en ésta
enfermedad.

Intentar el desarrollo de un paralelismo entre la respuesta
inmunológica frente al Mycobacterium tuberculosis y el Mycobacterium lepræ
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para explorar coincidencias y discrepancias respecto del esquema bipolar de
la inmunología en ambas micobacteriosis.
3. Aspectos generales de la tuberculosis
La Tuberculosis es una enfermedad que acompaña al hombre desde la
prehistoria, constituye un problema sanitario mundial; la incidencia global de la
enfermedad alcanza los diez millones de pacientes. Esto es vinculable sólo en
parte a la pauperización creciente y al desarrollo de la pandemia de SIDA (a
partir de la década 1980-1990); también expresa la reciente aparición de cepas
multirresistentes. En la Argentina se producen alrededor de 13.000 casos
nuevos todos los años. Esto da una tasa de 40 casos por 100.000 habitantes;
un 16% de los pacientes con SIDA padecen simultáneamente de tuberculosis,
con predominio de formas extrapulmonares, entre ellas la cutánea.
Las formas cutáneas de tuberculosis son poco comunes, constituyendo
1% de los casos de tuberculosis extrapulmonar y entre el 0,015% y 0,1% de
todas las consultas dermatológicas.
Es una enfermedad infecciosa causada por Mycobacterium tuberculosis,
las Micobacterias son agentes de enfermedades infecciosas que han
acompañado al hombre a lo largo de la historia, Mycobacterium tuberculosis y
M. lepræ son los agentes etiológicos más frecuentes de las dos enfermedades
más conocidas de este género. Se conoce que una minoría de las personas
que son infectadas por M. tuberculosis es capaz de progresar a enfermedad
clínica. Se puede decir, en términos generales, que el 90% de las personas
tendrán controlados los bacilos en estado latente para toda la vida, por medio
de su sistema inmunológico. Un 5% presentará TBC primaria progresiva y el
otro 5% presentará la enfermedad en estados tardíos de la vida, lo que se
denomina TBC de reactivación o post-primaria. En los individuos resistentes, el
control de la infección o de los bacilos tuberculosos que se encuentran en la
región alveolar requiere principalmente del desarrollo de una respuesta de
inmunidad celular (RIC) del tipo Th1. Este tipo de respuesta incluye la
participación de los macrófagos alveolares, los linfocitos T CD4+ y CD8+,
principalmente los linfocitos T y la producción de citocinas como: IL-2, IFN
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gamma, IL-12, IL-18 y TNF-α. A un lado están las quimiocinas como RANTES,
MCP-1, MIP-1e IL-8 que juegan un papel muy importante en la migración de las
diferentes subpoblaciones celulares al sitio de infección para la formación del
granuloma. Además, es primordial el papel de las células “natural killer” (NK), y
de las células epiteliales como parte de la respuesta de inmunidad innata.
La reacción inflamatoria histopatológica a M. tuberculosis puede ser
organizada a lo largo de un espectro inmunopatológico semejante al de la
lepra y está representada por un gran abanico de formas clínicas que,
dependiendo de la competencia inmunológica del paciente, va desde un polo
de alta resistencia (complejo cutáneo primario y TBC verrugosa) a otro de baja
resistencia (TBC orificial, gomas y aguda miliar diseminada), y en el medio del
espectro, formas intermedias (representada fundamentalmente por el lupus
vulgar). Los individuos con inmunidad celular eficaz presentan formas clínicas
localizadas, con PPD (+) y granulomas tuberculoides sin necrosis, ni bacilos en
la histopatología. Por el contrario, en el polo opuesto del espectro,
habitualmente en pacientes inmunocomprometidos, se observan lesiones
cutáneas diseminadas, PPD (-) e infiltrados inflamatorios inespecíficos con
abundantes bacilos en la biopsia cutánea. Es evidente que no es fácil predecir
el rumbo patogénico de una infección debida al MT, ya que la concurrencia
sobre el proceso es multifactorial.
3. 1. Aspectos Históricos
La tuberculosis (TB) tiene una larga historia, que ha dejado su huella en
la creatividad humana, la música, el arte y la literatura, y ha influido en el
avance de las ciencias biomédicas y de salud.
Su agente causal, el Mycobacterium tuberculosis, pudo haber matado a
más personas que cualquier otro patógeno microbiano, se presume que el
género Mycobacterium se originó hace más de 150 millones de años y que es
un antepasado remoto contemporáneo y co-evolucionado de
los primeros
homínidos en el éste de África, hace tres millones de años.(1)
La tuberculosis se ha documentado en Egipto, India y China ya en
5000, 3.300 y 2.300 años atrás, respectivamente, típicas anomalías
esqueléticas, incluyendo deformidades de Pott, se encontraron en momias
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egipcias, en la Comunidad Andina y se representaba también en el arte
egipcio.
Mycobacterium tuberculosis es un miembro de un grupo de organismos
estrechamente relacionados con el complejo M. tuberculosis: Mycobacterium
africanum, Mycobacterium bovis, Mycobacterium microti, y M. tuberculosis. En
1882, Robert Koch descubrió y aisló el bacilo de la tuberculosis (M.
tuberculosis) y fue reconocida como una enfermedad contagiosa en el
momento de Hipócrates (400 a C), cuando fue llamada "tisis" (griego de
phthinein, a los residuos de distancia).
La epidemia de tuberculosis en Europa, más tarde conocida como la
"Gran Plaga Blanca", probablemente se inició a principios del siglo 17 y
continuó durante los siguientes 200 años. La muerte por dicha enfermedad era
considerada inevitable y en 1650 fue la causa principal de mortalidad. La alta
densidad de población y las malas condiciones sanitarias generaron la
epidemia que se propagó poco a poco, por la exploración y la colonización. La
tuberculosis existía en América, antes de la llegada de Colón, pero fue poco
común entre los nativos, los brotes entre la población nativa de América del
Norte comenzó en 1880, después de que se establecieron en reservas y
obligados a vivir en los cuarteles y en campos de prisioneros.
En el caso de la Tuberculosis Cutánea la forma clínica Escrofuloderma,
fue descrita por los antiguos franceses quienes la llamaron “goma escrofulosa”
y junto con el lupus vulgar y otras formas de tuberculosis extrapulmonar se
consideraban curables al simple contacto con un monarca reinante, por ende,
fue conocido como “el mal de los reyes.”(2)
La forma TB cutánea Verrugosa, fue recién descrita en 1869 con el
nombre de «escrofulide verrugosa», pero su origen en relación a la
tuberculosis, pudo establecerse después. (3)
En 1886, en las formas de TB cutánea ulcerosas de boca y labio,
existen descripciones muy antiguas, pero es Kaposi quien definió esta
variedad.
Posteriormente
Darier
adiciona
a
la
nomenclatura
descrita,
la
denominación «tubercúlide», que involucra a un grupo de desórdenes diversos
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relacionados con la TB, destacándose el liquen escrofuloso,
la tubercúlide
papulonecrótica, eritema indurado de Bazin. Pero, el concepto de tubérculo
miliar se remonta a comienzos del siglo XIX, describiéndose la evolución de la
lesión hasta la caseificación. (4)
En 1885, Foster muestra el hallazgo de células gigantes y epitelioides al
estudiar biopsias de piel de lupus vulgar, hecho que más tarde fue confirmado
por Langhans en 1888. Friedlander en 1873 es quien sostiene que existe
relación estrecha entre el lupus vulgar y la Escrofuloderma, haciendo énfasis
en la similitud tisular de estas formas clínicas con la TB, y los considera tipos
cutáneos de la TB. (3)(4)
El Mycobacteriun lepræ fue descubierto en 1871 por Gerhard H.A.
Hansen en Bergen, Noruega.
3. 2. Epidemiología e Incidencia
La TB es un problema de salud universal y no está limitado sólo a los
países del tercer mundo, ya que en los países desarrollados se reporta
recientemente un incremento de este daño (5) tanto que la TB está entre las
seis primeras enfermedades infecciosas declaradas por la OMS peligrosas
para la vida del ser humano. (6)(7)
La misma OMS ha conducido un estudio publicado en 1998, que revela
que un tercio de la población mundial (2.000 millones), ha sido infectada por el
M. tuberculosis y tiene riesgo de desarrollar posteriormente la enfermedad. (8)
Se acepta que es más frecuente en las etapas temprana de la vida y que
parece tener preferencia por el sexo femenino. A pesar de que esta
enfermedad pareciera ser patrimonio de los países pobres, se presume que
anualmente, aproximadamente 3 millones de personas mueren de TB, con una
proporción en niños cada vez mayor que en los adultos. (9)
Así mismo, siendo la TB cutánea frecuente en el tercer mundo, ahora,
en los países ricos su incidencia está aumentando como se muestra en Europa
occidental y los EEUU, en quienes se los creía libre de esta forma clínica.
(7)(10)
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De lo expuesto hasta ahora, puede afirmarse que la TB cutánea tiene
una distribución en todo el mundo, aunque representa menos del 1 % de todos
los desórdenes cutáneos en Europa. (11)
La literatura describe informes de países como India, Pakistán, sudeste
de Asia y África, que informan una frecuencia creciente de TB cutánea, siendo
mayor en los trópicos y en los climas húmedos con pocas horas de luz. (12)(13)
En Argentina, la incidencia estimada de todas las formas de TBC es de
15.231 casos (672 en pacientes HIV) y 2.043 individuos fallecieron como
consecuencia de la misma (157 padecían HIV). La TBC cutánea, no obstante,
es infrecuente y representa tan solo del 1 al 4% de las formas extrapulmonares.
3.3. Etiología
El M. tuberculosis, bacilo de Koch o bacilo tuberculoso, tiene gran
ubicuidad, puede afectar cualquier órgano o tejido del cuerpo, existiendo
marcada diferencia en la susceptibilidad entre un órgano u otro, los más
invadidos son pulmones, ganglios regionales, pleura, bronquios y laringe;
resistiendo a la invasión el miocardio, músculo esquelético y estómago. Los
demás tejidos tienen una susceptibilidad intermedia, entre ellos la piel. (14)
Probablemente, la piel, que está constituida por tejido conectivo, no es un
medio propicio para el crecimiento del bacilo tuberculoso, además, es probable
que intervengan otros factores como la oxigenación de los tejidos, el número de
bacilos que llegan a piel, su virulencia, la resistencia natural del huésped, como
la susceptibilidad del mismo.
Esta variedad de factores descritos contribuyen a determinar los
diferentes tipos de tuberculosis de la piel. Es necesario dejar sentado que otros
agentes causales son el M. bovis y el bacilo Calmette-Guerin. (14)
Las micobacterias son aerobias facultativas, no formadoras de esporas,
no móviles, barras curvas intracelular de medición 0.2-0.5 por 2.4 mm.
Sus paredes celulares contienen glicolípidos micólicos de cadena larga
de ácidos ricos, que protegen a las micobacterias de los ataques de células
lisosomales y también mantienen el tinte rojo fucsina básico, después de
enjuagar el ácido (tinción ácido-resistente). La tinción de Ziehl-Neelsen ácidoalcohol resistente , si bien es
muy específica
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para las micobacterias, es
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relativamente poco sensible, y para la detección se requieren por lo menos
10.000 bacilos por mililitro , los laboratorios clínicos, utilizan actualmente un
fluorescente auramina-rodamina más sensible (auramina O) y un medio de
cultivo no selectivo, de huevo, (Lowenstein-Jensen o Middlebrook 7H10) que
requiere más de 3-4 semanas para crecer, porque el tiempo de duplicación de
bacilo
es de
22 horas , el
cultivo radiométrico
(sistema BACTEC
radiométrico) de las muestras, reduce significativamente el tiempo (10-14 hs)
para la recuperación de micobacterias. En el tejido, la reacción en cadena de
polimerasa (PCR) se puede utilizar para detectar secuencias de ADN
específicas de M. tuberculosis y, por tanto, se detecta un pequeño número de
micobacterias en las muestras clínicas. (15)
3.4. Fisiopatología
3.4.1 Transmisión de la enfermedad
La tuberculosis es una enfermedad contagiosa de ordinario transmisible
en el aire, después de la inhalación de gotitas infecciosas expulsadas de los
pacientes con tuberculosis laríngea o pulmonar al toser, estornudar o hablar.
Cada tos puede generar más de 3000 gotitas infecciosas, pequeñas (1-5 mm)
que permanecen en el aire durante horas, de allí la importancia de las
condiciones de hacinamiento en las viviendas donde moran enfermos
bacilíferos.
La probabilidad de que ocurra la transmisión de enfermedades depende
de la capacidad de infección del paciente tuberculoso, el entorno en el que la
exposición se lleva a cabo, y la duración de la exposición. Aproximadamente el
20% de las personas en contacto, desarrollan una infección (prueba cutánea de
la tuberculina positiva).
Se han producido microepidemias en entornos
cerrados, tales como los vuelos intercontinentales y submarinos, donde
desarrollan la sensibilidad a la tuberculina 2-10 semanas después de la
infección y por lo general es de por vida. (16)
Sin tratamiento, existe aproximadamente un 10% de probabilidad de
desarrollar la enfermedad activa de por vida después de la infección de TB (5%
en los primeros 2 años). El aumento del riesgo de contraer la enfermedad
activa se produce con la infección por el VIH (riesgo total de 100 veces, 10% de
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probabilidad por año), el abuso de drogas intravenosas, diabetes mellitus,
silicosis, tratamiento inmunosupresor, cáncer de cabeza y cuello,
malignos hematológicos,
enfermedad renal en etapa terminal,
tumores
cirugía de
bypass intestinal o gastrectomía, síndromes de mala absorción crónica, bajo
peso corporal, y en los lactantes menores de 2 años.
Debido a que induce una fuerte respuesta inmune, las personas con
reacciones de la tuberculina positiva tienen un riesgo significativamente menor
de contraer una nueva infección de TBC. En las personas infectadas por el
VIH, la tuberculosis activa, es más probable que se produzca a partir de la
reactivación de la enfermedad existente, que de superinfección con una cepa
de micobacteria nueva. (16)
La forma de introducción de la micobacteria en la piel y las propiedades
de los componentes tisulares afectados son también factores patogénicos
esenciales. Respecto de su mecanismo de infección, de las tuberculosis
cutáneas, pueden ser:
A) Endógenas.
Éstas provienen de focos primitivos extracutáneos preexistentes que
invaden la piel:
a) por contigüidad (lesiones óseas o articulares)
b) por vía hematógena por descargas de bacilos o de sus productos
antigénicos.
B) Exógenas.
Éste es el mecanismo más frecuente especialmente en los primeros
años de la vida. La primoinfección cutánea es rara, no así las reinfecciones o
sobreinfecciones por inoculación directa del bacilo a través de productos
contaminados:
a) Del propio enfermo (infección autógena), si éste sufre una
tuberculosis extracutánea y los productos de ésta: esputos, secreciones
nasales o vaginales, etc., contaminan el tegumento cercano a los orificios
naturales; en estos casos la variedad humana del bacilo es la responsable.
b) De fuentes ajenas al paciente (infección heterógena), por productos
de otros enfermos (bacilo humano) o de animales contaminados: leche, carne,
cueros, etc., (bacilo bovino), en los que los traumatismos facilitan la
penetración del organismo causal.
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Por último, debe tenerse en cuenta la estructura y la irrigación vascular
del tejido invadido por las micobacterias. Las lesiones que se producen en la
dermis superior presentan un aspecto y una evolución clínica diferentes de las
que se desarrollan en los tejidos subcutáneos. La alteración de la irrigación
sanguínea regional puede tener un efecto aditivo importante, y el daño local
puede actuar como un factor focalizador.
Luego de la infección por M. tuberculosis, se establece un balance entre
huésped y patógeno, y el tipo de respuesta inmune que se desarrolle
influenciará fuertemente el curso de la enfermedad.
Figura adaptada de Nature Reviews Immunology (2001; 1:20–30).
3.5. Inmunología de la piel
3.5.1. Inmunidad Innata y Adaptativa en la piel
