Download Rep de y Tratamiento de la gonartrosis con células troncales

991729
Volumen
Volumen
VolumenVIII
VII
XI -- Número
Número 1/2015
4/2009
1/2010
Reparación
Artrosis
y regeneración
cervical
del cartílago articular:
fundamentos
Tratamiento de la gonartrosis
y técnicas quirúrgicas
con células troncales
mesenquimales
Fundamentos. Seguridad de uso.
Legislación. Ensayos clínicos
PUBLICACIONES
PERMANYER
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Arthros
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Consultor de Reumatología. Servicio de Reumatología
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
Barcelona
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Jefe Clínico de Cirugía Ortopédica y Traumatología
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona
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Jefe de Servicio de Cirugía Ortopédica y Traumatología
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Arthros
Sumario
Tratamiento de la gonartrosis
con células troncales mesenquimales
Fundamentos. Seguridad de uso. Legislación. Ensayos clínicos
Artículo de revisión
Tratamiento de la gonartrosis con células troncales mesenquimales
5
Fundamentos. Seguridad de uso. Legislación. Ensayos clínicos
Bibliografia comentada
Niveles de vitamina D en pacientes con osteoartritis de rodilla
o de cadera en un país mediterráneo
J Orthop Traumatol.
17
Ensayo controlado y aleatorizado para el manejo del dolor
por osteoartritis mediante un programa de entrenamiento
de habilidades automatizado y on-line
Pain.
18
Pérdida de la integridad del ligamento cruzado anterior
y desarrollo de osteoartritis radiográfica: un subestudio
de la Iniciativa Osteoartritis
Osteoarthritis Cartilage.
19
Relación entre las concentraciones de metabolitos en el plasma
sanguíneo y el líquido sinovial en pacientes con osteoartritis
J Rheumatol.
20
Valoración por ultrasonidos de la respuesta a la terapia intraarticular
en la osteoartritis de rodilla
Rheumatology (Oxford).
21
Una banda hiperecoica superficial en el cartílago articular humano
en la ultrasonografía con correlación histológica:
observaciones preliminares
Ultrasonography.
22
Valoración ecográfica global de lesiones estructurales en la osteoartritis:
un estudio de fiabilidad para valorar el cartílago y los osteófitos en las
articulaciones de los dedos por el grupo OMERACT de ecografía
Ann Rheum Dis.
23
Estudio piloto de la inyección intraarticular guiada por ecografía
de corticoides en la cadera por parte de médicos de urgencias
West J Emerg Med.
24
¿Son los signos ecográficos de inflamación predictores
de la respuesta a una inyección intraarticular de corticoides
en la osteoartritis de rodilla?
Clin Exp Rheumatol.
25
Seguridad y eficacia de los lisatos autólogos de plaquetas
intraarticulares en la osteoartritis de rodilla precoz e intermedia
en humanos: un estudio prospectivo abierto
Clin J Sport Med.
26
Una base de datos de referencia de valores 3 T MRI T2 de cartílago
en rodillas sin evidencia diagnóstica de degeneración de cartílago:
datos de la Iniciativa Osteoartritis
Osteoarthritis Cartilage.
27
Papel del ácido hialurónico en el diagnóstico temprano
de la osteoartritis de rodilla
J Clin Diagn Res.
28
Artículo de revisión
Tratamiento de la gonartrosis con células
troncales mesenquimales
Fundamentos. Seguridad de uso. Legislación. Ensayos clínicos
Ll. Orozco Delclós, R. Soler Rich
y
A. Munar Sandström
RESUMEN
La investigación preclínica y los preliminares clínicos han abierto grandes expectativas
sobre la utilidad terapéutica de las células troncales mesenquimales (MSC). Cualquiera
que sea la fuente de las que se obtengan, médula ósea, tejido adiposo, cordón
umbilical… van demostrando su alto potencial anti-inflamatorio y capacidad inductiva
de procesos regenerativos en tejidos paradigma de la incompetencia regenerativa como
el cartílago, lo que incentiva el desarrollo de estudios encaminados a demostrar su
seguridad de uso y confirmar esta pretendida eficacia en afecciones como la artrosis.
Seguridad y eficacia dependen entre otras variables de las características del producto:
la dosis y el excipiente. Es decir, de la cantidad de células administrada y de la
composición y volumen de la suspensión que las transporta.
Se asume que la acción terapéutica requiere MSC en un número significativo y activas,
dentro del ciclo celular. Esto implica la necesidad de su selección y cultivo en laboratorios especializados, lo que convierte al producto celular en un medicamento
cuya investigación y aplicación debe seguir estándares farmacéuticos bajo control
de la Administración que vela por el cumplimiento de la exigente reglamentación
sobre terapias avanzadas de aplicación en todo el territorio europeo.
La aparición en escena de productos celulares que invocan, aun siendo escaso, su
contenido de MSC, y que por no ser cultivadas escapan de la obligatoriedad de sometimiento a ensayos clínicos y del control de la Administración, aconseja tener en cuenta
muy diferentes aspectos durante la lectura de publicaciones sobre esta temática.
Este artículo de revisión pretende resumir el estado del conocimiento sobre la
materia y definir el marco científico y legal en el que debe desarrollarse esta línea
investigadora.
Palabras clave: Artrosis rodilla. Células mesenquimales. Terapia regenerativa. T2 mapping.
Institut de Teràpia Regenerativa Tissular
Centro Médico Teknon
Barcelona
Arthros
6
FUNDAMENTOS DE LA TERAPIA
CELULAR MESENQUIMAL
Desde los años 50 del siglo pasado la infusión
intravenosa de aspirados de médula ósea alogénica es una terapia empleada en diversas enfermedades hematológicas. El procedimiento, impulsado por el Premio Nobel Edward D. Thomas,
se fundamenta en la presencia de células madre
hematopoyéticas en la médula ósea con capacidad mediante trasplante alogénico de repoblar la
médula ósea de pacientes afectados.
En la década de los sesenta se reconocieron otras
células con potencial progenitor de linajes celulares no hematopoyéticos, incluyendo las de estirpe ósea. El equipo de A. Friedenstein determinó sus características: apariencia fibroblástica,
capacidad para formar colonias de células y
comportamiento adherente al plástico.
Ya en los noventa A. Caplan, que popularizó el
término Mesenchymal Stem Cells (MSC), describió
procedimientos para cultivarlas, evidenciando su
capacidad de auto renovación, que es la que
permite obtener las dosis celulares necesarias en
terapia. Definió también su multipotencialidad
para originar diferentes linajes celulares: adiposo,
óseo y cartilaginoso, lo que se convirtió en una
característica obligada para poder ser consideradas células madre mesenquimales. Más tarde se
demostró su pluripotencialidad al ver que podían
originar también linajes no mesodérmicos: hepatocíticos, pancreáticos, neurales…
In vitro las MSC pueden dar origen a linajes
condroblásticos, y cocultivadas con condrocitos
inducen la proliferación de estos, la producción
de matriz extracelular y la síntesis de proteínas,
incluyendo agrecano y colágeno tipo II1.
In vivo el potencial regenerativo de las MSC, a
través de la inserción y diferenciación in situ,
parece que se ejerce modificando el microambiente del tejido receptor a través de la secreción
de factores solubles que inhibirían la cicatrización y la apoptosis y estimularían la mitosis de
las células progenitoras residentes2.
Además las MSC pueden modular reacciones inmunes y controlar la inflamación mediante su
acción sobre los linfocitos T y B y la inducción
de factores anti-inflamatorios como la IL-10, el
IL-1RA o la PGE23.
La articulación debe contemplarse como un órgano complejo con componentes distintos al
cartílago como son el hueso subcondral y la
membrana sinovial, que también deben considerarse dianas terapéuticas porque desempeñan un
importante papel en la fisiopatología articular.
Por esto, el efecto anti-inflamatorio unido al regenerativo abre grandes expectativas por la posibilidad de su aplicación en artrosis, la enfermedad más prevalente de todas las reumatológicas
y considerada la segunda causa de incapacidad
permanente en los países desarrollados.
NOMENCLATURA
Las MSC no son una población celular uniforme,
son una mezcla heterogénea de poblaciones. No
existe un único marcador de superficie para su
identificación positiva entre los otros tipos celulares y es difícil aplicarles un nombre que las
defina con precisión. A lo largo del tiempo se
han denominado células estromales de la médula, células precursoras estromales o células madre
mesenquimales. La Sociedad Internacional de
Terapia Celular (ISCT) propuso usar el acrónimo
MSC (Mesenchymal stem/stromal cell) y definió
los requisitos que las células aisladas de médula
ósea humanas deben cumplir para que puedan
ser denominadas así4:
– Capacidad de adherencia al plástico del material de cultivo.
– Expresión de determinados marcadores de superficie: más de un 95% de las células en
cultivo deben mostrar en su superficie las moléculas CD90, CD105, CD73 (SH2 y SH3) y
menos de un 2% de las mismas deben ser
positivas en la detección de CD34 (marcador
de células precursoras de células hematopoyéticas), CD45 (antígeno común de leucocitos),
CD14 o CD11b y CD79α o CD19 o HLA-DR.
– Multipotencialidad de diferenciación a osteoblasto, adipocito y condrocito.
No es correcto pues referirse a un producto
celular como células madre mesenquimales o
término similar si no presenta todas las características mencionadas.
Las MSC quedan bien definidas pero, dada la
aparición en la escena terapéutica de otros linajes
y otras combinaciones, se ha hecho necesaria
una estandarización de los nombres de las sustancias activas y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha
dictado directrices al respecto.
Tratamiento de la gonartrosis con células troncales mesenquimales. Fundamentos. Seguridad de uso. Legislación. Ensayos clínicos
El nombre de cada producto celular debe incluir
seis atributos para cada uno de los cuales existe
una lista cerrada de términos posibles. Además,
se añade un séptimo atributo como texto libre en
el que pueden mencionarse subtipos celulares u
otras especificidades del principio activo que se
consideren de interés:
– Clase de producto: células, islotes, láminas.
– Tipo celular: dendríticas, mesenquimales, endoteliales, hepatocitos, condrocitos, linfocitos
T, linfocitos B, mononucleares…
– Estado de diferenciación: embrionarias, fetales,
troncales, diferenciadas.
– Relación con el paciente: autólogas, alogénicas
o xenogénicas.
– Origen anatómico: médula ósea, tejido adiposo,
sangre de cordón umbilical, sangre periférica,
cartílago, músculo…
7
ninguna respuesta frente a ellas, lo que permite
su trasplante de forma tanto autóloga como alogénica, incluso xenogénica. Sin embargo no todos los tipos de MSC ofrecen la misma versatilidad y potencial terapéutico. Por ejemplo, la
inducción de la condrogénesis mediante medios
de cultivo con TGF-β se produce en MSC procedentes tanto de médula ósea como de tejido
adiposo pero, al menos in vitro, el potencial
condrogénico parece ser mayor en las BM-MSC
que en las AT-MSC. Igualmente, los estudios en
modelo animal abogan por la mayor eficacia de
las BM-MSC frente a las AT-MSC, aspecto a considerar si se pretende un abordaje terapéutico5,6.
El uso de MSC alogénicas nos ha sido especialmente útil en casos de pacientes seropositivos a
enfermedades transmisibles, hepatitis, SIDA o lúes,
ya que en estos casos no se admite el cultivo de
células autólogas porque supondría la contaminación del laboratorio y la replicación de la carga viral.
– Manipulación: expandidas, no expandidas.
– Datos específicos: información en texto libre considerada de interés por el promotor: estimuladas
con…, incubadas con…, seleccionadas por…
Se usarán las categorías 1 y 2 juntas en el caso
de célula mesenquimal. La categoría 7 sólo se
usará cuando sea necesario.
En el caso que tratamos en este artículo definiríamos: (1)(2) células, mesenquimales, (3) troncales,
(4) autólogas o alogénicas, (5) médula ósea o
tejido adiposo, (6) expandidas, (7) procesadas
por… (nombre del laboratorio de terapia celular).
No es correcto aplicar algunos términos asociados,
como mesenquimales no expandidas, a un producto multicelular heterogéneo derivado de una
simple centrifugación de médula ósea o tejido
adiposo porque estos productos no expresan ninguno de los caracteres definitorios de las MSC;
otra cuestión es que presenten algún contenido de
MSC que puede llegar a aislarse y analizarse. El
concepto mesenquimal no expandida correspondería pues a una situación sólo observable in vitro.
FUENTES CELULARES
Las MSC pueden aislarse de distintas fuentes:
médula ósea (BM-MSC), tejido adiposo (ATMSC), cordón umbilical (UC-MSC), placenta o
incluso de la sangre periférica. Todas presentan
la propiedad de pasar desapercibidas para el sistema inmunológico ya que el huésped no genera
OBTENCIÓN, SELECCIÓN Y CULTIVO
La eficacia de la terapia celular está en relación
lógica con las características del producto y cantidad de células administrada: la dosis celular.
También deben considerarse las características y
el volumen de la suspensión que sustenta las
células: el excipiente.
La forma de obtención y cantidad de células obtenible difieren según cuál sea la fuente dadora
de MSC. Algunas no son aplicables por el momento en indicaciones como las que aquí tratamos.
Por ejemplo, la sangre de cordón umbilical, alogénica y criopreservada por definición, es escasa
y aunque se producen aproximaciones terapéuticas en el campo de la artrosis (Tabla 1), su aplicación se limita por el momento a tratamiento de
enfermedades hematológicas infantiles. También
pueden obtenerse MSC de sangre periférica tras
ser movilizadas de la médula ósea mediante la
administración del factor estimulante de colonias
granulocítico. Este recurso se viene utilizando con
intención de mejorar la reparación de las lesiones
isquémicas y/o necróticas en el curso del infarto
del miocardio, pero la cantidad de MSC recolectable se considera escasa para que en cultivo se
puedan obtener dosis terapéuticas para la artrosis.
Las fuentes de MSC más empleadas son la médula ósea y el tejido adiposo. En los últimos
tiempos se está divulgando el uso de procedimientos basados en el contenido de MSC que
Arthros
8
Tabla 1. Ensayos clínicos dedicados a tratamiento de la artrosis con MSC registrados en ClinicalTrials.gov
NCT
Centro
País
N
F
Dosis
Control
NCT01504464
Royan Institute
NCT01459640
IR
x
BM
*
Placebo
6m
OA
UKM
Medica C
MY
x
BM
x
AH
12 m
OA
NCT01586312
HC Valladolid
CM Teknon
ES
15 + 15 c
BM alo
40x10e6
AH
12 m
OA
NCT01183728
CM Teknon
ES
12
BM
40x10e6
12 m
OA
NCT01873625
Royan Institute
IR
60
BM
x
12 m
(RM 6 m)
AR
NCT01499056
Royan Institute
IR
6
BM
x
x
OA
cadera
NCT01436058
Royan Institute
IR
6
BM
x
6
OA
tobillo
NCT01985633
Ins Medical
E&R
IN
12 + 12 c
BM
10x10e6
PRP
x
OA
NCT02237846
Stem Cell
Institute
PA
20 + 20 c
UC
x
UC-MSC iv
12 m
OA
NCT01207661
Royan Institute
IR
6
BM
x
12 m
OA
NCT02123368
U. Navarra
ES
10 + 10 +
10 c
BM
10x10e6
100x10e6
AH
12 m
OA
NCT01453738
Multicéntrico
IN
x
x alo
x
Plasmalyte
AH
x
OA
NCT02365142
U. Navarra
ES
19 + 19
BM + PRP
100x10e6
PRP
12 m
OA
NCT01448434
Multicéntrico
MY
72
x alo
x
Plasmalyte
AH
x
OA
NCT00891501
Cairo
University
EG
25
BM
x
12 m
Focal
NCT00850187
Royan Institute
EG
6
BM
x
x
Focal
NCT01300598
SMG-SNU
Boramae Hospital
K
18
AT
10x10e6
50x10e6
100x10e6
6m
OA
NCT02118519
University of
Jordan
JO
16
BM
BM + PRP
x
x
OA
NCT01227694
CM Teknon
ES
15
BM
40x10e6
NCT01041001
Multicéntrico
K
104
UC + AH
x
NCT01626677
Multicéntrico
K
UC +AH
NCT02351011
Toronto Western
Hospital
CA
12
NCT01733186
Multicéntrico
US
NCT02037204
University
Medical Center
NCT01585857
Hospital U.
Montpellier
Placebo
Se­gui­mien­to Enfer­
me­dad
12 m
OA
12 m
Focal
x
60 m
Focal
BM
1x10e6
10x10e6
50x10e6
x
OA
12
UC-MSC +
AH
x
x
Focal
NL
35
Con­dro­citos
+ MSC
x
x
Focal
FR
18
AT-MSC
2x10e6
10x10e6
50x10e6
12 m
OA
Microfrac­
turas
BM: médula ósea; AT: tejido adiposo; UC: cordón umbilical; x: desconocido; AH: ácido hialurónico; OA: artrosis rodilla. IR: Irán;
MY: Malasia; ES: España; IN: India; PA: Panamá; EG: Egipto; K: Corea; JO: Jordania; CA: Canadá; NL: Needer­lands; FR: Francia;
US: EE.UU.
Tratamiento de la gonartrosis con células troncales mesenquimales. Fundamentos. Seguridad de uso. Legislación. Ensayos clínicos
pueden contener productos derivados del aspirado y centrifugado simple de estos tejidos. En
realidad con estos procedimientos sólo se puede
definir una fracción celular muy heterogénea entre la que se pueden encontrar unas pocas MSC
en estado letárgico G0.
En humanos adultos la proporción de MSC en médula ósea (MO) varía de 1 MSC entre cada 10.000
a cada 100.000 células mononucleadas (MNC). La
proporción de MSC en tejido adiposo es mayor,
pudiendo obtener mediante centrifugación fracciones vasculoestromales con un 5% de contenido celular mesenquimal aunque también en estado G0.
En uno u otro caso la estimación de contenido en
MSC se hace por selección y cultivo de una muestra apartada del producto que se aplicó, dotándola
de un medio adecuado para su supervivencia y
favorecedor de su entrada en ciclo celular. No se
tiene en cuenta que las células del producto realmente administrado se encuentran en G0 y que se
verán obligadas a competir por el oxígeno y nutrientes con el multimillonario restante de células acompañantes, ni tampoco que muchas puedan haber
entrado en apoptosis debido al trasiego.
Administrativamente estos procedimientos se
consideran una manipulación no sustancial (Reglamento CE 1394/2007) y, a modo de lo que
sucede con los autoinjertos, vienen aplicándose
sin la restricción y control que se imponen en las
terapias avanzadas, lo que evita la obligación de
obtener datos de seguridad y datos de calidad
sobre eficacia terapéutica.
Esta deficiencia podría subsanarse si se exigiera
la aplicación de la Directiva 2009/120/CE, que
califica como medicamento a este tipo de productos aunque su elaboración no suponga una manipulación sustancial. La terapia celular se considera como tal si contiene células o tejidos que se
administran con objeto de tratar una enfermedad
mediante la acción farmacológica, inmunológica
o metabólica y que no se pretende destinar a la
misma función esencial en el receptor.
Parece claro que en estos casos se produce un
evidente cambio de función del producto biológico empleado: infusión en una articulación de
un producto obtenido por centrifugado de tejido
adiposo o de médula ósea en el interior de una
articulación con intención anti-inflamatoria y/o
regenerativa. Por otro lado es evidente que el
tratamiento puede generar un daño, característica que también define a los fármacos.
En cualquier caso se van publicitando y publicando artículos sobre tratamientos realizados
9
con concentrados de aspirados de médula ósea o
tejido adiposo basándose en su contenido en MSC.
Beitzel, et al. presentaron una técnica de obtención
y aislamiento de células troncales humanas, del
fémur distal, durante el mismo acto de la cirugía
artroscópica, calificándola como un procedimiento seguro, simple, eficiente y reproductible7.