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La piel es el órgano más grande del cuerpo y, por lo tanto, del sistema
inmunitario. El mecanismo de resistencia a infecciones puede dividirse en
respuesta inmunitaria innata y adaptativa. (17)
La inmunidad innata, también conocida como natural, es la protección con
la cual nacemos; se considera la primera línea de defensa y está compuesta por
células que reaccionan inespecíficamente contra ciertos agresores, e incluye
barreras naturales como la piel y las mucosas. Este tipo de respuestas carece de
memoria inmunológica y entre las células de la epidermis queratinocitos,(18)
células de Langerhans, melanocitos, linfocitos T y NK, existen sistemas de
reconocimiento para los microorganismos que pueden dispararse y producir o
activar varios agentes antiinfecciosos, como los factores de complemento de las
vías clásica y alterna, los péptidos antimicrobianos (19)(20) (defensinas,
catelicidinas e histatinas), las citocinas, las quimiocinas y las especies reactivas
del oxígeno y óxido nítrico (NO).
Existen otras funciones protectoras asociadas con el estrato córneo de la
piel, como son la capacidad de recuperación derivada del movimiento
mecánico vinculado con la integridad, la cohesión y la descamación, así como
su pH ácido, el almacenamiento de IL-1, las serina-proteasas y su capacidad
de servir de barrera de hidratación por su característica de repelencia al agua.
Los componentes de la inmunidad adaptativa de la piel son una serie de
mecanismos antígeno-específicos realizados por varios componentes celulares
de la epidermis y la dermis, también utilizados por el sistema inmunitario en otros
órganos y sistemas, y cuyas características claves son la especificidad y la
memoria. (21)(22)
Los sitios fundamentales de ocurrencia de la protección inmunológica de
la piel son la unidad perivascular dérmica y la epidermis. (23)
En la unidad perivascular dérmica, la extravasación de leucocitos al sitio
del estímulo antigénico cutáneo se produce en manera escalonada y requiere
interacciones secuenciales entre los leucocitos y el endotelio, las cuales son
dirigidas por una cascada de adhesión. La secuencia de los eventos puede
dividirse en adhesión primaria (unión y encajado), adhesión firme o secundaria
(activación y fijación) y diapédesis.
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Las quimiocinas producidas por las células endoteliales o epidérmicas
promueven la diapédesis y hacen que el linfocito sujeto al epitelio responda a
éste migrando a la epidermis y, luego, al foco de inflamación.
Otras células de la unidad perivascular dérmica, como los mastocitos,
pueden contribuir al proceso de extravasación leucocitaria al secretar
neuropéptidos y aminas que inducen la vasodilatación.
Los linfocitos T activados toman preferentemente una localización
perivascular, lo cual es característico de la piel normal y reflejo del permanente
reconocimiento del antígeno en el endotelio o de la activación continua de las
células endoteliales por medio de las células T, que inducen el aumento de la
eliminación del antígeno por el endotelio de la piel. En la piel normal, los
leucocitos existentes en el sistema inmunitario cutáneo son principalmente
linfocitos T y no se observan los de tipo B. (24)
En la epidermis, las células de Langerhans y los queratinocitos participan
en la generación del proceso inflamatorio expresando MHC-II y moléculas de
adhesión, ambas necesarias para promover la migración, el anidamiento y el
contacto con las células proinflamatorias. Además, se establece un mecanismo
de control por retroalimentación entre la respuesta epidérmica y los infiltrados
dérmicos con la participación de citocinas.
Los linfocitos CLA+ de la piel son CD4+ o CD8+; los CD4+ predominan
en la dermis y se localizan principalmente alrededor de los vasos, mientras que
los CD8+, en la epidermis.(25)
3.6. Respuesta Inmune del Huésped contra M. Tuberculosis
3.6.1 Respuesta Inmune Innata:
La respuesta innata frente al bacilo de la tuberculosis no ha sido aún
completamente dilucidada, pero la misma es sumamente importante, ya que
algunos individuos con exposición primaria a M. tuberculosis no resultan
infectados (26) Los macrófagos alveolares residentes, son el primer tipo celular
involucrado en la fagocitosis de M. tuberculosis (26), que han sido reclutados
por citocinas proinflamatorias como TNFα, IL-1, IL-6 y por quimiocinas.(27)(28)
Estas moléculas son producidas en conjunto, por células epiteliales,
endoteliales y macrófagos alveolares.
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Las quimiocinas también pueden dirigir a los linfocitos T cooperadores
(CD4+) hacia los sitios donde se está iniciando una respuesta de
hipersensibilidad retardada que culmina con la formación del granuloma, esto
se logra mediante la expresión selectiva de receptores de quimiocinas en
linfocitos, durante las diferentes fases de la respuesta inmunitaria.(29)
Se ha sugerido que las quimiocinas son quienes regulan la
hipersensibilidad retardada en la tuberculosis, diferenciando este tipo de
respuesta de la inmunidad mediada por células. (30)
Es decir, las quimiocinas participan en la prevención de la diseminación
del bacilo tuberculoso, favoreciendo la migración y activación de células
fagocíticas circulantes, dirigiendo además, la migración de los linfocitos T
cooperadores tipo 1 (Th1, T helper 1), todo este proceso se conoce como
hipersensibilidad de tipo IV. Mientras que la acción efectora de los linfocitos
Th1 depende del reconocimiento del antígeno a través de su TCR (T Cell
Receptor) y de la activación posterior con producción de citocinas (IL-2, TNF-α
e IFN-γ principalmente), generando de esta forma la inmunidad celular
necesaria para la eficaz eliminación del bacilo.
Las citocinas proinflamatorias regulan positivamente la expresión de
moléculas de adhesión como CD54 (ICAM-1), CD106 (VCAM-1) y CD62-E
(selectina E) en el endotelio y en los leucocitos, de esta forma los leucocitos
circulantes pueden migrar al sitio de lesión mediante un proceso inflamatorio
finamente regulado. (31) Luego de este primer encuentro, las células
dendríticas (CD) y los macrófagos derivados de monocitos también forman
parte del proceso fagocítico.
Posterior a la fagocitosis, M. tuberculosis es incluido en un fagosoma
para formar el fagolisosoma donde, en un proceso dinámico, es destruido por
los mecanismos bactericidas y proteolíticos de los macrófagos con la
consecuente generación de péptidos y otros antígenos. Los antígenos
micobacterianos de naturaleza proteica son acoplados a moléculas del
complejo de histocompatibilidad tipo I (MCH I) y presentados por los
macrófagos a linfocitos T CD8+, o bien, acoplados a moléculas del complejo de
histocompatibilidad tipo II (MCH II) y presentados a los linfocitos T CD4+,
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mientras que los antígenos de naturaleza glicolipídica (fosfatidil manósidos,
lipoarabinomananas,
ácidos micólicos y hexosil-1-fofoisoprenoides)
son
acoplados con moléculas CD1 y presentados a los linfocitos CD8+ y dobles
negativos (CD4-CD8-). El proceso de presentación de antígenos constituye un
paso importante en la transición de la respuesta inmune innata a la respuesta
inmune adaptativa, que se basa en el reconocimiento específico de antígenos
por los diferentes tipos celulares. En estudios recientes se ha observado que
M. tuberculosis inhibe la expresión del gen HLA-DR, la cual está regulada
normalmente por INF-γ, lo que puede dar lugar al desarrollo de una infección
latente (32); el por qué de que algunos individuos puedan presentar MHC I y
controlar la infección mientras otros tantos son susceptibles a la inhibición de la
expresión del gen por M. tuberculosis, necesita ser estudiado.
M. tuberculosis es reconocido por los receptores tipoToll (TLR),
específicamente por el TLR2/1/6, TLR9, y posiblemente por TLR4 (33) (34),
generando de esta forma la inmunidad celular necesaria para la eficaz
eliminación del bacilo.
Trabajos recientes sugieren que el TLR1, TLR6 y TLR9 cooperarían con
el TLR2 para el reconocimiento de la micobacteria por la célula presentadora
de antígeno (CPA). (35)
Existen otras citocinas que favorecen la respuesta de linfocitos T CD4+
Th1, como IL-12 e IL-18, producidas por los macrófagos reclutados y activados,
ambas inducen la producción de IFN-γ en las células asesinas naturales (NK,
natural killer) el que a su vez activará a más macrófagos. IL-12 e IL-18
incrementan la actividad citotóxica de las células NK favoreciendo la
eliminación de los patógenos intracelulares.
En resumen, esta respuesta inicial determina el crecimiento local de M.
tuberculosis o la contención de la infección. Las células fagocíticas poseen un
rol clave en el inicio de la respuesta local inflamatoria y en el comienzo de la
inmunidad mediada por células.
3.6.2 Respuesta Inmune Adaptativa
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La respuesta inmune protectiva en tuberculosis puede ser definida como
una respuesta Th1 ya que la inmunidad celular y la producción de IFN-γ por
células T CD4+ y CD8+ es crítica para el control de la enfermedad.(36)
Los linfocitos T CD4+ encabezan la respuesta inmunitaria protectora a
través de tres mecanismos generales: el primero de ellos es el reconocimiento
de los antígenos de la micobacteria mediante el TCR en el contexto de la
molécula de histocompatibilidad de tipo II (MHC-II), así los linfocitos T CD4+
antígeno-específicos inician el segundo mecanismo general de la respuesta
inmunitaria, el cual es la activación celular. Esta fase de la respuesta
inmunitaria ha sido demostrada in vitro estimulando con PPD, células obtenidas
en derrames pleurales de pacientes con tuberculosis, las células estimuladas
incrementan la expresión de marcadores de activación celular (CD25 y HLADR).
El tercer mecanismo general de la respuesta inmunitaria es la fase
efectora, que consiste en la secreción de un patrón específico de citocinas. Así,
la subpoblación Th1 producirá grandes cantidades de IL-2, TNF-α (linfotoxina)
e INF-γ promoviendo la respuesta inmune celular y la activación de
macrófagos. M. tuberculosis induce la expresión de TNF-α en los macrófagos,
induciendo así la expresión de quemoquinas (37), que atraen a las células al
sitio de infección y son importantes en la formación y mantenimiento del
granuloma. El transporte de los antígenos micobacterianos desde los pulmones
hacia el ganglio linfático es mediado por las CD pero no por los macrófagos
(38). En las CD, M. tuberculosis estimula la producción de IL-12, (39) que
activa a células NK y células T, creando un sistema de retroalimentación
positiva que favorece la polarización Th1.
En contraste, la subpoblación Th2 producirá grandes cantidades de IL4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13, las cuales favorecen la respuesta inmunitaria contra
patógenos extracelulares. IL-4, IL-10 e IL-13 tienen la capacidad de modular
negativamente la respuesta Th1 y conforme a este esquema general, la
protección contra organismos intracelulares como M. tuberculosis depende de
la cooperación Th1. El IFN-γ es la principal citoquina activadora de macrófagos
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y junto con el TNF-α, estimulan la producción de la oxido nítrico sintetasa
inducible (NOS-2), responsable de los altos niveles de oxido nítrico y otros
intermediarios reactivos del nitrógeno que poseen funciones bactericidas frente
a M. tuberculosis.
Por lo tanto, aunque el IFN-γ solo no puede controlar la infección por M.
tuberculosis, es sin lugar a dudas necesario para la generación de respuestas
protectivas.
Por último, ha sido sugerido que la falla de la respuesta inmune en
tuberculosis podría explicarse por una respuesta Th1 débil o suprimida más
que por una fuerte respuesta Th2. Aunque la supresión de las respuestas Th1
podría ocurrir por la acción de citoquinas inhibitorias, en la mayoría de las
respuestas frente a micobacterias se observa una fuerte producción de IFN-γ, y
sin embargo no se logra eliminar definitivamente a M. tuberculosis. Por lo tanto,
la respuesta inmune observada en tuberculosis no puede ser interpretada sólo
en la base del paradigma Th1-Th2.
A lo largo de los últimos cinco años, ha habido una importante evolución
que condujo a los inmunólogos a revisar la hipótesis Th1. Esta búsqueda llevó
a la identificación de las células productoras de IL-17 (Th17).
La IL-17 es una citoquina pleiotrópica que induce la producción de
citoquinas proinflamatorias, quemoquinas y metaloproteasas, induciendo
infiltración y destrucción tisular. Ha sido demostrado que las poblaciones Th1 y
Th17 son reguladas recíprocamente, donde las células Th1 actuarían como un
freno anti-inflamatorio del daño inducido por las células Th17.
En resumen, tres poblaciones diferentes de células efectoras Th han
sido identificadas, células Th1, Th2 y Th17, las cuales pueden diferenciarse a
partir de células T vírgenes mediante la inducción de programas genéticos
diferentes.
3.7. Inmunopatogenia de la Lepra
La enfermedad de Hansen es causada por el Mycobacterium leprae
que es un patógeno intracelular obligado. Se caracteriza por una clínica
proteiforme; esto estaría íntimamente relacionado a la inmunidad mediada por
células (IMC) del huésped. En la lepra tuberculoide polar (TT), existe una
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capacidad lítica eficiente del sistema inmune frente al bacilo, que se expresa
clínicamente por una localización limitada a la piel y en menor grado al nervio
periférico. La expresión histológica de la lepra TT son granulomas de células
epitelioides, células gigantes y ausencia de bacilos ácido alcohol resistentes
(BAAR). La reacción de Fernández-Mitsuda en TT es positiva y la baciloscopía
negativa. En el polo opuesto de IMC se encuentran los pacientes con lepra
lepromatosa polar (LL), en ellos el compromiso es extenso debido a una
anergia específica del huésped frente al bacilo, en LL se afectan piel, nervios
periféricos y órganos internos, en la histopatología hay granulomas constituidos
por histiocitos espumosos en los que proliferan millones de BAAR, en LL la
reacción de Fernández-Mitsuda es negativa y la baciloscopía es positiva.
En el medio de estos dos polos teóricos de IMC existe una infinita gama
de grados de IMC que corresponden a la lepra “borderline” o dimorfa que se
subdivide en “borderline” tuberculoide (BT), “Borderline-borderline” (BB) y
“borderline lepromatoso” (BL) y que se caracteriza por compromiso de piel y de
nervio periférico. En estas últimas la inmunidad puede variar y en consecuencia
la clínica, por eso se las considera formas inestables. (40)
La lepra indeterminada (LI) se considera la forma de inicio que aparece
luego de un período de incubación que se estima entre 3 y 5 años, y luego
según la capacidad inmunológica puede evolucionar a otras formas. Se
caracteriza por máculas hipocrómicas hipo o anestésicas, variables en número,
tamaño y localización, no hay engrosamiento de nervios, ni afección de
órganos internos ni mucosas. Baciloscopía positiva o negativa. (40)
En estudios de gran número de pacientes y contactos no se ha hallado
relación entre el HLA y la predisposición a desarrollar lepra. Una vez declarada
la enfermedad de Hansen se observa que los TT presentan mayor frecuencia
de HLA-D3, HLA DR2 en niños con Lepra Tuberculoide, HLA MT 1 y los LL de
HLA Dq1.
A principios del 2003, un equipo internacional de científicos, realizaron
un estudio del genoma de la Lepra en múltiples familias vietnamitas, y se
encontró que la susceptibilidad a dicha enfermedad, está asociada a la región
q25 del brazo largo del cromosoma 6.
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Ahora, en la continuación de estos hallazgos, el equipo ha identificado
en el locus del cromosoma 6, susceptibilidad a la región 5 del promotor de
reglamentación compartido con la enfermedad de Parkinson, el gen PARK2 y
su corregulador el gen PACRG.
El gen PARK2 (parkin) es un producto del gen ubiquitina-proteína ligasa,
que activa la deposición de ciertas proteínas intracelulares en los llamados
cuerpos de Lewy. La falta de actividad de ubiquitina-ligasa en pacientes con
mutaciones de PARK2 causa la acumulación de proteínas y produce
neurodegeneración.
El gen PACRG parece estar involucrado en el transporte de proteínas al
proteasoma. En general, la Enfermedad de Parkinson es una compleja
patología relacionada tanto, con factores genéticos como ambientales, y se ha
sugerido que las infecciones pueden desencadenar su aparición. Un importante
aspecto a determinar es, entonces, si PARK2 y PACRG se encuentran sólo en
la lepra, o se asocian con otras infecciones por micobacterias, como la
tuberculosis, y, si los polimorfismos asociados con la lepra también predicen el
riesgo de EP. (41)
El “toll like” receptor 2 (receptor tipo peaje) es importante en la
inmunidad frente a las micobacterias, en los pacientes LL se detectó una
mutación de este receptor y no en TT lo que se relacionaría esta mutación con
la susceptibilidad a contraer LL. Esta respuesta inmune esta mediada por IL 12
y TNF-α (42) (43) (44) Estos receptores están presentes en el nervio periférico
y tendrían un rol en el daño neural observado en la enfermedad de Hansen.
(45)
El bacilo de Hansen es considerado no tóxico y se acepta que el daño
tisular del anfitrión es causado principalmente por su propia IMC. Luego de la
infección, M. lepræ genera respuestas de IMC y de inmunidad humoral. La
primera predomina en las formas cercanas a la lepra TT. En las formas LL, la
IMC es ineficiente y se observa gran proliferación de bacilos; se considera que
un paciente LL presenta 10 a 12 bacilos en su organismo. En LL predomina la
respuesta humoral, que no es eficiente para detener la infección. Esta
inmunidad humoral puede ser inducida por los polisacáridos presentes en la
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membrana celular y en menor grado por proteínas citoplasmáticas del M.
lepræ.
El glicolípido fenólico 1 (PGL-1) es un polisacárido presente en la
membrana celular. PGL-1 es el antígeno (Ag) mejor conocido de M. lepræ, y es
específico de especie e inmunogénico.
La respuesta inmune (RI) del anfitrión frente a M. lepræ puede dividirse
en RI innata y RI adquirida
La RI innata (46) está presente antes del contacto con el Ag, no
aumenta por exposiciones previas y tiene reducida capacidad discriminatoria
del Ag. Está integrada por diversos sistemas que tienen por objetivo neutralizar
a los microorganismos "invasores".
Entre
los
más
importantes
podemos
mencionar:
sistema
del
complemento, citoquinas, interferón, monocitos, macrófagos, células "natural
killer", mastocitos y granulocitos polimorfonucleares.
La primera línea de interacción entre M. lepræ y el hombre está
mediada por receptores de la célula huésped que reconocen patrones
moleculares de las micobacterias, el llamado receptores de reconocimiento de
patrones. Ejemplo de tales receptores, son los receptores Toll (TLR) que son
esenciales para el reconocimiento de microorganismos patógenos por los
macrófagos y las células dendríticas, en la respuesta inmune innata.
Actualmente diez TLR han sido identificados, de los cuales los heterodímeros
TLR1-TLR2 y los homodímeros TLR2 y TLR4 parecen ser importantes para el
reconocimiento de las micobacterias. (47)
Éstos se encuentran en monocitos, macrófagos y células dendríticas.
Por medio de vías intracelulares activan al factor nuclear kappa-B (NF-κB)
regulando la expresión de genes para la síntesis de quimioquinas, citoquinas,
defensinas, ICAM y selectina E, todos elementos necesarios para iniciar la
respuesta inflamatoria.TLR2 y TLR1 median la RI innata frente a lipoproteínas
triacetiladas del M. lepræ. Estudios comparativos muestran que la expresión de
TLR2
y
TLR1
es
mucho
mayor
en
TT
que
en
LL.
(48)
Receptores TLR, especialmente TLR-2, son activados por las lipoproteínas de
M. lepræ, y la capacidad para iniciar la respuesta de protección está
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directamente relacionada con la IL-12/23. Las células Th1 producen interferón
(IFN-γ), que inducen a los elementos de la respuesta inmune, responsables de
la eliminación del bacilo, y también del control de la evolución enfermedad.
En algunos estudios con M. tuberculosis, los TLR han sido identificados
como necesarios para la producción óptima de IL-12(47) y de citoquinas
proinflamatorias responsables de la inducción de la inmunidad celular (Th1) y el
TNF-α, (49) de citoquinas que participan en la activación celular y la formación
de granulomas, que también se asocian con la destrucción del tejido, asociado
a los episodios reaccionales de la Lepra.
En una población asiática se detectó una mutación del gen TLR2 en la
secuencia del ADN que codifica para Arg 677 Trp.
Su presencia sólo en pacientes LL, pero no en TT ni en controles,
indicaría que las personas que presentan esta mutación son más susceptibles
a padecer LL. (48)(50)(51)
Aquellos pacientes LL, en los que se encuentra la mutación mencionada
del gen TLR2, tienen francamente disminuida la producción del factor de
necrosis tumoral alfa (TNFα) y de interleuquina 12 (IL-12) en monocitos y
macrófagos. En estos individuos está abolida la activación del NF-kB mediada
por TLR2 frente a la estimulación con Ag sintéticos de M. leprae y M.
tuberculosis. (50)(52)
La RI adquirida frente al M. lepræ (53) constaría de un primer paso (fase
de reclutamiento) donde el M. lepræ es fagocitado por las células de
Langerhans. Estas células de Langerhans liberan citoquinas: interferón gamma
(IFN γ) e interleuquina 1(IL-1), que atraen macrófagos y linfocitos circulantes.
Los queratinocitos se activan y adquieren capacidad fagocítica y presentadora
del Ag. Las células de Langerhans y los queratinocitos, por medio de estas
señales, inducen a los linfocitos y monocitos presentes en la adventicia
vascular a llegar a la epidermis.
En un segundo paso (fase de retención), los linfocitos T se unen a las
células presentadoras de Ag: células de Langerhans, queratinocitos y
macrófagos, mediante la molécula de reconocimiento del Ag en conjunción con
la molécula CD4 en los linfocitos T cooperadores/inductores o con la molécula
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CD8 en los linfocitos T citotóxicos/supresores. Los linfocitos T son activados al
unirse la molécula de adhesión celular 1 (ICAM-1) con el Ag asociado a la
función de los linfocitos (LFA-1).
Finalmente, en la última etapa o fase de proliferación o expansión clonal,
los linfocitos CD4 generan los linfocitos TH1 y TH2 y los linfocitos CD8 inducen
los linfocitos supresores y citotóxicos.
Los linfocitos TH1 producen INF-γ e interleuquina 2 (IL-2), que son
citoquinas activadoras de los macrófagos. Los linfocitos TH2 liberan
interleuquinas 4, 5 y 10 (IL-4. IL-5, IL 10), que estimulan a los linfocitos B que
originan la respuesta humoral. El macrófago activado produce óxido nítrico, ión
superóxido y peróxido de hidrógeno; esta RI actúa sobre la bacteria y provoca
su destrucción en los pacientes TT, pero falla a medida que el paciente se
aproxima a LL.
Diversos autores han propuesto fallas en las fases de reclutamiento,
retención o proliferación que podrían explicar la anergia frente a M. lepræ en el
paciente LL, pero estos datos no son concluyentes.
Cuadro I: Espectro inmunológico de la lepra.
Gráfico extraído: N. L. Vaquero, C. Mussari y M. C. Girard Bosch Modelo natural de
dicotomíaTH1-TH2 La enfermedad de Hansen Th1-TH2 balance. Natural model: Hansen's
disease. Rev. Argent. Dermatol. vol.91 no.3 Ciudad Autónoma de Buenos Aires jul./set. 2010.
(54)
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4. Variedades de TBC Cutánea
Clasificación de las tuberculosis cutáneas
TBC Primaria:
Complejo primario cutáneo.
TBC consecutiva a BCG
TBC post-primarias:
TBC Miliar Diseminada
TBC Orificial o Úlcera tuberculosa
TBC Colicuativa o Escrofuloderma
Lupus Vulgar
TBC Verrugosa
Tubercúlides:
Tubercúlide papulonecrótica
Tubercúlide nodular
Eritema Indurado de Bazin
Eritema Nudoso Tuberculoso
Liquen escrofuloso
Existe un gran espectro clínico de formas de presentación de la TBC
cutánea (Fig. 1), y al igual que en otras enfermedades infecciosas, se ubican
según la interrelación entre el Mycobacterium tuberculosis, diversos factores
del huésped (como la respuesta inmunológica frente al bacilo) y el ambiente
(contexto socioeconómico, etc).
Fig. 2: Variedades de TBC cutánea, según la resistencia del huésped.
Gráfico extraído: G Pizzariello, P Fernández Pardal, G D´Atri, V Novac y A Uranga. Espectro
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clínico de tuberculosis cutánea. Rev. Argent. Dermatol. v.89 n.3 Ciudad Autónoma de Buenos
Aires jul. /sep. 2008. (55)
4.1. Presentaciones clínicas de la TBC Cutánea
• Complejo primario cutáneo
Se ubica en el polo de mayor resistencia. Es poco frecuente, y se
presenta cuando el bacilo de Koch penetra en la piel de un huésped virgen de
infección. Al tratarse de una primoinfección tuberculosa a nivel cutáneo, afecta
principalmente a niños. Se produce por vía exógena, preferentemente en áreas
expuestas (cara y extremidades) y en zonas donde la barrera cutánea se
encuentra alterada. En un tercio de los casos compromete mucosas.(56) La
lesión elemental es una pápula pequeña, que aparece alrededor de las tres
semanas de la inoculación; tiende a persistir y luego se ulcera, originando una
lesión
de base indurada, indolora, con fondo hemorrágico
(chancro
tuberculoso).Dos semanas después de la lesión primaria se produce la adenitis
regional. El proceso suele remitir espontáneamente en un año, dejando cicatriz.
(57) La reacción de PPD, negativa antes de la aparición del chancro
tuberculoso, se torna positiva a las 2 ó 3 semanas en el 100% de los casos.
(58)(59)
El cuadro histopatológico se caracteriza en su fase inicial por una
reacción inflamatoria aguda con necrosis. Numerosos bacilos están presentes
en la lesión. Tres a seis semanas después, el infiltrado adquiere la apariencia
tuberculoide en la lesión y en el ganglio linfático regional, con presencia de
células epitelioides, células gigantes multinucleadas tipo Langhans, rodeado de
un anillo periférico de linfocitos. Puede desarrollarse necrosis de caseificación.
El número de bacilos tuberculosos disminuye en las lesiones. (60)(61)
El pronóstico en sí es favorable y depende del curso que tome la
afección en el organismo, de la edad del paciente, del estado inmunológico y la
virulencia del M. tuberculoso.
El diagnóstico se verifica mediante el cultivo de la micobacteria. La
reacción de PPD, negativa al inicio, se convierte en positiva durante la
evolución de la enfermedad. El PCR es de utilidad en algunos casos de difícil
diagnóstico.
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El diagnóstico diferencial de la TB por inoculación primaria incluye la
sífilis primaria, tularemia, fiebre por rasguño de gato, esporotricosis y otras
enfermedades úlcero-glandulares.
La vacunación con BCG es una forma controlada y artificial de
primoinfección tuberculosa con el bacilo de Calmette-Guérin. Es obligatorio
aplicarla al nacimiento. Pero, en ocasiones la reacción se torna intensamente
inflamatoria con el agregado incluso de periadenitis constituyendo la así
llamada «becegeítis», la cual suele ser motivo de alarma para los padres. De
todos modos hay que tener en cuenta que en la mayoría de las becegeítis, la
causa es la vacunación en un infectado no reactor tuberculínico habitualmente
proveniente de ambiente bacilífero. Aunque eventualmente pudiera constituir
un cuadro muy grave –auténticas becegeítis según algunos (1:10.000.000 de
vacunados) – habitualmente lo más aconsejable es efectuar solamente una
observación periódica ya que el cuadro suele remitir espontáneamente en
menos de dos años, y sobre todo: tranquilizar a los padres. (57)
• TBC (aguda) Miliar Diseminada
Se ubica en el polo de menor resistencia y constituye la forma más grave
de
TBC
cutánea,
habitualmente
mortal.
Ocurre
frecuentemente
en
inmunocomprometidos y en lactantes anérgicos. Se produce por diseminación
hematógena, a partir de focos pulmonares. Las lesiones cutáneas son
múltiples, variables, inespecíficas y diseminadas por todo el tegumento.
Consisten en pápulas eritematosas que pueden presentar en su superficie,
vesículas o áreas necróticas. La dermatosis se acompaña de mal estado
general y compromiso de otros órganos. (56)
Las lesiones muestran microabscesos con necrosis tisular e infiltrado
inflamatorio inespecífico. Las micobacterias son numerosas en el tejido y los
espacios intravasculares. (58)
Pacientes afectados gravemente, el pronóstico es malo, pero es posible
un resultado favorable con el tratamiento específico.
Puede cursar asociada a una primoinfección del lactante, pero también
ocurre como patología post-primaria en adultos con severo inmunocompromiso,
sobre todo en enfermos de VIH-SIDA. Cuando la terapia antirretroviral no
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restaura sino parcialmente las defensas, a pesar de ser efectiva en otro tipo de
infecciones, permitiría el desarrollo del MT. En estos enfermos, la concurrencia
de TBC es de mal pronóstico. El diagnóstico diferencial más importante de la
TBC miliar suele plantearse con la sífilis maligna precoz. (57)El desarrollo
inusual de un exantema en una persona enferma con tuberculosis conocida, o
contactos tuberculosos sugiere el diagnóstico, el cual debe ser confirmado por
la biopsia y aislamiento de la micobacteria por cultivo. (62) El PPD es negativo.
El tratamiento antituberculoso debe ser iniciado inmediatamente si hay
fuerte sospecha.
• TBC Orificial (TBC ulcerosa)
Es la TBC de mucosas, semimucosas, y piel circundante a los orificios
naturales del organismo. La localización más habitual es la peribucal y
perinasal, siguiéndole en márgenes de ano y más raramente vulva. Es más
prevalente en hombres mayores de 40 años. Se presenta en individuos
afectados por TBC pulmonar en las localizaciones periorales o intestinal en las
perianales. El inmunocompromiso del paciente, añoso o no, es un factor
determinante. Al igual que el lupus miliar y los complejos ganglionares, las
úlceras tuberculosas de piel (ya sean vecinas a los orificios naturales o que
localicen en piernas) se mencionan como una de las presentaciones peculiares
de TBC cutánea en enfermos VIH-SIDA. Junto con la TBC miliar diseminada,
representa un polo de mínima resistencia del paciente al MT, la cual tarde o
temprano deviene en una franca anergia. (57)
Clínicamente se caracteriza por una úlcera (habitualmente única),
redondeada u ovalada, de bordes eritematovioláceos y despegados, fondo
sanioso con pequeñas granulaciones amarillentas conocidas como granos de
Trélat (folículos de Köster), y muy dolorosa espontáneamente y a la palpación.
(56)
El cuadro histopatológico muestra un infiltrado tuberculoide con necrosis
pronunciada en la dermis profunda. Los bacilos ácido alcohol resistentes son
fácilmente demostrados. Existe ulceración y edema.
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Las úlceras que no tienden a curar espontáneamente son signos de mal
pronóstico, ya que aparecen en casos de tuberculosis avanzada y sin
tratamiento.
En pacientes con tuberculosis pulmonar las úlceras dolorosas en las
mucosas, en especial bucales, deben hacernos sospechar el diagnóstico. En
un frotis de una úlcera es posible encontrar bacilos ácido-alcohol resistentes. El
cultivo es siempre positivo y el PPD usualmente negativo. Es importante la
búsqueda del foco tuberculoso visceral y PCR para iniciar el tratamiento lo más
temprano posible. (63)
El diagnóstico diferencial de las lesiones orales incluye el chancro
sifilítico, úlceras aftosas, carcinomas epiteliales. Las lesiones perineales y
genitourinarias se deben diferenciar del Pioderma gangrenoso, enfermedad de
Crohn, chancroide, sífilis, linfogranuloma venéreo, herpes simple y amebiasis.
• TBC Colicuativa
Se denomina así al proceso tuberculoso subcutáneo, cuya lesión
elemental suele ser un nódulo o un ganglio reblandecido, el cual avena al
exterior con compromiso de la piel suprayacente. Ocurre en personas muy
jóvenes y es sin dudas la variante post-primaria de más asidua presentación.
En niños, muy a menudo suele deberse a micobacterias oportunistas (M.
avium, M. intracelulare y M. scrofulaceum). (57)
Bajo su denominación se agrupan tres presentaciones clínicas:

Escrofuloderma: es la forma más frecuente de TBC cutánea en
nuestro país y de moderada resistencia.
Es el resultado de la afección por contigüidad de la piel que recubre otro
proceso tuberculoso, la mayoría de las veces linfadenitis tuberculosa, TB ósea
y de las articulaciones o epididimitis tuberculosa. En ocasiones el M.
tuberculosis puede llegar por vía sistémica o linfática a la piel.
Los agentes causales son el M. tuberculosis variedad hominis y M.
bovis; algunas veces por vacunación BCG (bacilo Calmette-Guérin). (64) Las
lesiones de la escrofuloderma son nódulos y gomas subcutáneas, no
dolorosas, que gradualmente crecen, se reblandecen y se abren al exterior,
dejando salir pus de color amarillo claro y espeso o caseoso. Toda la región
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afectada se convierte en un plastrón endurecido, con úlceras, orificios
fistulosos, nódulos, gomas y abscesos fríos. (65) La localización habitual son
los ganglios linfáticos de la región cervical. Usualmente están comprometidos
los
ganglios
linfáticos
cervical,
tonsilar,
submandibular,
preauricular,
postauricular, occipital y supraclavicular.
También
pueden
afectarse
los
ganglios linfáticos de
la axila,
paraesternal, inguinal y epitroclear. En ocasiones pueden localizarse en la
región del tronco, pubis y nalgas, en especial en adultos por diseminación
hematógena y se puede presentar en forma de abscesos fluctuantes, fístulas y
drenaje purulento semejante a la hidrosadenitis supurativa. (61) Después de
semanas a meses, el ganglio linfático se encuentra grande, rojo, supurativo y
fistulizado.
La curación espontánea puede ocurrir, pero toma a veces años, con
formación de cicatrices de aspecto queloide.
Histopatológicamente se observa necrosis masiva, formación de
abscesos y denso infiltrado inflamatorio granulomatoso. Las células epitelioides
son los mayores componentes del infiltrado, numerosas células gigantes
multinucleadas tipo Langhans están presentes. Pueden demostrarse bacilos en
los cortes histológicos y los bacilos pueden aislarse de pus.
La curación espontánea ocurre, pero la evolución es muy prolongada y
toma varios años. Pueden ocurrir cambios malignos en la cicatriz,
especialmente epiteliomas.
El cuadro clínico de la escrofuloderma es tan característico que
usualmente hace el diagnóstico. Se confirma con el examen bacteriológico. La
prueba de PPD es altamente positiva.
El diagnóstico diferencial incluye la sífilis terciaria, esporotricosis,
actinomicosis,
acne
conglobata,
hidradenitis
supurativa
y
enfermedad
granulomatosa crónica.