Mazzoca, et al. proponen utilizar un producto similar, obtenido de húmero proximal, en cirugía de
ligamentos cruzados, de reparación meniscal y
trasplante de cartílago. Afirman que el número de
células nucleadas recolectadas viene a ser 0,5x10e6
y los autores presuponen que entre ellas se encontrarán suficientes MSC para aplicación terapéutica8.
Con independencia de los efectos biológicos beneficiosos que se puedan obtener con la aplicación
intra-articular de este tipo de productos, prioritariamente debería evaluarse su seguridad de uso, especialmente porque el volumen y composición heterogénea del excipiente administrado es el 95% del
volumen en el caso de la mejor recolección de ATMSC y presenta un alto componente polinucleado,
por tanto susceptible de generar un cuadro inflamatorio. Hemos tenido ocasión de debatir estos conceptos en carta al editor de la revista Arthroscopy9.
Koh, et al. publicaron un procedimiento de obtención de MSC del paquete adiposo de Hoffa a
través de un portal artroscópico, obteniendo un
producto celular con un contenido medio de
1,28x10e6 AT-MSC que fue inmediatamente suspendido en 3 ml de plasma rico en plaquetas
(PRP) de composición desconocida e inyectado
en las rodillas seleccionadas. Los autores comunicaron una mejoría clínica significativa.
Los mismos autores publicaron otro estudio comparando resultados clínicos y hallazgos en un secondlook artroscópico en pacientes sometidos a osteotomía de tibia proximal por varo artrósico, con y sin
inyección intra-articular del producto celular adiposo obtenido mediante el procedimiento descrito anteriormente. Describieron buenos resultados clínicos y mejoría del aspecto del cartílago en los
pacientes tratados con el producto celular10,11.
En referencia a este artículo, Ha y Park publicaron
una carta al editor en términos parecidos a los
nuestros, focalizando el debate en el mal uso del
término fat pad-derived MSC y la necesidad de
adoptar una nomenclatura correcta para los productos one-step procedures12.
Para lograr la selección, entrada en ciclo celular,
expansión sin diferenciación y alcanzar altas dosis de MSC con objetivo terapéutico, se precisan
Arthros
10
procedimientos de laboratorio artificiales efectuados bajo altos estándares farmacéuticos. Los
medios de cultivo distan de la natural composición heterogénea de nutrientes y factores que las
MSC disponen sin discontinuidad cuando están
en sus nichos de la médula ósea o tejido adiposo.
Hasta lograr la disposición de dosis que nosotros
consideramos terapéuticas, el laboratorio suele
invertir unas tres semanas.
El crecimiento en una superficie bidimensional
conduce a las células a adoptar morfologías distintas a las que normalmente presentan, por ello
el mayor reto en el cultivo de las MSC es el
desarrollo de sistemas óptimos para la expansión
efectiva y que alteren menos sus propiedades.
Se utilizan medios de cultivo que aportan el pH
y los aminoácidos adecuados, factores de crecimiento, nutrientes, hormonas y vitaminas, más
una combinación de antibióticos, todo necesario
para la supervivencia y el crecimiento celular ex
vivo.
La base de los medios de cultivo generalmente
es suero fetal bovino (FBS), progresivamente se
tiende a cultivos libres de suero y los plasmas
plaquetarios van adquiriendo un rol relevante.
Existe una elevada variabilidad entre los diferentes lotes comerciales, aspecto que puede alterar
el patrón de crecimiento de las células y los
perfiles de expresión de moléculas de adhesión,
razón que obliga a una atención personalizada
de los responsables del procedimiento.
Habitualmente, las incubadoras utilizan el aire
atmosférico y las células crecen en un ambiente
con porcentaje de oxígeno en torno al 20%. Sin
embargo, el ambiente que rodea a las MSC cuando están en sus nichos es muy bajo, encontrándose por debajo del 5% en la médula ósea y
sobre el 7% en tejido adiposo. La hipoxia no
afecta al crecimiento de las MSC, incluso puede
favorecerlo, tanto más si se pretende la inducción de linajes condroblásticos. De hecho la formación del cartílago durante el desarrollo embrionario tiene lugar en condiciones de hipoxia
y el cartílago adulto es un tejido pobremente
vascularizado que presenta una concentración
de oxígeno cercana al 1%, lo que sugiere que un
ambiente hipóxico favorecería la diferenciación
de las MSC hacia un fenotipo condrogénico. Por
otra parte se ha determinado la supervivencia de
las MSC con pH de hasta 6,8, lo que ayuda a
entender su actividad en territorios tan hostiles
como puede ser un disco intervertebral, que en
condiciones normales presenta pH de 7,1.
ESTUDIOS PRELIMINARES
EN MODELO ANIMAL
La presencia fisiológica de MSC en zona I (superficial) de cartílago hialino ya sugiere que desempeñan un papel fisiológico en su mantenimiento.
En modelo caprino se comprobó la supervivencia y adherencia de las MSC infundidas en medio
articular. Mostraron mayor apetencia a implantarse en membrana sinovial, paquete adiposo y
en el menisco lateral.
En un experimento separado los mismos autores
provocaron condropatías en cóndilo femoral asociadas a resección casi completa del menisco
interno y del ligamento cruzado anterior (LCA).
Con ello se evaluó el efecto de la infusión intraarticular de 10x10e6 BM-MSC sometidas a inducción condrogénica y suspendidas en hyalurán
sódico frente al control de suspensión de hyalurán sin células.
Los casos tratados con MSC mostraron evidencia
de una marcada regeneración meniscal. La degeneración cartilaginosa, aparición de osteofitos
y esclerosis subcondral se desarrollaron en mucho mayor grado en los casos control respecto a
los tratados con MSC. No se encontraron hallazgos relativos al LCA13.
También se evaluó en modelo murino el efecto
de MSC infundidas en lesiones articulares provocadas. En todas las rodillas lesionadas se determinó la implantación espontánea de las MSC en
el lugar de la lesión meniscal, cartilaginosa y
LCA y la creación de nueva matriz extracelular
con colágeno tipo II. Los resultados mostraron
una dosis-dependencia, ya que la efectividad fue
determinada a dosis 10x10e6 siendo negativa a
dosis 1x10e614.
Resultados similares obtuvo otro estudio en que
el grupo tratado mostró una clara tendencia a la
regeneración de las lesiones provocadas en cóndilo frente a los grupos control (p < 0,05) aunque
el tejido de nueva formación no presentó una
estructuración hialina perfecta15.
Los estudios sobre regeneración de cartílago en
conejos, muy prácticos por la facilidad de manejo
y coste de los animales, se han puesto en entredicho, básicamente por el potencial auto regenerativo
del cartílago articular en esta especie. Sin embargo
reseñamos el siguiente estudio por su potencial
didáctico y fiabilidad ya que los casos control no
tratados siguieron una evolución muy distinta.
Tratamiento de la gonartrosis con células troncales mesenquimales. Fundamentos. Seguridad de uso. Legislación. Ensayos clínicos
Se estudiaron ejemplares a los que se habían
seccionado los ligamentos cruzados, desarrollando
rápidamente una artrosis, por así decir natural.
Cinco meses después de la lesión se infundió en
la articulación del grupo de tratamiento una dosis
de 1x10e6 AT-MSC. A las 16 semanas se sacrificó
y analizó una parte de los animales constatando
importantes cambios artrósicos en todos los elementos estudiados sin encontrar diferencias significativas entre los grupos de tratamiento y control.
Un mes después, a las 20 semanas, se repitió el
estudio mostrando claras diferencias significativas
entre grupos, con regeneración muy aparente del
cartílago en los casos tratados16. El estudio evidencia la eficacia del tratamiento celular y la gran
importancia que tiene el tiempo en el que se
evalúa dicho efecto, ya que puede darse el caso
de tratamientos eficaces que se consideran fallidos
por no esperar el tiempo adecuado para la determinación de resultados.
MSC humanas fueron infundidas en articulaciones
de ratones. Se comprobó su permanencia articular 8 semanas después. Las células se mostraron
activas y expresaron varios genes humanos que
desencadenaron la expresión paracrina de colágeno II y genes de rata condrogénicos en condrocitos receptores17.
En nuestro entorno investigador también se han
comprobado todos estos efectos en modelo animal ovino. Dosis de hasta 20x10e6 BM-MSC han
logrado efectos regenerativos sobre lesiones provocadas en cóndilos femorales y en borde libre
meniscal. Los efectos no han sido significativos
cuando se han utilizado AT-MSC18.
En la experimentación animal también se han
usado repetidamente MSC alogénicas con objetivos de regeneración de cartílago sin evidenciar
rechazo o problemas inmunes posteriores19.
En definitiva, la generalidad de la bibliografía referente a estudios en modelo animal evoca las posibilidades regenerativas del cartílago, y determina la
viabilidad de los procedimientos de obtención y
cultivo celular y la eficacia de las MSC trasplantadas.
11
nuestro grupo investigador realizó estudios en
modelo ovino y equino en que por necropsia
completa se comprobó la ausencia de alteraciones a los 6 meses de la infusión intra-articular de
50x10e6 BM-MSC20.
Un aspecto que habitualmente inquieta es la posibilidad de que las MSC induzcan alteraciones
tumorales. Hasta ahora tanto la investigación
como la terapia con MSC han respetado los criterios de seguridad en este sentido. Es más, las
MSC se han utilizado como terapia adyuvante
del cáncer buscando el efecto regenerativo del
estroma medular después de terapias mieloablativas o mielotóxicas.
Las MSC humanas son resistentes a transformarse ya que tienen mecanismos para controlar su
ciclo de vida; no muestran epigenoma tumoral.
Por sí mismas no inducen tumores ni pueden
transformar las células adyacentes. Sólo se admite
que pueden tener cierto riesgo por la improbable
transformación neoplásica de las propias células.
Puede inducir a error que las MSC cultivadas
y mantenidas in vitro por muy largos períodos de
tiempo, de 4 a 5 meses, entran en un período de
senescencia, seguido de una fase de post-senescencia y finalmente en una fase de crisis. Estas células,
inyectadas en ratones inmunodeficientes, condujeron a la formación de tumores, por lo que se demostró que un cultivo de MSC durante un largo
período de tiempo conlleva un riesgo de transformación maligna. Esta situación no se da en terapia
celular. Referencias a transformaciones neoplásicas
no se sitúan en el contexto terapéutico, son observaciones obtenidas en condiciones de cultivos
forzados, muy prolongados en el tiempo y en el
ámbito de estudios in vitro o de trasplantes de
células embrionarias en modelo animal. Por el
contrario, hasta ahora el uso de MSC ha respetado los criterios de seguridad. Diversos estudios
de equipos investigadores, algunos de ellos españoles, confirman este factor de seguridad21,22.
LEGISLACIÓN
SEGURIDAD DE USO
Los mismos estudios en modelo animal refirieron
la ausencia de registro de efectos tóxicos o adversos. Esto alienta a seguir explorando este potencial regenerativo. Pero la traslación a la clínica
humana exige la confirmación de la seguridad
de uso. Antes de iniciar los ensayos clínicos,
El potencial regenerativo de las MSC se relaciona
con su cualidad (cualidad-eficacia) y con la dosis
aplicada (dosis-eficacia). La terapia celular implica pues la disposición de la cualidad y cantidad
necesarias de células progenitoras que haga posible la administración de una dosis terapéutica. Esto
obliga a efectuar procesos de selección y cultivo
celular con criterios de seguridad farmacéuticos
12
(criterios NCF: Normas de Correcta Fabricación,
es también muy utilizado el acrónimo en inglés
GMP: Good Manufacturing Practices). Por esta
razón la Administración considera las células multimanipuladas como un medicamento y, por tanto, antes de autorizar su uso se han de cumplir
las mismas fases que impone la investigación con
un nuevo fármaco. Cada ensayo clínico ha de ser
autorizado y controlado por la Agencia Española
de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS).
La misma Agencia ha de acreditar previamente
el producto celular como Producto en Investigación (PEI).
El RD 223/2004 fue el que cambió el planteamiento administrativo y determinó la consideración de medicamento al producto generado tras
el cultivo celular en laboratorio. Posteriormente
los laboratorios celulares tuvieron que ir acomodando sus instalaciones y procedimientos a nuevas regulaciones dictadas en la Ley 29/2006, RD
1344/2007 y la Ley 14/2007.
La legislación considera indisociables el laboratorio productor celular y el equipo investigador
clínico. Así se refleja en los CE 1394/2007, CE
668/2009 y en el último RD 477/2014, que determina el comportamiento a seguir en la aplicación clínica de las terapias avanzadas. Terminados los ensayos la AEMPS puede permitir seguir
aplicando el tratamiento pero siempre previa
autorización y bajo su control.
Otra reglamentación, el RD 1825/2009 implica a
la Organización Nacional de Trasplantes en la
evaluación de proyectos relativos a la terapia celular, y el RD 1301/2006 a los organismos autónomos como parte del control de los procesos.
Por supuesto los protocolos se fundamentan en
el conocimiento bibliográfico, pero en la mayoría
de los casos se exigen demostraciones de viabilidad, seguridad y al menos indicios de eficacia
en modelo animal. La seguridad puede incluir por
ejemplo estudios de biodistribución celular tras
la administración, lo que debe entenderse como
estudios laboriosos y costosos que deben seguir
también la reglamentación basada en los RD
2043/94 y RD 1369/2000.
Esta complejidad operativa implica que los ensayos
han de llevarse a término por equipos multidisciplinarios bien conjuntados con dedicación exhaustiva al proyecto y supone una inversión económica
importante que en la práctica sólo está al alcance
del erario público o de la industria farmacéutica.
Por todo ello la aplicación clínica de MSC en
humanos, incluida en la categoría de terapias
Arthros
avanzadas, queda muy limitada. Previamente es
imperativo el desarrollo de ensayos clínicos que
demuestren beneficios y prioritariamente la ausencia de efectos adversos del nuevo medicamento.
MÉTODOS DE EVALUACIÓN CLÍNICA.
BIOMARCADORES DE IMAGEN
La valoración de la mejoría clínica fundamentada
en el potencial anti-inflamatorio de las MSC viene determinándose por procedimientos digamos
clásicos.
Respecto a la aplicación de la Escala Visual Analógica (EVA), la Osteoarthritis Research Society
International (OARSI) propone distintos criterios
de valoración en función de si el paciente recibe
un tratamiento oral o intra-articular. Si el tratamiento es por vía intra-articular, como es nuestro
caso, se exige una reducción de la EVA del 40%
para poder determinar una mejoría relativa y de
por lo menos 30 unidades de la escala para determinar una mejoría absoluta.
El cuestionario WOMAC mide la discapacidad física
percibida. La adecuación de sus propiedades métricas se ha demostrado en una multitud de investigaciones, especialmente su sensibilidad al cambio.
El índice algofuncional de Lequesne forma parte
de las escalas de evaluación más empleadas para
medir la repercusión de una artrosis de rodilla. Se
diseñó para poder valorar la capacidad funcional
y el dolor de los pacientes con artrosis de cadera y
rodilla y que la herramienta fuera útil para ayudar
en la toma de decisiones de tratamiento como
sería la indicación de cirugía protésica.
Según la experiencia de los expertos, puntuaciones
a partir de 10-12 puntos apoyarían una posible
opción de tipo protésico como tratamiento. Por
tanto debería ser muy considerada cualquier
opción terapéutica como puede ser la infusión
intra-articular de MSC si rebajara la puntuación
a niveles de terapia conservadora.
Para comprobar el comportamiento del cartílago
frente a la nueva terapia, la biopsia es posible
aunque implica un procedimiento anestésico y
una intervención que, aunque no sea muy invasiva, implica ciertos riesgos e incomodidades.
Además el análisis se limitaría a un área muy
restringida de la superficie articular y la afección
que tratamos se extiende por una o varias zonas
de la articulación. Por otro lado, ante un nuevo
tratamiento también es preceptivo determinar la
Tratamiento de la gonartrosis con células troncales mesenquimales. Fundamentos. Seguridad de uso. Legislación. Ensayos clínicos
seguridad y evaluar el efecto sobre áreas teóricamente sanas.
La radiografía simple no detecta cambios precoces
de la artrosis. Se acepta que antes de que la reducción de la interlínea pueda ser detectada, el volumen del cartílago ya se ha reducido un 11-13%.
La RM estándar puede visualizar alteraciones
morfológicas como reducción del volumen del
cartílago, irregularidades del contorno, fisuras y
adelgazamiento, pero también presenta limitaciones para evaluar la pérdida de volumen de
cartílago y no parece ser un marcador preciso ni
para el diagnóstico ni para el seguimiento de la
artrosis. El tamaño de los huesos, muy variable
entre individuos, el sexo, la edad, y el peso incluso tras el ajuste índice de masa corporal (IMC)
pueden enmascarar una reducción en el volumen del cartílago, si es el único parámetro que
se evalúa. De aquí el gran interés que existe para
desarrollar biomarcadores para visualizar de manera no invasiva la ultra-estructura del cartílago
a modo de biopsia virtual. Biomarcador es una
característica que puede ser medida de forma
objetiva y evaluada como un indicador de procesos biológicos normales, patológicos o de respuesta a un tratamiento, siendo susceptibles de
ser utilizados como variables primarias de resultados y efectividad de ensayos clínicos.
Los biomarcadores de imagen han sido definidos
como cualquier parámetro anatómico, fisiológico, bioquímico o molecular detectable a través
de un método de imagen que ayude a establecer
la presencia y/o gravedad de una enfermedad.
Las limitaciones de las herramientas actuales
para el control de la artrosis han sido el detonante para identificar biomarcadores específicos que
reflejen cambios cuantitativos de la remodelación articular. Las investigaciones se centran en
los componentes estructurales de la matriz extracelular, especialmente los marcadores de degradación del colágeno tipo II.
El biomarcador de imagen más validado es el T2
mapping. Se correlaciona con la estructura de
colágeno e interacción del agua con la matriz
extracelular23. El concepto del tiempo de relajación T2 se representa en la figura 1.
En el cartílago en general las moléculas de agua
tienen un margen de movimiento muy restringido impuesto por la estructura macromolecular de
la matriz extracelular, y los tiempos de relajación
T2 son cortos. Cuando se produce una ruptura
de la matriz cartilaginosa, una disrupción del
colágeno, como sucede en la artrosis, se produce
13
RM
Normal
A
B
C
T2
Figura 1. Los protones de hidrógeno se comportan como
un imán. Se distribuyen en el espacio girando como una
peonza con una orientación aleatoria y rotando sobre su
eje (spin) en uno u otro sentido también de forma aleatoria (A). Al someterse al campo magnético de la RM se
inclinan todos en la misma dirección pero todavía mantienen la rotación aleatoria sobre su eje (B). Cuando bajo
RM se les añade un impulso de radiofrecuencia perpendicular, la inclinación y la rotación se sincronizan (C).
Al ceder el impulso de radiofrecuencia se produce un
cambio al estado previo (B), es decir misma orientación
pero spin aleatorio. El tiempo que transcurre entre el
estado (C) a (B) es el tiempo de relajación T2.
un aumento en la movilidad del agua y secundariamente un incremento en el tiempo de relajación T2 proporcional al grado de alteración.
Se ha sugerido que el 60% de la variación T2 se
debe a la orientación y organización de las fibras
de colágeno, el resto sería atribuible al contenido en agua y otras macromoléculas. Nuevas evidencias indican que también es sensible al contenido en poliglicanos (PG), sugiriendo que la
carga negativa de los glucosaminoglicanos (GAG)
influye en la interacción de los protones de agua.
Así pues cambios sutiles en la hidratación y la
organización del colágeno que son indicadores
del deterioro del cartílago e indicadores de cambios tempranos de artrosis pueden visualizarse
mediante un mapa de los valores T2 antes de que
la artrosis pueda ser detectada por procedimientos considerados estándar como son los estudios
radiográficos o de RM simple.
Si se pretendiera determinar la calidad del cartílago en un punto determinado y con mayor precisión es esencial diferenciar la capa superficial
de la profunda.
Los valores T2 de cartílago hialino son 1,5 veces
mayores en la capa superficial que en la profunda. En zonas profundas en las que la red de
colágeno es más densa y existe un mayor contenido de PG, los valores T2 son menores que en
Arthros
14
la zona transicional, con menor densidad de PG
y mayor contenido en agua y por tanto con valores mayores de T2.
y proporciona medidas de resultado muy sensibles evitando la necesidad de realizar una artroscopia o una biopsia.