Goma: es la TBC colicuativa, de baja resistencia. Afecta a
individuos inmunocomprometidos y niños desnutridos. Se produce por
diseminación hematógena a partir de un foco tuberculoso a distancia. Las
lesiones (gomas) se localizan habitualmente en miembros. Pueden ser únicas o
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múltiples, con distribución asimétrica y, a diferencia del escrofuloderma, no
presenta relación con procesos tuberculosos vecinos. (56)
En ocasiones puede causar síndrome del túnel del carpo. (60)(66) Con
el advenimiento de la infección por HIV formas atípicas y abscesos múltiples
han sido descritos. (67)Se manifiesta como abscesos subcutáneos, no
dolorosos, fluctuantes, que aparecen en forma aislada o múltiple en el tronco,
en las extremidades o en la cabeza. (60)(58)Las lesiones pueden invadir la piel
con formación de úlceras y fístulas. La sensibilidad tuberculínica es menor que
en las otras formas clínicas de TB cutánea o incluso pueden ser negativas en
pacientes gravemente enfermos.
En la histopatología se observa necrosis masiva y formación de
abscesos, presencia de células inflamatorias crónicas, células epitelioides,
células gigantes tipo Langhans. La coloración ácido - alcohol resistente revela
gran cantidad de micobacterias.
El curso es crónico y la evolución dependerá de la extensión del proceso
y del estado inmune del huésped.
El diagnóstico se basa en la historia clínica y los antecedentes
epidemiológicos. La confirmación del diagnóstico clínico se obtiene por medio
de la histopatología y el cultivo.
En el diagnóstico diferencial han de incluirse todas las formas de
paniculitis, infecciones nicóticas profundas, goma sifilítico e hidradenitis
supurativa.