La localización del cartílago estudiado es otra
variable a considerar. La zona correspondiente al
cóndilo femoral externo presenta valores de normalidad más altos (52 ms), mientras que el cóndilo tibial externo presenta valores más bajos (41
ms) que la media.
ENSAYOS CLÍNICOS
Tanto estudios en modelo animal como ensayos
clínicos humanos han correlacionado el incremento de los valores T2 con los grados de artrosis. Por
todo ello es el método no invasivo más utilizado
en investigación para la evaluación del cartílago
articular y el proceso de reparación del cartílago,
y el considerado más fiable y menos controvertido
en la literatura actual. Diferentes autores además
de los referenciados en la bibliografía pueden ser
consultados al respecto: Eckstein 2007; Dardzinsky
2009; Welch 2009; Stehling 2010; Crema 2011;
Joseph 2012; Nishioka 2012; Baum 2013; Wong
2013; Jungman 2014; Kim 2014.
La Osteoarthritis Initiative a Knee Health Study
(OAI) es una organización creada bajo los auspicios del National Institute of Health (NIH) y
bajo la asesoría y control de la FDA con el objetivo de analizar el comportamiento evolutivo
de la gonartrosis y la eficacia de sus terapias.
El grupo de trabajo está compuesto por equipos
de las universidades de Ohio, Pittsburgh y California y actúan como co-sponsors Glaxo Smith
Kline, Merck, Novartis y Pfizer. Este consorcio
realiza un estudio multicéntrico observacional
consistente en el seguimiento anual mediante
analítica, radiografías y RM T2 mapping de 4.800
personas. En el estudio hay 3.500 personas sanas, de las cuales el 68% presenta factores de
riesgo de sufrir artrosis y 1.300 personas presentan artrosis establecida.
Ya se dispone de datos tras 6 años de seguimiento, y este estudio a gran escala que incluye determinaciones continuadas en el tiempo de los
tiempos de relajación T2 confirma la regla invariable del progresivo aumento de los valores T2,
es decir empeoramiento del cartílago artrósico,
cifrable en un 4-6% anual.
La RM cuantitativa ha supuesto pues un avance
importante en la investigación de la artrosis y se
ha convertido en una herramienta indispensable
para la investigación epidemiológica de la artrosis y el desarrollo de terapias modificadoras de
la estructura del cartílago, ya que esta técnica
permite evaluar el cartílago de forma no invasiva
Nuestro grupo publicó resultados satisfactorios del
ensayo clínico (N.º EUDRA-CT:2009-017405-11)
promovido por la Fundación Teknon que fue valedor de ayudas a la investigación independiente
de la Dirección General de Farmacia para el año
2010. La producción celular se realizó en el Instituto de Biología Genética Molecular (IBGM),
centro dependiente de la Universidad de Valladolid y el CSIC. El ensayo clínico incluyó a
12 pacientes con artrosis de IIº a IVº de KellgrenLawrence, 9 con antecedentes quirúrgicos. Fueron tratados mediante infusión intra-articular de
40x10e6 BM-MSC autólogas, en una suspensión
de 8 ml compuesta por Ringer lactato, albúmina
humana al 0,5% y glucosa 5 mM.
Realizamos evaluaciones tras 1 y 2 años de seguimiento. No registramos efectos adversos y evidenciamos mejoría clínica significativa evaluada
mediante cuestionarios EVA, WOMAC y Lequesne. Sobre este último resaltamos la caída significativa de la puntuación respecto a la basal cuyo
intervalo de confianza del 95% se situaba encima
del valor 10 que sugiere la necesidad de cirugía
protésica. También registramos cambios muy satisfactorios y significativos estadísticamente en las
mediciones mediante RM T2 mapping (Fig. 2)20,24.
Resultados similares, en vías de publicación, obtuvimos en el ensayo N.º EUDRA-CT:2009-016449-24,
incluido dentro del proyecto MEDCEL de la Secretaría de Estado de Universidades e Investigación,
promovido por XCELIA, la Unidad de Terapias avanzadas del Banc de Sang i Teixits de Barcelona (BST).
Incluyó 15 pacientes sin antecedentes quirúrgicos
con artrosis de IIº y IIIº de Kellgren-Lawrence.
También hemos explorado la viabilidad, seguridad y los indicios de eficacia que ofrece el uso
de las BM-MSC de procedencia alogénica en el
ensayo multicéntrico randomizado (N.º EUDRACT: 011-005321-51) que incluyó a treinta pacientes y en el que se aplicó igualmente 40x10e6
MSC suspendidas en 8 ml de la solución descrita. En este caso a la mitad de la muestra se administró ácido hialurónico como control. Los
resultados, equivalentes a los obtenidos con MSC
de fuente autóloga, son significativamente favorables para el grupo de tratamiento25.
Tratamiento de la gonartrosis con células troncales mesenquimales. Fundamentos. Seguridad de uso. Legislación. Ensayos clínicos
describieron mejoría clínica y de RM en el grupo
de tratamiento tras un seguimiento de 2 años26.
70
Jo, et al. trataron a 18 pacientes con gonartrosis
mediante infusión intra-articular de AT-MSC autólogas. Dividieron a los pacientes en 3 grupos administrando 10x10e6, 50x10e6 y 100x10e6 ATMSC. Los resultados mostraron que la infusión
intra-articular de 100x10e6 AT-MSC mejoró la
función y el dolor y también se evidenció mejoría
del cartílago logrando un efecto regenerativo27.
65
60
55
50
45
40
15
0
6
Meses
12
24
Figura 2. Evolución de los tiempos T2 patológicos (rango
50-100 ms) durante 24 meses, en una muestra consecutiva de 40 pacientes con artrosis de rodilla de hasta IVº,
tratados mediante infusión de 40x10e6 BM-MSC suspendidas en 8 ml (Ringer lactato, glucosa y albúmina humana
0,5%). IC 95%. La línea discontinua señala el aumento
del 10% de valores T2 (empeoramiento) que es previsible
en ausencia de tratamiento.
Sólo a efectos de validación del procedimiento
de criopreservación y posterior restauración de
MSC realizamos otro ensayo con el IBGM (N.º EUDRA-CT:2011-005321-51). Se demostró la viabilidad del procedimiento, lo que nos posibilita la
conservación de alícuotas por si se consideraran
adecuadas nuevas aplicaciones sin necesidad de
repetir el proceso de obtención.
En todos nuestros estudios evaluamos el cartílago
mediante RM T2 mapping con un equipo de 1,5 T
de General Electric con gradientes de 40 mT/m,
utilizando una antena de 4 canales específica para
el estudio de rodilla. La media de valores de relajación T2 (ms) las determinamos en 88 regiones
de interés bien definidas (ROI), incluyendo el cartílago rotuliano (24 ROI), cóndilos femorales (32
ROI) y cóndilos tibiales (32 ROI).
Determinamos el valor en el seno del cartílago sin
precisar las variaciones habidas en cada zona,
considerando que es una medida suficiente para
establecer la tendencia significativa ya sea en sentido de degeneración o de regeneración20.
Otros estudios en los que se han aplicado MSC
cultivadas han sido publicados. Wong, et al. trataron en ensayo randomizado a 56 pacientes con
genu varo y artrosis femorotibial interna. El grupo
de tratamiento recibió una infusión intra-articular
de 12x10e6 BM-MSC y una inyección de ácido
hialurónico a las tres semanas de la intervención
consistente en osteotomía de abertura medial y
microfracturas. El grupo control recibió sólo una
inyección de ácido hialurónico. Los autores
Debe entenderse que en temáticas tan innovadoras como la que tratamos y con procedimientos
de laboratorio, laboriosos y costosos, las publicaciones son lógicamente escasas y no reflejan
el estado actual del conocimiento.
Pero el año 2007 las revistas indexadas acordaron por consenso que para ser publicables artículos referentes a ensayos clínicos era obligado
su registro, previo al tratamiento del primer paciente, en una base de datos internacional. El
registro europeo se creó en 2011 y es obligatorio
el registro desde 2014. Por el momento sigue
siendo principal referente el ClinicalTrials.gov
norteamericano. El acceso a sus datos proporciona una idea de las líneas investigadoras abiertas.
En la tabla 1 se exponen los ensayos clínicos
registrados en ClinicalTrials.gov, accesibles mediante búsqueda con las palabras clave mesenchymal stem cells y osteoarthritis. Otras variaciones en la búsqueda no aportaron más datos.
Se descartaron tres ensayos que no se correspondían con el auténtico significado de la búsqueda y
cuatro ensayos con productos celulares no cultivados (NCT01895413 Paraná Brasil; NCT01159899
Marsella Francia; NCT01809769 Renji China, y
NCT01931007 Jacksonville EE.UU.).
En total quedan registrados 25 ensayos clínicos
sobre artrosis tratadas con MSC reflejados en la
tabla 1, que nos permite realizar algunos comentarios.
Entre estos constan 6 ensayos que tratan lesiones
focales del cartílago y escaparían en parte de los
conceptos que aplicamos en este artículo.
La principal fuente de obtención de MSC es la médula ósea (17 ensayos), frente al tejido adiposo (2
ensayos). Se está explorando el potencial de la sangre de cordón umbilical (4 ensayos). En 3 ensayos
aparte del cordón umbilical la fuente es alogénica.
La dosis celular empleada oscila entre 1x10e6 y
100x10e6 MSC pero en 15 ensayos no consta esta
variable tan clave. De hecho también debería
16
darse a conocer el volumen y la composición de
la suspensión, el excipiente en que se presentan
las células. Es el conjunto el que configura el
medicamento y variaciones en este sentido pueden resultar críticas. Por ejemplo, sabemos que la
viabilidad celular se compromete cuando la concentración celular supera los 10x10e6 MSC/ml.
Los procedimientos de evaluación de eficacia
clínica son parecidos en todos los ensayos pero
sí varían los procedimientos de valoración del
cartílago. En general se utiliza la RM con o sin
análisis de los tiempos de relajación en T2.
En 4 ensayos la valoración se efectúa a los 6 meses,
tiempo escaso para apreciar cambios significativos.
Los datos son favorables, evidencian interesantes
posibilidades terapéuticas, pero los procedimientos, aunque rigurosos en la forma, hoy por hoy
son muy heterogéneos, especialmente en cuanto
a dosis celular y método evaluador. Además la
experiencia clínica difiere de las experiencias
in vitro o modelo animal ya que suma multitud
de variables que condicionan el resultado: edad,
sexo, etc… y el efecto de otras actuaciones terapéuticas asociadas como la rehabilitación, medicaciones complementarias u ocasionales cirugías
que sean necesarias para conseguir el objetivo. El
objetivo es lograr una mejoría clínica significativa
y control del proceso degenerativo del cartílago,
regenerándolo en la medida de lo posible. Todo
ello equilibrando eficacia, eficiencia y costes.
A propósito del término «regeneración» denunciar que suele emplearse como el contrario de
«reparación» cuando en realidad lo es de «degeneración», entendida como la desorganización
de la matriz extracelular que tiende a la agravación de forma indefectible. Ambas situaciones
antagónicas son ya cuantificables mediante técnicas diagnósticas no invasivas que sugieren la
caída del paradigma y que ya es posible la regeneración en mayor o menor grado de la matriz
del cartílago.
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Bibliografía comentada
Por el Dr. Vicenç Torrente Segarra
Servicio de Reumatología
Hospital General Hospitalet-Moisès Broggi
Barcelona
Vitamin D status in patients with knee or hip
osteoarthritis in a mediterranean country
Niveles de vitamina D en pacientes con osteoartritis de rodilla o de cadera en un país mediterráneo
Goula T, Kouskoukis A, Drosos G, et al.
J Orthop Traumatol. 2015;16(1):35-9
Objetivos: La vitamina D juega un papel importante en la mineralización, remodelado y mantenimiento del hueso, por lo que su déficit podría
estar implicado en la patogénesis de la osteoartritis (OA). Se evaluó el estado de vitamina D en
pacientes con OA de rodilla o de cadera programados para cirugía de recambio articular, así
como el impacto de parámetros antropométricos
como el sexo, la edad y el índice de masa corporal
(IMC) en los niveles de vitamina D. El estudio se
llevó a cabo en un país mediterráneo (Grecia).
Métodos: Incluimos en este estudio 164 pacientes
con OA de rodilla o de cadera programados para
cirugía de recambio articular. Se midieron los niveles de 25-hidroxivitamina D (vitamina D) mediante radioinmunoensayo en muestras de sangre
de rutina tomadas de los pacientes en su visita
preingreso, una semana antes de la operación.
Resultados: La mayoría de los pacientes fueron
vitamina D deficientes (81,7%), un 15,2% de
ellos fueron vitamina D insuficientes y solo un
3% fue vitamina D suficiente. Hubo una asociación positiva significativa entre los niveles de
vitamina D y el sexo masculino.
Conclusiones: Estos hallazgos indican un gran
porcentaje de pacientes con OA de rodilla o de
cadera con déficit de vitamina D, lo cual es
inesperado dada la gran cantidad anual de horas de sol en el norte de Grecia. Muchos otros
posibles factores predisponentes para la OA se
han de tener en cuenta. Si el tratamiento con
suplementos de vitamina D podría producir
efectos beneficiosos en estos pacientes y el
estadio de la enfermedad en que este tratamiento se debería iniciar es algo a valorar en futuros
estudios.
Comentario: El déficit de vitamina D es una situación metabólica que se ha asociado a múltiples
procesos clínicos. Los niveles de vitamina D dependen de muchos factores, que no parecen cubiertos
o explicados en este trabajo. Así mismo, los niveles de vitamina D pueden variar ampliamente
durante las diferentes estaciones, independientemente de la exposición solar o hábitos del paciente,
y no digamos a lo largo de una enfermedad crónica como es la OA de cadera y rodilla, por lo que
estudios que incluyan más pacientes y con carácter prospectivo serán necesarios para dilucidar la
implicación del déficit de vitamina D en la OA periférica.
Arthros
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Automated internet-based pain coping skills training to
manage osteoarthritis pain: A randomized controlled trial
Ensayo controlado y aleatorizado para el manejo del dolor por osteoartritis
mediante un programa de entrenamiento de habilidades automatizado y on-line
Rini C, Porter LS, Somers TJ, et al.
Pain. 2015;156(5):837-48
Objetivo: La OA supone una carga importante
para la salud pública mundial a causa del gran
y creciente número de personas afectadas por
esta enfermedad, que se asocia a dolor y discapacidad. El entrenamiento de las habilidades
para afrontar el dolor (PCST) es una intervención basada en la evidencia que tiene como
objetivo mejorar el dolor de la OA y la discapacidad, lo cual es el propósito de este trabajo.
Métodos: Para disminuir las barreras que actualmente limitan el acceso a la PCST desarrollamos un programa de PCST de ocho semanas
automatizado, basado en internet, llamado PainCOACH, y evaluamos su potencial eficacia y
aceptabilidad en un estudio a pequeña escala,
viable, con dos brazos, aleatorizado y controlado. Los participantes fueron 113 hombres y mujeres con OA de cadera o de rodilla clínicamente
confirmada y con dolor asociado. Se aleatorizaron
en un grupo para completar el PainCOACH o a
un grupo control de solo valoración. Se midieron el dolor de la OA, la interferencia del funcionamiento en relación con el dolor, la ansiedad en relación con el dolor, la autoeficacia para
el manejo del dolor y la afectación positiva y
negativa preintervención, a media intervención
y postintervención.
Resultados: Los hallazgos indicaban una gran
aceptación y adherencia: el 91% de los pacientes aleatorizados a completar el PainCOACH
finalizaron los ocho módulos en 8-10 semanas.
Los modelos lineales mixtos mostraron que, tras
el tratamiento, las mujeres que se asignaron al
PainCOACH refirieron menos dolor que las mujeres asignadas al grupo control (Cohen d = 0,33).
Los efectos de la intervención no pudieron ser
testados en hombres debido a su bajo nivel de
dolor y al pequeño número de la muestra. Adicionalmente, tanto hombres como mujeres mostraron aumentos de la autoeficacia desde el inicio
hasta la postintervención comparados con el grupo
control (d = 0,43). Se observaron efectos más
pequeños para la ansiedad por dolor (d = 0,20), la
interferencia del funcionamiento en relación al
dolor (d = 0,13), la afectación negativa (d = 0,10)
y la afectación positiva (d = 0,24).
Conclusiones: Los hallazgos ponen de relieve
el valor de desarrollar un abordaje automatizado
y basado en internet para diseminar esta intervención avalada empíricamente.
Comentario: Cada vez será mayor la disponibilidad de programas dirigidos al control ambulatorio
de diferentes aspectos concernientes a la OA. La terapia física, tan importante dentro del tratamiento de esta enfermedad, también puede ser una limitación comparada con otros tratamientos o verse
limitada por su escasa cumplimentación. Con medidas como las que presenta este trabajo, podemos
mejorar tanto la sintomatología del paciente como su adherencia y satisfacción al tratamiento.
Bibliografía comentada
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Loss of anterior cruciate ligament integrity
and the development of radiographic knee osteoarthritis:
A sub-study of the osteoarthritis initiative
Pérdida de la integridad del ligamento cruzado anterior y desarrollo de osteoartritis radiográfica:
un subestudio de la Iniciativa Osteoartritis
Johnson VL, Kwoh CK, Guermazi A, et al.
Osteoarthritis Cartilage. 2015 Feb 28
Objetivo: El objetivo de este estudio fue determinar si la pérdida de la integridad del ligamento cruzado anterior (LCA) en una cohorte de
ancianos precede al inicio de la osteoartritis
radiográfica (ROA).
Métodos: Los participantes en este estudio caso-control anidado se seleccionaron del estudio
Iniciativa Osteoartritis de los que tenían factores
de riesgo de OA pero no tenían ROA (escala de
Kellgren-Lawrence [KLG] de 0 o 1) en ambas
rodillas de base. Se evaluó mediante resonancia
magnética (RM) la presencia de alteraciones del
LCA. Se definieron las rodillas caso como las que
desarrollaron ROA en las radiografías de rodilla
entre las visitas del 12.º al 48.º mes. Las radiografías fueron valoradas en P0 (momento de inicio de
la ROA), un año antes de P0 (P1) y al inicio del
estudio. Los controles se seleccionaron de entre
aquellos pacientes que no desarrollaron una ROA
y fueron emparejados con los casos.
Resultados: Un total de 355 personas que desarrollaron ROA fueron emparejadas con 355 controles. No se halló ninguna relación entre la
pérdida de integridad del LCA y la incidencia
de ROA en ningún momento de la valoración.
Las odds ratios (OR) para el inicio del estudio,
un año antes de la aparición de la ROA (P1) y
en el momento de aparición de la ROA (P0)
fueron de 2,00 (0,66-6,06), 2,5 (0,76-8,24) y
2,75 (0,85-8,88), respectivamente. Se halló un
riesgo significativo en los participantes que tenían historia de daño en la rodilla, con una OR
de 1,51 (1,05-2,16).
Conclusiones: La pérdida de la integridad del
LCA no confiere un aumento de riesgo significativo de aparición de ROA en una cohorte de
adultos ancianos. Por contra, una historia de daño
en la rodilla se asoció con un aumento de la incidencia de ROA.
Comentario: En este trabajo se estudia la posibilidad de que la presencia de lesión del LCA sea
más frecuente en una población anciana que desarrolla OA de rodilla. Con una metodología más
que aceptable y un número importante de pacientes, no se encuentra relación entre la lesión del
LCA previa al inicio de la OA de rodilla. Es muy probable que los mecanismos de desarrollo de
OA de rodilla no incluyan la lesión del LCA. Lo que este estudio no nos explica es si la lesión del
LCA es sintomática, crónica o significativa, ya que únicamente nos la describen mediante RM
como alteraciones o irregularidades. No sabemos si la sección del LCA podría influir ni si la edad
fue un factor determinante.