Pseudomicetoma: al igual que las dos anteriores, es una forma
de TBC colicuativa, de moderada resistencia, y la inoculación se produce por
vía exógena. Generalmente es producido por S. aureus y P. æruginosa. El
pseudomicetoma por Mycobacterium tuberculosis fue descripto por el Dr.
Cabrera en 1972(68) y clínicamente es indistinguible del micetoma verdadero,
aunque el material que elimina carece de granos. (56)(69)
Localiza en
extremidades, pudiendo o no tener compromiso óseo. El hallazgo del bacilo es
habitualmente infrecuente. Se trata de una verdadera rareza. (57)
● Lupus vulgar
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Se ubica en el medio del espectro, siendo una forma de resistencia
moderada.
Es una forma de TB cutánea, crónica y progresiva, que se presenta en
pacientes previamente sensibilizados, por diseminación del M. tuberculosis por
vía hematógena, linfática, por contigüidad, y muy raramente, por inoculación o
vacunación por BCG, caracterizado clínicamente por placas asintomáticas
eritemato-parduscas, localización más frecuente en la cara, y que deja
considerable desfiguración. (70)(71)
Esta forma de TB cutánea era muy frecuente en el siglo pasado y en las
primeras décadas de éste. En la actualidad su incidencia ha disminuido.
(65)(71)
La lesión elemental está constituida por pequeños tubérculos, que se
extienden lentamente hasta confluir entre sí, formando placas infiltradas de
color rojizo acastañado. La compresión del tubérculo lúpico (o lupoma), por
supresión de la habitual tonalidad rojiza conferida por la congestión lesional,
pone de manifiesto un tono amarillento acastañado superpuesto –color jalea de
manzanas– sumamente característico, aunque no patognomónico. Si se realiza
la punción de un tubérculo lúpico con un alfiler, éste queda adherido a la piel
como las banderillas al lomo de los toros en el tercio medio de una lidia (signo
de la banderilla de Aberastury). Generalmente, estos lupomas confluyen en
placas tórpidas, rojizo acastañadas, con sectores atróficos sobre los cuales
asientan tubérculos en actividad –que diferencia al lupoma de otros tubérculos,
sin embargo, en algunos casos el lupus vulgar puede presentarse bajo otros
aspectos:
una
infiltración
turgente
rojiza,
ulcerada,
con
crecimiento
papilomatoso de sus bordes, etc. El lupus eritematoso (sin relación etiológica
con el «vulgar»), recibió este nombre porque, al describirlo por primera vez,
Cazenave pensó que era otra variedad de tuberculosis. (57) Las características
histopatológicas del Lupus Vulgar varían de acuerdo a las variedades clínicas
de presentación. Una característica prominente es la presencia de granulomas
tuberculoides, usualmente en la dermis superior, compuesta de células
epitelioides, células gigantes multinucleadas de tipo Langhans, células
mononucleares y linfocitos en la zona periférica. El M. tuberculosis es difícil de
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encontrar. Están presentes cambios secundarios como atrofia, ulceración,
acantosis e hiperplasia pseudocarcinomatosa. (61) Con el tratamiento, la
curación se produce con formación de cicatrices atróficas o hipertróficas y
contracturas deformantes. La complicación más grave es la aparición de
tumores malignos sobre las cicatrices de Lupus Vulgar, más frecuentemente
carcinoma epidermoide.
Se han descrito carcinoma basocelular, melanomas, sarcomas y
linfomas. (59)(70) El diagnóstico es a menudo difícil de establecer. El infiltrado
granulomatoso no es específico, la presencia de bacilos es escasa y los
cultivos positivos son sólo entre el 50 a 60% de casos. En muchos casos el
diagnóstico se basa en la historia clínica (lesiones de consistencia blanda, color
pardo – rojizo y la evolución lenta). Los nódulos en jalea de manzana son muy
característicos. Una histopatología compatible, cultivo positivo, prueba
tuberculínica
fuertemente
positiva
y
buena
respuesta
al
tratamiento
antituberculoso confirman el diagnóstico. Con la introducción del PCR se puede
llegar al diagnóstico microbiológico hasta en el 100% de los caso.
El Lupus Vulgar debe ser diferenciado de la sarcoidosis, lepra
tuberculoide,
Leishmaniasis,
rosácea
granulomatosa,
lupus eritematoso
discoide, linfocitoma cutis, enfermedades granulomatosas crónicas, nevus de
Spitz y de otras infecciones por micobacterias atípicas.
• TBC Verrugosa
Es una forma clínica poco frecuente, al igual que el complejo primario
cutáneo, de alta resistencia y de reinfección, en la que el bacilo ingresa a la piel
por vía exógena. Se puede trasmitir a partir de animales infectados como
ocurre en matarifes, ordeñadores de vaca, carniceros, veterinarios; o, por
inoculación a partir de material biológico contaminado de pacientes bacilíferos.
Asienta habitualmente en dorso de manos (es frecuente en individuos con TBC
pulmonar activa que tienen el hábito de toser sobre sus manos; y en el caso
que se trate de una zoonosis, por manipulación de animales infectados),
aunque también puede hacerlo en plantas, región perianal y pliegue interglúteo.
(56)(69)
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La lesión elemental es un tubérculo que al crecer, termina por desarrollar
una placa de superficie verrugosa (hiperqueratósica). Ésta se extiende
cenfrífugamente, con resolución central espontánea, generando figuras
anulares, policíclicas o serpiginosas. A la palpación es de consistencia friable
con base infiltrada, supurando con la presión. Raramente ulceran e
involucionan espontáneamente en meses o años. (57)
Las características histopatológicas de la TB Verrugosa consisten en
marcada hiperplasia pseudocarcinomatosa con hiperqueratosis y un denso
infiltrado celular inflamatorio de neutrófilos, linfocitos y células gigantes
multinucleadas. Los bacilos tuberculosos son vistos raramente y el foco
tuberculoso de necrosis caseosa es poco común. La detección de la
micobacteria puede ser difícil con el examen histopatológico de rutina.
Puede ser necesario realizar biopsias repetidas. (72) Es una forma
clínica muy crónica, no produce mayores molestias. Cuando hay estasis
linfática o las lesiones son muy extensas, pueden impedir los movimientos
libres y causar invalidez. (65)
El diagnóstico de TB verrugosa cutis está basado en la historia,
evolución de la enfermedad, las características morfológicas cardinales y las
características histopatológicas. (72) Los diagnósticos diferenciales posibles
incluyen infecciones granulomatosas como cromomicosis y sífilis tardía
cutáneo-mucosa o neoplasias como el epitelioma espinocelular y el carcinoma
verrugoso. (57)
• Tubercúlides
Darier agrupó a las tuberculosis cutáneas en dos categorías: las de
etiología tuberculosa demostrada (que cumplían con los postulados de Koch) y
las que los cumplían parcialmente o no estaban confirmadas etiológicamente, a
las cuales llamó tubercúlides. (57)
Las tubercúlides son un grupo de erupciones en la piel debidas a una
reacción de hipersensibilidad o alergia al bacilo tuberculoso o a sus antígenos
proteicos, caracterizado clínicamente por lesiones diseminadas recurrentes y
simétricas, con tendencia a la involución espontánea o con el tratamiento
antituberculoso. (60)(61)(70)
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Originalmente
se
pensó
que
las
tubercúlides
eran
reacciones
secundarias a toxinas de las micobacterias, sin embargo recientes opiniones y
la identificación del ADN de las micobacterias por reacciones de amplificación
del PCR en el tejido afectado, sugieren que las tubercúlides probablemente son
debidas a la diseminación hematógena del bacilo tuberculoso en una persona
con moderado a alto grado de inmunidad, donde el foco tuberculoso puede no
estar activo clínicamente en el momento de la erupción, y el paciente a menudo
tiene aparentemente un buen estado de salud.(61)(70)(58) Fluctuaciones en el
estado inmunológico del paciente probablemente determine las características
clínicas de la erupción.(70)
1. Tubercúlide papulonecrótica: La tubercúlide papulonecrótica (TPN)
es una erupción simétrica crónica de pápulas necrotizantes que ocurre en
racimos, afecta particularmente las extremidades. (60)(70)
Se caracteriza por lesiones papulares de color rosado oscuro,
asintomáticas y del tamaño de una arveja, de distribución simétrica. Presentan
a menudo una depresión central y una costra adherente sobre una úlcera
crateriforme. Las lesiones aparecen sobre las caras extensoras de las
extremidades, nalgas y la parte inferior del tronco. Las piernas, rodillas, codos,
manos y pies son los sitios de predilección. Algunas veces puede afectar las
orejas, cara, nalgas, perineo y vulva. (70) Afecta predominantemente adultos
jóvenes, pero se ha observado en infantes y niños. En dos tercios de los casos
se observa por debajo de los 30 años. Las lesiones involucionan dejando una
cicatriz atrófica rodeada de un discreto halo pigmentario característico. (57)
Las TPN presentan ulceración y áreas de necrosis en forma de V,
incluyendo un engrosamiento variable de la dermis y epidermis que la cubre.
Alrededor existe una empalizada de histiocitos y células inflamatorias crónicas,
y ocasionalmente un granuloma bien organizado. (73)El compromiso vascular
se observa en lesiones tempranas. Consiste en una vasculitis leucocitoclástica
o una vasculitis linfocítica, en cada caso se encuentra asociado con necrosis
fibrinoide y oclusión trombótica de vasos individuales. (74) Existe necrosis
folicular o supuración en el 20% de los casos. (73)
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No se pueden demostrar bacilos utilizando los métodos de tinción
habituales.
El diagnóstico diferencial debe ser realizado con la pitiriasis liquenoide y
varioliforme aguda, con las vasculitis leucocitoclásticas necrotizantes, papulosis
linfomatoide, acné necrótico, prurigo simple excoriado. La historia, el aspecto
clínico y la histología ayudan a elaborar el diagnóstico.
2. Tubercúlide nodular: ésta tubercúlide puede prevalecer en
pacientes con SIDA. El infiltrado es granulomatoso y se distribuye en el límite
dermohipodérmico, manifestándose clínicamente como tubérculos o nódulos.
No se trata probablemente sino de una variedad nodular de Tubercúlide
papulonecrótica algo más profunda, la cual comparte también algunas
características con el Eritema indurado de Bazin; por lo demás su curso no
difiere demasiado de ambas tubercúlides. (57)
3. Eritema indurado de Bazin (EIB): es una condición crónica
recurrente, caracterizado por induración subcutánea no dolorosa, el cual se
extiende gradualmente a la superficie cutánea, formando nódulos o placas que
a menudo se ulceran, localizadas en las extremidades inferiores, sobre todo en
mujeres, cuyo patrón histopatológico es de una paniculitis lobular con vasculitis
y la presencia de granulomas tuberculoides.(75)(76) Históricamente el EI se ha
asociado a etiología tuberculosa, si bien han aparecido opiniones en contra de
ésta afirmación, la detección del ADN del M tuberculosis por PCR ha
provocado controversias. (77)
Kuramoto y col. afirman que el Eritema indurado de Bazin representa
una tubercúlide causada por una reacción de hipersensibilidad tipo retardada
exagerada mediada por células T a componentes del bacilo tuberculoso
liberados del foco de infección latente. (78) Los complejos inmunes pueden
desempeñar un papel patogénico en el EI de Bazin. Se han encontrado
antígenos micobacterianos.
Esto explica la efectividad del tratamiento antituberculoso. Los linfocitos
T de pacientes con EI de Bazin muestran una respuesta exagerada al PPD.
Se caracteriza clínicamente por la presencia de nódulos o placas
induradas que pueden progresar a la ulceración, en la parte posterior de las
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piernas de mujeres jóvenes o de edad media. La eritrocianosis pre-existente
puede predisponer a los pacientes a las lesiones de EI. Cutis marmorata es
común y existe una prevalencia durante el invierno. (61)
En la histopatología se observa una paniculitis nodular que comparte
muchas características con la vasculitis nodular; se caracteriza con frecuencia
por ulceración epidérmica, necrosis caseosa a menudo intensa de los lóbulos
grasos,
granulomas
tuberculoides
compuestos
de
células
histiocíticas
epitelioides, células gigantes multinucleadas adyacentes a las áreas de
necrosis, vasculitis necrotizante de grandes y pequeños vasos. Las lesiones
antiguas presentan fibrosis. (73)(79)
Este tubercúlide es por lo demás indistinguible de la vasculitis nodular de
Montgomery y O´Leary, y probablemente se trate de una variedad peculiar de
ésta, respondiendo a una etiología tuberculosa. (57)
El diagnóstico es hecho sobre la base de las características clínicas
morfológicas, test de tuberculina positivo, evidencia circunstancial de
tuberculosis en cualquier órgano del cuerpo, complementado por los hallazgos
histopatológicos y detección del ADN del Mycobacterium por PCR. El
diagnóstico puede ser confirmado con la terapia antituberculosa. (80)
Es importante distinguirlo de otras condiciones que afectan las piernas
entre ellas del eritema nudoso, que aparece predominantemente en el área
pretibial, la lipogranulomatosis subcutánea de Rothmann- Makai, que se
diferencia histológicamente por una vasculitis nodular, periarteritris nudosa
cutánea que puede estar presente con tuberculosis, gomas de la sífilis terciaria
y pernio nodular.
4. Eritema nudoso tuberculoso: se informó por primera vez en
1916 su asociación con TBC, en Dinamarca. Suele aparecer simultáneamente
sobre todo con primoinfecciones palmariamente virulentas. Es indistinguible de
un eritema nudoso de otro origen, por lo cual no parece ser sino una
manifestación inespecífica. (57)
5. Liquen escrofuloso (LE): es una erupción liquenoide de
pápulas pequeñas agrupadas, a menudo perifoliculares, asintomáticas, que se
produce en niños o adultos con enfermedad tuberculosa. (60)(70)
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Se le atribuye a una diseminación hematógena de micobacterias en una
persona muy sensible al M tuberculosis. (60)Ocurre más frecuentemente en
asociación con tuberculosis crónica de ganglios linfáticos, huesos o pleuresía
específica. Raramente, el LE está asociado con tuberculosis pulmonar. Se ha
observado después de la vacunación BCG.
Es una afección crónica de pequeñas pápulas de aspecto liquenoide,
ligeramente descamativas pero no pruriginosas, con distribución folicular; cursa
con intradermorreacción de Mantoux francamente hiperérgica. Se la debe
distinguir de otras erupciones liquenoides y de los prurigos crónicos por el
característico «color jalea de manzanas» a la diascopía. Suele involucionar
espontáneamente en meses. (57)
Se caracteriza por la existencia de granulomas tuberculoides no
caseificantes en la dermis más superficial, las lesiones tienen una localización
perifolicular y ecrina. Los granulomas están compuestos de células epitelioides
con algunas células gigantes tipo Langhans y periféricamente células linfoides.
Los bacilos no se pueden demostrar. (73)(74)
El diagnóstico se basa en la correlación de las características clínicas
del LE, la asociación con tuberculosis crónica de los ganglios linfáticos, huesos
o pleura, los hallazgos histopatológicos, la reactividad al PPD. Las pruebas de
PCR pueden ser de utilidad en casos de dificultad diagnóstica.
El diagnóstico diferencial del LE incluye todas las lesiones foliculares
asintomáticas: liquen plano, liquen nítido, sífilis secundaria liquenoide,
queratosis pilar, liquen espinuloso, pitiriasis rubra pilaris y sarcoidosis folicular.
La correlación clínica, histopatológica y el PPD ayuda a diferenciar éstas
entidades.
5. Espectro inmunopatológico de Tuberculosis Cutánea
La reacción inflamatoria histopatológica a M. tuberculosis puede ser
organizada a lo largo de un espectro inmunopatológico como en la lepra.
Una secuencia desde granulomas de células epitelioides, sin necrosis,
sin bacilos ácido alcohol resistentes (alta inmunidad), pasando a través de
granulomas epitelioides, con necrosis, con algunos bacilos, hasta la posición de
necrosis con abundantes bacilos (baja inmunidad).
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Así, la desviación patológica observada en los diferentes tipos de TBC
cutánea parece formar un espectro (81) (82) (83) donde un polo está formado
por la Tuberculosis Miliar Diseminada con una inmunidad comparativamente
baja, negatividad del PPD, pequeño a moderado número de linfocitos en los
granulomas, fácil demostración de los bacilos en las secciones tisulares y
disminución en los niveles del C3. La Tuberculosis Verrugosa ocupa el polo
opuesto con un alto grado de inmunidad, mostrando de moderada a alta
positividad del PPD, abundantes linfocitos en el granuloma, con ausencia o
marcada escasez de los bacilos tuberculosos, un cultivo negativo y ausencia de
anormalidades inmunológicas.
El Lupus Vulgar ocupa una posición intermedia mostrando positividad
moderada al PPD, abundantes linfocitos en los granulomas y escasos bacilos y
una elevación en el nivel de inmunoglobulinas.
(Tabla I)
Característica
TBC Verrucosa
Lupus Vulgar
Grado de IMC*
Alta
Positividad del
PPD
Fuerte a
moderado
Moderado
Leve a
moderado
Linfocitos en
El Granuloma
Abundantes
Moderados
Escasos a
moderados
Bacilos en los
Granulomas
Ausentes a
escasos
Escasos
Abundantes
Inmunoglobulinas
Normales
Elevadas
Elevadas
Complemento
Normal
Normal
Disminuido C3
Moderada
TBC-Miliar diseminada
Baja
*Inmunidad Mediada por Células.
6. Diagnóstico de Tuberculosis Cutánea:
El diagnóstico de certeza de tuberculosis implica la identificación del
agente causal en muestras de directo y cultivo de secreciones orgánicas o
muestras de tejidos.
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En nuestro país, un 65% de las muestras pulmonares se confirman por
bacteriología, de las cuales un 92% de dichas confirmaciones se basan en la
baciloscopía. (84)(85)
En la Tuberculosis Cutánea el diagnóstico de confirmación requiere la
evidencia del bacilo en las secreciones o en las muestras de biopsia de las
lesiones cutáneas o su aislamiento en el cultivo, hecho muy poco frecuente,
dado que, al igual que las restantes formas extrapulmonares, son en su
mayoría formas paucibacilares. Consecuentemente, es difícil el aislamiento del
agente, por lo cual se han empleado otros criterios diagnósticos.
Criterios absolutos:
- Cultivo positivo para M. tuberculosis
- Reacción en cadena de Polimerasa (PCR) para M. tuberculosis positiva
Criterios relativos:
- Historia clínica y exploración compatibles
- TB activa en otra localización
- PPD positiva
- Histología compatible (granuloma folicular tuberculoide con necrosis
de caseificación o sin ella)
- BAAR presente en la lesión
- Respuesta al tratamiento específico (86) (87)
Para establecer el diagnóstico no es indispensable que todos estos criterios
estén presentes.
6.1. CULTIVOS
El más empleado sigue siendo el tradicional de Loewestein-Jenssen,
medio que requiere de 4-8 semanas para obtener resultados, por ser
micobacterias de lento crecimiento y los test de susceptibilidad a drogas
pueden añadir 4 a 6 semanas más.(88)(89)
Este largo proceso puede retardar el inicio de la terapia o dejar de recibir
tratamiento adecuado en el caso de resistencia a drogas con la consecuencia
de que quienes la padecen, continuarían transmitiendo la enfermedad. (88)
6.1.1. Métodos Rápidos de Cultivo:
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* Métodos radiométricos: El método radiométrico Bactec 460 utiliza un
medio con ácido palmítico marcado con C14, midiendo el CO2 producido por la
bacteria. Es aun considerado el método de cultivo rápido de elección. Como
desventaja, exige estrictas normas de bioseguridad en el manejo y desecho del
material radioactivo.
*Métodos no radiométricos: Se han diseñado métodos de cultivo que
utilizan medios líquidos, con lectura automatizada continua y que poseen la
ventaja de no utilizar material radioactivo. Algunos de ellos se encuentran en
funcionamiento en nuestro país, estos son: MGIT 960 (Micobacteria Grown
Indicator Tube) y BACTEC 9000. Mediante un sistema fluorescente detecta el
consumo de O2 por la bacteria, por
emisión de luminiscencia y lo transfiere
para su lectura. MB Bact (Mycobacteria Detection): Es un método colorimétrico
que detecta la producción de CO2 por la bacteria, con un umbral necesario
para detección de 106 -107 UFC/ml. En ambos sistemas, se exige un mínimo
de 42 días y un máximo de 56 días para considerarse el resultado como
negativo. Los resultados obtenidos por estos métodos son comparables a los
del sistema BACTEC 460 TB, pero aun no han sido evaluados suficientemente
los métodos de identificación y las pruebas de sensibilidad se encuentran en
estudio en centros especializados.
El método mas utilizado y considerado el patrón de oro es el método de
las proporciones en medio sólido de Lowestein Jensen, producido por Canetti y
Grosset, aunque tiene como desventaja que requiere 40 días para su
observación. Recomendado para centros de baja complejidad. El segundo
método reconocido por la OMS es el BACTEC 460, que puede utilizarse a partir
de medios sólidos o líquidos, y reduce la lectura a 5 a 11 días. (90)(91) Las
pruebas de sensibilidad a rifampicina, primero, e isoniazida, en segundo lugar,
son las más reproductibles, mientras que las pruebas a estreptomicina y
etambutol evidencian la necesidad de un programa de mejoramiento de la
calidad. (92) Recientemente el método no radiométrico BACTEC-MGIT 960 fue
aprobado por la FDA por su eficiencia. (93)
El tercer grupo de métodos reconocidos para evaluar la sensibilidad
bacteriana son los marcadores de viabilidad bacilar. Por su sencillez y bajo
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costo se recomiendan en centros que no tienen equipos de lectura
automatizada, ya que permite adelantar resultados ante el método de las
proporciones. Han demostrado ser muy precisas para evaluar actividad in Vitro
de rifampicina e isoniazida, aunque los resultados para estreptomicina y
etambutol son menos reproductibles.
6.1.2. Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR)
Técnica de amplificación de secuencias específicas del DNA. Prueba de
alta sensibilidad y especificidad y de gran valor debido a que:
1. El número de organismos en piel no siempre es alto y por ende no
detectables por examen microscópico convencional.
2. No todos los b.a.a.r son M. tuberculosis y la PCR permite
discriminarlos.
3. Largos períodos de los cultivos tradicionales. (94)(95)(96)
6.1.3. Prueba de la Tuberculina
Es la técnica habitual para diagnosticar la infección tuberculosa y
constituye uno de los temas de los que más se ha escrito en la historia de la
medicina y que mayor interés y polémica ha suscitado. (97); pone de
manifiesto, tras la inyección de un derivado proteico un estado de
hipersensibilidad previo del organismo frente a dicha sustancia. Inicialmente, la
tuberculina de Koch se extraía de cultivo hervido de bacilos. En la actualidad se
emplea la PPD (derivado proteico purificado) obtenido tras el filtrado de cultivo
de Mycobacterium tuberculosis esterilizado y concentrado. La tuberculina
utilizada en Europa es la PPD RT-23. En EEUU existen dos preparaciones,
Aplisol y Tubersol, ambas con respuesta similar a la RT-23. El principal
inconveniente de la PPD radica en que las proteínas utilizadas no son
específicas del Mycobacterium tuberculosis, sino que son compartidas con
otras Micobacterias no tuberculosas, hecho que disminuye la especificidad de
dicha prueba.
Últimamente se ha aislado la secuencia genética de PPD específica de
Mycobacterium tuberculosis (PPD recombinante) (98) que pudiera detectar
falsos positivos en infección por Mycobacterium no tuberculosis. Este método
aún no se ha comercializado.
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6.1.3.1. Técnica de la prueba de la tuberculina
Existen dos métodos: Mantoux y el test de pinchazos múltiples. (99) La
técnica del Mantoux consiste en la inyección intradérmica con una aguja del
calibre 27 en la cara anterior del antebrazo, (0,1 ml) de 2 unidades tuberculina
PPD RT-23, en una zona donde no existan lesiones cutáneas. Debe producirse
una pápula de 6-10 mm de diámetro para que la técnica sea correcta. Es el
método
más
habitual
de
la
prueba
de
la
tuberculina
(PT).
El test de pinchazos múltiples se realiza también en el antebrazo con púas
impregnadas en tuberculina. Dado que no se sabe la cantidad de tuberculina
que penetra en la piel, se considera una técnica inadecuada.
6.1.3.2
BASE
INMUNOLÓGICA
DE
LA
PRUEBA
DE
LA
TUBERCULINA.
El individuo infectado con el bacilo tuberculoso reacciona a la PT con
una respuesta de hipersensibilidad retardada mediada por células (sobre todo
linfocitos T) apareciendo a las 48-72 horas de la inyección, una induración en la
zona. Esta respuesta de hipersensibilidad permanece de por vida aunque en el
anciano así como en ciertas alteraciones clínicas puede verse disminuida. El
hecho de realizarse PT de repetición en un individuo no sensibilizado, no
desencadena por sí mismo la respuesta inmunitaria.
6.1.3.3. Lectura e interpretación de la prueba de la tuberculina.
A las 72 horas de la inyección se realiza la lectura midiendo el diámetro
transversal de la induración según el eje longitudinal del antebrazo.
El resultado se da en milímetros. En el caso de no existir induración sino
únicamente eritema, se interpreta como 0 mm.
En la lectura diagnóstica se tendrá en cuenta, no sólo el tamaño, sino
también la situación clínica del individuo.
En España según la Sociedad de Neumología y Cirugía Torácica
(SEPAR) se considera positiva una induración: (97)