Arthros
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Relationship between blood plasma and synovial fluid
metabolite concentrations in patients with osteoarthritis
Relación entre las concentraciones de metabolitos en el plasma sanguíneo y el líquido sinovial
en pacientes con osteoartritis
Zhang W, Likhodii S, Aref-Eshghi E, et al.
J Rheumatol. 2015;42(5):859-65
Objetivo: Investigar la relación de la concentración de metabolitos en plasma y líquido sinovial (LS) en pacientes con OA.
Métodos: Se recogió plasma y LS de pacientes
con OA primaria de rodilla a los que se les iba
a realizar una artroplastia total de rodilla. Se
llevó a cabo un perfil metabólico mediante una
espectrometría de masas en tándem por ionización por electro spray usando el kit AbsoluteIDQ. El perfilado produjo 168 concentraciones de
metabolitos. El análisis de correlación entre el LS
y las concentraciones de metabolitos en plasma se
hizo en concentraciones absolutas y en ratios de
concentraciones de metabolitos usando el método de correlación de Spearman (ρ).
Resultados: Se incluyeron un total de 69 pacientes con OA de rodilla, 30 hombres y 39 mujeres,
con una edad media de 66 ± 8 años. Para la
concentración absoluta de metabolitos la ρ
media fue de 0,23 ± 0,13. Solo ocho de las
168 concentraciones de metabolitos tuvieron
ρ ≥ 0,45, con valores de p ≤ 2,98 × 10(–4),
estadísticamente significativos tras múltiples
pruebas de corrección con el método Bonferroni. Para las ratios de metabolitos (n = 28.056),
la media de ρ fue de 0,29 ± 0,20. Hubo 4.018
ratios con ρ ≥ 0,52 y valores de p ≤ 1,78 ×
10(–6), significativos tras múltiples pruebas de corrección. Los análisis separando por sexos no mostraron diferencias en ρ entre hombres y mujeres.
De forma similar, no hubo diferencia de ρ entre
los mayores y los menores de 65 años.
Conclusiones: La correlación entre las concentraciones de metabolitos en el plasma sanguíneo
y el LS son modestas. Las ratios de metabolitos,
que se pueden considerar sustitutas de las tasas
de reacción enzimática y tienen una gran correlación, se deberían considerar cuando se usa el
plasma sanguíneo como sustituto del LS en la
identificación de biomarcadores de OA.
Comentario: En el proceso catabólico de la OA se liberan determinados metabolitos, detectables
tanto en LS como en plasma. Estos metabolitos de degradación podrían constituir un buen marcador
de degradación del cartílago articular. En este trabajo se intenta detectar si existe una buena correlación y qué metabolitos podrían ser más útiles para el control de la OA a nivel plasmático, pero
no se encuentra una clara correlación entre los metabolitos liberados en ambos líquidos corporales,
sinovial y plasmático.
Bibliografía comentada
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Ultrasound assessment of response to intra-articular
therapy in osteoarthritis of the knee
Valoración por ultrasonidos de la respuesta a la terapia intraarticular en la osteoartritis de rodilla
Keen HI, Hensor EM, Wakefield RJ, Mease PJ, Bingham CO 3rd, Conaghan PG
Rheumatology (Oxford). 2015 Feb 16. pii: keu529. [Epub ahead of print]
Objetivos: La valoración de la sinovial en pacientes con OA de rodilla es de un gran valor
potencial para ensayos clínicos. La ultrasonografía (US) nos podría dar esta información,
pero existen pocos datos sobre su capacidad
para valorar la respuesta de la sinovial a tratamientos. El objetivo de este estudio fue examinar si la US puede detectar la respuesta de la
sinovial al tratamiento intraarticular con corticoides (IACS), compararlo con los que recibieron otros tratamientos y valorar la asociación
entre las características de la sinovial y los
síntomas.
Métodos: Se incluyeron un total de 35 personas
con OA radiológica de rodilla, incluyendo a
aquellos que requirieron una inyección intraarticular de 80 mg de metilprednisolona. Todos
los pacientes rellenaron una escala visual analógica y se sometieron a US de la rodilla al
inicio y en las semanas 1 y 4. El valor mínimo
de mejoría clínica fue de ≥ 20 mm.
Resultados: Los datos se registraron en 33 pacientes (19 recibieron IACS y 14 otras). El grosor
de la sinovial (ST) disminuyó en 16 de los IACS
y en dos de los otros (media de diferencia entre
los grupos de 4,7 mm [intervalo de confianza
(IC) 95%: 1,1, 8,2; p = 0,012]). La reducción
absoluta no se tradujo con reducción en el dolor
(r = 0,20; p = 0,289), pero una reducción del ST
se asoció a una reducción en el dolor igual o
mayor que el MCII (52,9 vs. 23,1%; p = 0,098;
ϕ = 0,30). El score de power Doppler disminuyó
en 13 pacientes IACS y en tres de los otros:
cambio medio en los pacientes IACS –1,0 (rango intercuartílico: –5,0-0,0), otros 0,0 (–0,3-1,3;
p = 0,004). Los cambios en el dolor y en el power
Doppler estaban débilmente asociados (ρ = 0,36;
p = 0,049) y un descenso en el score de power
Doppler se asoció con una reducción en el dolor
mayor o igual que el MCII (64,3 vs. 18,8%;
p = 0,011; ϕ = 0,46).
Conclusiones: La ecografía puede detectar una
respuesta sinovial a corto plazo en la OA de
rodilla. En particular, el score de power Doppler
podría responder y estar asociado con el dolor,
garantizando futuras investigaciones.
Comentario: El uso de la ecografía o US está cada vez más aceptado y desarrollado en la práctica
clínica habitual del reumatólogo. Esta herramienta nos ha permitido realizar un seguimiento muy
estrecho de pacientes con enfermedad inflamatoria. En el caso de la OA este uso no está tan
extendido, pero gracias a trabajos como este todo hace pensar que será una herramienta básica en
el control de la OA y la respuesta al tratamiento en un futuro cercano.
Arthros
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A superficial hyperechoic band in human articular
cartilage on ultrasonography with histological
correlation: Preliminary observations
Una banda hiperecoica superficial en el cartílago articular humano en la ultrasonografía
con correlación histológica: observaciones preliminares
Han TS, Kwack KS, Park S, et al.
Ultrasonography. 2015;34(2):115-24
Objetivos: Demostrar la presencia de una banda
hiperecoica superficial (SHEB) en el cartílago
articular usando la ecografía o US y valorar su
correlación con las imágenes histológicas.
Métodos: En total se analizaron 47 regiones de
interés (ROI) de seis muestras osteocondrales
tibiales (OCS) obtenidas tras una artroplastia total
de rodilla. Se hicieron ecografías de cada OCS.
Luego, se obtuvieron las secciones histológicas
coincidentes de todas las muestras para compararlas con las imágenes ecografías. Se usaron dos
tipos de tinciones histológicas: la tinción de safranina O (SO) para identificar glucosaminglicanos
(GAG) y la tinción tricrómica de Masson (MT)
para identificar el colágeno. En el paso 1, dos
observadores evaluaron si existía una SHEB en
cada ROI. En el paso 2, los dos observadores
evaluaron qué método de tinción correlacionaba
mejor con la SHEB usando el software ImageJ.
Resultados: En el paso 1 del análisis, 20 de los
47 ROI mostraron una SHEB (42,6%; κ = 0,579).
El paso 2 mostró que la SHEB correlacionaba
significativamente mejor con la variación topográfica en la tincionabilidad para la tinción de
SO, indicando la distribución de GAG, que con
la tinción MT, indicando la distribución de
colágeno (p < 0,05; κ = 0,722).
Conclusiones: La SHEB que se ve frecuentemente en el cartílago articular humano en la
ecografía de alta resolución se correlacionó mejor con variaciones en la tinción de SO que con
variaciones en la tinción MT. Así pues, sugerimos
que la SHEB está predominantemente relacionada
con cambios en los GAG. Identificar la SHEB con
US es un método prometedor para valorar el
grosor del cartílago articular o para monitorizar
la OA precoz.
Comentario: Gracias a este trabajo se observa que mediante ecografía podemos detectar alteraciones estructurales del cartílago articular. Estas evidencias las podríamos trasladar a la práctica
clínica como una medida de detección precoz de la OA en algunos pacientes. De todas formas,
sería conveniente establecer la relación entre estos hallazgos ecográficos y la clínica de los pacientes
en los que se detecta pérdida de GAG inicial.
Bibliografía comentada
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Global ultrasound assessment of structural lesions
in osteoarthritis: A reliability study by the OMERACT
ultrasonography group on scoring cartilage and
osteophytes in finger joints
Valoración ecográfica global de lesiones estructurales en la osteoartritis: un estudio de fiabilidad para
valorar el cartílago y los osteófitos en las articulaciones de los dedos por el grupo OMERACT de ecografía
Hammer HB, Iagnocco A, Mathiessen A, et al.
Ann Rheum Dis. 2014 Dec 17. pii: annrheumdis-2014-206289. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206289. [Epub ahead of print]
Objetivo: La ecografía es sensible para la valoración de la enfermedad del cartílago y el
grado de osteofitosis en pacientes con OA de
mano. Es esencial la alta consistencia de la valoración, y el grupo OMERACT de ecografía
(Outcome Measures in Rheumatology) tomó la
iniciativa de explorar la fiabilidad de un score
ecográfico global en pacientes con OA de mano,
usando un score de ecografía semicuantitativa
del cartílago y los osteófitos en las articulaciones de los dedos.
Métodos: Un total de 10 pacientes con OA de
mano fueron examinados por 10 ecografistas
experimentados en el transcurso de dos días.
Se calculó un score semicuantitativo (0-3) en
los osteófitos (articulación carpometacarpiana 1, metacarpofalángica 1-5, interfalángica proximal 1-5 e interfalángica distal 2-5 de forma
bilateral, con un atlas de ecografía como referencia). Un mes después se llevó a cabo una prueba basada en la web en las imágenes estáticas.
La fiabilidad se valoró mediante el análisis κ
ponderado.