En personas no vacunadas 5 mm.
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
En personas vacunadas con BCG se plantea el problema de
discernir ante una induración tuberculínica, el que se trate de una infección
tuberculosa, o bien una respuesta a antígenos compartidos entre la vacuna de
BCG (M. bovis) y PPD, dado que esta última presenta antígenos no exclusivos
de Mycobacterium tuberculosis. En esta situación se tienen en cuenta
determinadas condiciones clínicas, considerando PT positiva con diámetro >5
mm si además de vacunados son convivientes o mantienen contactos
frecuentes con pacientes bacilíferos, portadores de radiología de tórax con
lesiones sugestivas de tuberculosis antiguas y nunca tratados, infectados por
VIH o silicóticos.

En el resto de vacunados con BCG si el tamaño de la induración
es >15 mm.
6.1.3.4 Indicaciones de la prueba de la tuberculina
La PT, como toda prueba diagnóstica, tan solo debería ser usada en
aquellas personas en que de su resultado pueda derivarse una intervención
terapéutica. En la tuberculosis sólo existen dos posibilidades de intervención
terapéutica, la del tratamiento de los enfermos y la de la quimioprofilaxis o
tratamiento preventivo de los infectados con alto riesgo de padecer
tuberculosis. (97)
En la población general no sintomática no está aconsejada su utilización
como método de cribaje.
6.1.4. Detección de la respuesta inmune contra M. tuberculosis
6.1.4.1. Cuantificación de interferón gamma en sangre
Si bien la prueba tuberculínica ha sido utilizada por mas de cien años
como instrumento básico para este fin, ha demostrado pobre especificidad
como consecuencia de las reacciones cruzadas que presenta el PPD con la
vacuna BCG. (100)
Actualmente existen pruebas sanguíneas de desarrollo in vitro, cuyas
bases son similares a la de la PPD: demostrar una respuesta celular de tipo H1
con producción de IFN-γ por los linfocitos CD4+ y CD8+, que favorezca la
activación macrofágica, componente fundamental en la respuesta inmune
frente al bacilo de Koch.(101)
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El QuantiFERON-TB y el Bovigam son las dos marcas registradas que
miden la liberación de IFN-γ por linfocitos sanguíneos tanto en individuos
infectados por el M. tuberculosis como el del ganado por el M. bovis,
respectivamente, en respuesta a la estimulación por el PPD. (102)(103)
En el año 2001, en EEUU, el CDC aprobó la utilización del
QuantiFERON- TB (Cellestis-Australia) para la identificación de individuos con
TB latente (inmigrantes de países endémicos, drogadictos intravenosos,
personal de salud, personal militar, empleados de prisiones, etc.) (102)(103) y
en el año 2003 el CDC publicó las guías para su uso en el diagnóstico de
infección latente.
La última versión del mismo, el QuantiFERON-TB Gold, incluye los
antígenos RD1: ESAT-6 (early secretory antigen target 6) y el CFP10 (culture
filtrate protein 10) solo presentes en el M. tuberculosis y ausentes en todas las
cepas de M. bovis (BCG) y la mayoría de las micobacterias ambientales no TB,
con excepción del M. marinum, M. sulzgai y el M. kansasii. Estas técnicas, que
utilizan antígenos RD1, tienen la ventaja sobre el PPD de ofrecer una mayor
especificidad, mejor correlación con la exposición previa al M. tuberculosis y
menor reacciones cruzadas debidas a la vacunación por BCG o por exposición
previa a las micobacterias no TB. (104)(105)
Sin embargo aun no se han realizado los estudios adecuados que
permitan recomendar la prueba en individuos con alto riesgo de desarrollar una
TB activa una vez ya infectado, así como los ya infectados con SIDA,
diabéticos, embarazadas, etc.
El segundo método relacionado con la actividad celular es el ELISPOT
(enzyme-linked immuno-spot) T-SPOT.TB, quien comparte el mismo principio
del QuantiFERON: la i dentificación de linfocitos T que liberan IFN-γ al
reconocer antígenos específicos del M. tuberculosis. (106)(107)
Estas pruebas si bien poseen alta sensibilidad y especificidad en casos
de infección latente, no alcanzan a distinguir infección de TB activa, son
sumamente costosos y necesitan de más ensayos para determinar su utilidad
en inmunocomprometidos y niños. (108)
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Finalmente quedaría en un futuro validar las técnicas en diferentes
grupos étnicos, ya que el reconocimiento de los antígenos depende de los
antígenos de histocompatibilidad HLA, los cuales presentan un gran
polimorfismo en la población.(109) Si bien los avances en inmunología y
biología molecular de la TB han permitido el diseño de una nueva generación
de pruebas para la detección de TB latente, aun no existe una prueba que
cumpla con las condiciones ideales de bajo costo, simplicidad, sensibilidad y
especificidad.(109)(110)
7. TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS CUTÁNEA
El objetivo (70) (63) del tratamiento consiste en:
- Curar rápido las lesiones existentes
- Prevenir posibles recidivas
- Evitar la resistencia del bacilo a las drogas antituberculosas.
Se
recomiendan
siempre
medidas no
farmacológicas
como
el
aislamiento del paciente para evitar la diseminación y el contagio.
En la TBC cutánea se utilizan los mismos regímenes de tratamiento que
para la TBC pulmonar. Se opta por la terapia con múltiples drogas (mínimo 3)
para disminuir la posibilidad de resistencia.
Las drogas de primera línea usadas en la TBC son: Isoniacida,
Rifampicina, Pirazinamida y Etambutol.
Las drogas de segunda línea más usadas son: Estreptomicina,
Amikacina, Ofloxacina, Ciprofloxacina, Etionamida, Kanamicina, Capreomicina,
Protionamida, etc. (58)(63)
Es importante para el cumplimiento del tratamiento la administración
supervisada.
El tratamiento consta de dos fases:
a) Fase Inicial o 1ª Fase
- Elimina la mayor cantidad de bacilos en crecimiento.
- Se administran cuatro drogas (Isoniacida, Rifampicina, Pirazinamida y
Etambutol)
- Duración 2 meses
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b) Fase de Mantenimiento o 2ª Fase
- Esteriliza las lesiones
- Se administran sólo dos drogas (Isoniacida y Rifampicina)
- Duración 4 meses
Algunas situaciones requieren esquemas de hasta 9 meses, como en el
caso de pacientes con VIH positivo y mujeres embarazadas (excluir
Pirazinamida).
En caso de TBC multidroga resistente (MDR) deberá realizarse cultivo y
antibiograma, sustituyéndose los fármacos resistentes por otros de 2ª línea y
con una duración mínima de 12 meses.
En el caso de la Escrofuloderma y la TBC gomosa es necesario
adicionalmente el desbridamiento quirúrgico.
8. CONCLUSIÓN
La Tuberculosis (TBC) es una enfermedad infecciosa crónica producida
por Mycobacterium tuberculosis o bacilo de Koch, descubierto en 1882 y se ha
observado en las últimas décadas, una reemergencia de casos pulmonares y
extrapulmonares. Esto es vinculable a la pauperización creciente, al desarrollo
de la pandemia de SIDA y también expresa la reciente aparición de cepas
multirresistentes.
La TBC cutánea ha experimentado una evolución continua desde su
primera mención en 1885, tiene una distribución en todo el mundo, aunque es
infrecuente, constituyendo 1% de los casos de tuberculosis extrapulmonar y
entre el 0,015% - 0,1% de todas las consultas dermatológicas. Según los datos
informados en la bibliografía se acepta que es más frecuente en las etapas
temprana de la vida y que parece tener preferencia por el sexo femenino.
En la actualidad se han acumulado muchos conocimientos respecto de
la respuesta inmunológica, tanto en TBC como en Lepra; a su vez muchos
interrogantes, en ambas patologías participan una gran cantidad de
poblaciones celulares y una amplia red de mediadores solubles, el éxito en la
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eliminación del bacilo depende de una correcta integración entre ambos tipos
de respuesta (innata o inespecífica y adquirida o específica).
La variabilidad en los cuadros clínicos, puede ser influida por la
virulencia del bacilo y por el estado previo del individuo que incluye, el estado
nutrimental, enfermedades concomitantes y deficiencias intrínsecas en la
respuesta inmunitaria.
Similitudes de ambos mecanismos inmunológicos, de acuerdo a la
bibliografía encontrada:

Se desencadena una Inmunidad Mediada por Células y en el caso
de LL predomina la respuesta humoral.

La respuesta inmune protectiva puede ser definida como una
respuesta Th1, que libera IL 2 e INF-γ con función activadora de macrófagos.

M. tuberculosis induce también la expresión de TNF-α en los
macrófagos.

En la respuesta Th2 comparten la producción de IL-4, IL-5 e IL-10,
responsables de producción de IgE y de reclutar eosinófilos.

Ambas micobacterias son reconocidas por receptores Toll (TLR)
1,2 y 4.

Histológicamente presentan una secuencia desde granulomas de
células epitelioides, sin necrosis, sin bacilos ácido alcohol resistentes (alta
inmunidad), pasando a través de granulomas epitelioides, con necrosis, con
algunos bacilos, hasta la posición de necrosis con abundantes bacilos (baja
inmunidad).
Diferencias de ambos mecanismos inmunológicos, de acuerdo a la
bibliografía encontrada:

En estudios recientes se ha observado que M. tuberculosis inhibe
la expresión del gen HLA-DR, la cual está regulada normalmente por IFN-γ, lo
que puede dar lugar al desarrollo de una infección latente. (32)

Una vez declarada la enfermedad de Hansen se observa que los
TT presentan mayor frecuencia de HLA-D3, HLA-MT1, HLA DR2 en niños con
Lepra Tuberculoide, y en los LL de HLA Dq1.
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
M. tuberculosis en la respuesta Th2 presenta además IL

Enfermadad de Hansen se asocia con los genes PARK2 y
6
y
13.
PACRG.

Actualmente hay 10 TLR identificados que reconocen a M. lepræ
y en el caso de M. tuberculosis se agrega a los descriptos TLR 6 y 9.

Tres poblaciones diferentes de células efectoras Th han sido
identificadas, en la respuesta inmune observada en tuberculosis, Th1, Th2 y
Th17.
En la actualidad no existen publicaciones que hayan desarrollado
plenamente un paralelismo entre la inmunología de la afectación cutánea de las
dos principales micobacterias, de tuberculosis y lepra. Se desprende sin
embargo de algunas (55) (57), una tendencia a categorizar a las TBC en dos
polos: de alta resistencia y bajo inmunocompromiso (TBC verrugosa y complejo
primario cutáneo, por ejemplo) y de baja resistencia y alto inmunocompromiso
(TBC ulcerosa y TBC miliar diseminada) con variedades «interpolares» como el
lupus vulgar y la escrofuloderma.
Conforme se profundice más en la investigación de la respuesta
inmunitaria durante la tuberculosis, éste se reflejará en un mejor manejo de los
pacientes, como el empleo de agentes inmunomoduladores que contribuyen a
una mejor respuesta de estos enfermos.
De igual manera, mejorará la inducción de una adecuada memoria
inmunológica protectora a través de la creación de nuevas vacunas.
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Y SUS ASPECTOS INMUNOLÓGICOS
9. ÍNDICE
1. Resumen………………………………………………………………
1
2. Objetivos……………………………………………………………….
2
2.1 Objetivo General…………………………………………………….
2
2.2 Objetivos Específicos……………………………………………...
2
3. Aspectos generales de la tuberculosis……………………………
3
3.1. Aspectos Históricos………………………………………………..
4
3.2. Epidemiología e Incidencia……………………………………
6
3.3. Etiología…………………………………………………………
7
3.4. Fisiopatología………………………………………………………
8
3.4.1 Transmisión de la enfermedad……………………………….. 8
3.5 Inmunología de la piel……………………………………………… 10
3.5.1 Inmunidad Innata y Adaptativa en la piel…………………… 10
3.6 Respuesta inmune de huésped contra M. tuberculosis……
12
3.6.1 Respuesta Inmune Innata…………………………………
12
3.6.2 Respuesta Inmune Adaptativa………………………………
14
3.7 Inmunopatogenia de la Lepra…………………………………
16
4. Variedades de TBC Cutánea…………………………………
22
4.1 Presentaciones clínicas de la TBC Cutánea……………
23
5. Espectro Inmunopatológico de Tuberculosis Cutánea……….
35
6. Diagnóstico de Tuberculosis Cutánea…………………………
36
6.1 Cultivos……………………………………………………………… 37
6.1.1. Métodos Rápidos de Cultivo………………………………
37
6.1.2. Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR)………....... 39
6.1.3. Prueba de la Tuberculina…………………………………… 39
6.1.3.1. Técnica de la Prueba de la Tuberculina…………………. 40
6.1.3.2. Base Inmunológica de la Prueba de la Tuberculina…… 40
6.1.3.3. Lectura e Interpretación de la Prueba de la Tuberculina.. 40
6.1.3.4. Indicaciones de la Prueba de la Tuberculina……………
41
6.1.4. Detección de la respuesta inmune contra M. tuberculosis... 41
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6.1.4.1. Cuantificación de interferón gamma en sangre……
41
7. Tratamiento de la Tuberculosis Cutánea…………………
43
8. Conclusión……………………………………………………
44
9. Bibliografía………………………………………………………… 46
10. Índice……………………………………………………………
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