Resultados: Las puntuaciones de osteófitos se
distribuyeron uniformemente, las fiabilidades
intraobservador e interobservador fueron de importante a excelente (rango κ: 0,68-0,89; media
de κ: 0,65 [día 1] y 0,67 [día 2], respectivamente). Los scores de cartílago se distribuyeron de
forma desigual, las fiabilidades intraobservador
e interobservador fueron de justas a moderadas
(rango κ: 0,46-0,66; media de κ: 0,39 [día 1] y
0,33 [día 2], respectivamente). El ejercicio basado en la web mostró una concordancia aceptable para el cartílago normal (κ: 0,47) o con
pérdida completa (κ: 0,68), pero pobre para los
scores intermedios (κ: 0,22-0,30).
Conclusiones: El uso de este sistema de puntuación semicuantitativa por ecografía para la
enfermedad del cartílago en la OA de mano
no está recomendado, mientras que la pérdida
normal o total de cartílago sí se podrían evaluar. De todas formas, el grupo OMERACT
respaldará el uso de la puntuación semicuantitativa de osteófitos con el atlas ecográfico como
referencia.
Comentario: Actualmente la ecografía es una herramienta básica en la artritis reumatoide y, en
parte, se debe a la posibilidad de medir el grado de inflamación articular. De esta forma, el seguimiento
de pacientes desde el punto de vista clínico se ve reforzado con la valoración ecográfica, incluso
indicando cuándo la actividad subyacente, a pesar de una valoración clínica más favorable, puede
sugerir la intensificación del tratamiento. Mediante iniciativas como la de este trabajo podemos
intuir que pueda ocurrir algo parecido en el seguimiento y tratamiento de la OA.
Arthros
24
Pilot study of ultrasound-guided corticosteroid hip
injections by emergency physicians
Estudio piloto de la inyección intraarticular guiada por ecografía de corticoides en la cadera
por parte de médicos de urgencias
Anderson ES, Hodell E, Mantuani D, Fahimi J, Pampalone I, Nagdev A
West J Emerg Med. 2014;15(7):919-24
Objetivo: Nuestro objetivo fue valorar la eficacia
de inyecciones en la cadera, guiadas por ecografía y llevadas a cabo por médicos de urgencias
(MU) para el tratamiento del dolor crónico de
cadera en un entorno clínico ambulatorio.
Métodos: Los pacientes se identificaron de entre los de la clínica de dolor crónico ortopédico.
La población de pacientes se identificó ya sea
entre los que tenían OA de cadera, osteonecrosis
de diferentes etiologías, OA postraumática de
cadera u otras causas no infecciosas de dolor
crónico de cadera. Los pacientes recibieron una
inyección en la cadera guiada por ecografía de
4 ml de bupivacaína al 0,5% y 1 ml de triamcinolona (40 mg/1 ml). Residentes de medicina de
urgencias, bajo la supervisión de MU, llevaron
a cabo todas las inyecciones. Se recogieron los
scores de dolor de los pacientes usando la escala
de dolor de Likert antes del procedimiento, 10 min
después de este y tras un periodo de seguimiento de una semana y un mes. El resultado principal fue la puntuación de la escala de dolor de
Likert reportado por el paciente a la semana.
Resultados: Llevamos a cabo un total de 47
inyecciones intraarticulares de cadera guiadas
por ecografía en 44 sujetos que cumplieron con
los criterios de inclusión. Tres sujetos recibieron inyecciones bilaterales. Los datos de seguimiento estaban disponibles para 42 de las
47 inyecciones a la semana y 40 de las 47 al
mes (85,1%). La mayor mejora se produjo a
los 10 min postinyección, con un descenso medio en la puntuación de Likert respecto al inicio de 5,57 (IC 95%: 4,76-6,39). Para el resultado principal a la semana, encontramos
un descenso medio en la puntuación de Likert
respecto al inicio de 3,85 (IC 95%: 2,94-4,75).
Al mes encontramos un descenso medio en la
puntuación de Likert respecto al inicio de 1,8
(IC 95%: 1,12-2,53). No hubo efectos adversos
significativos.
Conclusiones: Bajo la supervisión de un MU,
los residentes de medicina de urgencias pueden
infiltrar caderas de forma segura y efectiva para
la mejora del dolor crónico en un entorno clínico
ambulatorio usando la ecografía.
Comentario: Esta iniciativa demuestra que muchos pacientes potenciales podrían beneficiarse de
un tratamiento inicial de la OA en sus consultas a urgencias. Una vez realizado un correcto diagnóstico, se entendería como muy recomendable utilizar este recurso y, así, una vez fuera refractario,
que se derivara a un especialista del área osteoarticular para definir el mejor tratamiento ulterior.
Siempre deberían realizarse bajo condiciones de asepsia y por personal entrenado, ya que la principal complicación podría ser la infección local. Esto, junto con una mayor participación de atención
primaria para el tratamiento de esta enfermedad, podría aportar mucho beneficio a un mayor
número de pacientes del que puede permitirse la asistencia especializada.
Bibliografía comentada
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Are ultrasonographic signs of inflammation predictors
for response to intra-articular glucocorticoids in knee
osteoarthritis?
¿Son los signos ecográficos de inflamación predictores de la respuesta a una inyección intraarticular
de corticoides en la osteoartritis de rodilla?
Bevers K, Zweers MC, Vriezekolk JE, Bijlsma JW, den Broeder AA
Clin Exp Rheumatol. 2014;32(6):930-4
Objetivo: Investigar el valor predictivo de las
características de la US para el efecto de la
inyección intraarticular de corticoides en OA de
rodilla.
Métodos: En este estudio prospectivo de cohortes, 62 pacientes con OA sintomática de
rodilla (criterios clínicos de OA de rodilla,
dolor > 4 en una escala de valoración numérica [NRS] de 0-10) recibieron una inyección
intraarticular de corticoides (40 mg de acetónido de triamcinolona). Los pacientes con un
dolor NRS ≤ 4 a las cuatro semanas fueron
definidos como respondedores. En el momento
de la inclusión se recogieron los datos demográficos y cuestionarios clínicos (IMC, inflamación
local). Se valoraron seis aspectos en la US: inflamación, hipertrofia sinovial, quiste de Baker,
bursitis infrapatelar, protrusión meniscal y grosor
del cartílago. Se llevó a cabo un análisis de
regresión logística múltiple por pasos con selección hacia delante para identificar posibles
predictores de respuesta.
Resultados: A las cuatro semanas, el 42% de los
participantes del estudio alcanzaron una NRS ≤ 4,
un efecto comparable al de la literatura existente.
El análisis de regresión mostró que los pacientes que usaron analgésicos al inicio era menos
probable que tuvieran una buena respuesta. La
pequeña proporción de pacientes con bursitis
infrapatelar presentó mayor probabilidad de respuesta.
Conclusiones: Ninguna característica de la US,
del paciente o de la enfermedad resultó ser fiable
y clínicamente relevante para predecir el efecto
de los corticoides intraarticulares a las cuatro
semanas en la OA de rodilla.
Comentario: De nuevo, el uso de la ecografía se plantea como un posible «predictor» de respuesta
clínica a un determinado tratamiento. Desafortunadamente, no se consigue encontrar una variable
de imagen que permita decidir qué pacientes son susceptibles de presentar mejoría ante un tratamiento de choque de la OA de rodilla tan habitual como es la infiltración corticoidea. Es posible
que ampliando la serie de pacientes evaluados se pudieran ver modificados estos resultados, pero
de momento no podemos asegurar que una determinada alteración ecográfica en OA de rodilla
permita predecir la respuesta a corticoides intraarticulares.
Arthros
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Safety and efficacy of autologous intra-articular platelet
lysates in early and intermediate knee osteoarthrosis in
humans: A prospective open-label study
Seguridad y eficacia de los lisatos autólogos de plaquetas intraarticulares en la osteoartritis
de rodilla precoz e intermedia en humanos: un estudio prospectivo abierto
Al-Ajlouni J, Awidi A, Samara O, et al.
Clin J Sport Med. 2014 Nov 8. [Epub ahead of print]
Objetivo: Explorar la seguridad y el beneficio
de la inyección intraarticular de lisatos autólogos de plaquetas (PL) en la OA de rodilla precoz e intermedia.
Métodos: Se incluyeron pacientes adultos de
entre 35 y 70 años, con historia de dolor crónico o inflamación en una o ambas rodillas y
hallazgos radiológicos (radiografía o resonancia) de cambios degenerativos en la articulación, grado I o II de la escala de Kellgren. Se
administró PL autólogo en la articulación de la
rodilla mediante una inyección percutánea intraarticular cada tres semanas, hasta completar
tres inyecciones. La respuesta fue evaluada mediante el score no normalizado de OA de rodilla
y discapacidad (KOOS).
Resultados: Hubo una mejora significativa en los
cinco aspectos evaluados a las 32 y 52 semanas
en comparación con el principio. Los scores
de síntomas mejoraron significativamente a
las 32 y 52 semanas de una media de 11,1 al
inicio a 9,0 (p < 0,0001) y 8,7 (p < 0,0001).
El score de rigidez mejoró significativamente
a las 32 y 52 semanas de 2,2 al principio a
1,7 (p < 0,022) y 1,6 (p < 0,016). El score de
dolor mejoró significativamente a las 32 y
52 semanas de 14,2 al inicio a 9,8 (p < 0,0001)
y 9,2 (p < 0,0001). La puntuación de la vida
diaria mejoró de 25,0 a 18,7 a las 32 semanas (p < 0,0001) y a 15,6 a las 52 semanas
(p < 0,0001). El score de deporte mejoró de
10,7 a 8,4 a las 32 semanas (p < 0,0001) y a
8,1 a las 52 semanas (p < 0,0001).
Conclusiones: El PL intraarticular mejoró significativamente el score en todos los aspectos
evaluados por KOOS. El lisato de plaquetas
parece ser un producto seguro.
Comentario: Este es un estudio dirigido del uso de lisatos autólogos plaquetares como tratamiento
de la OA de rodilla y, aunque sí hay trabajos acerca del uso de plasma rico en plaquetas (PRP)
para dicho tratamiento, este estudio parece ser distinto metodológicamente. Ante estos hallazgos,
esta solución resulta tan recomendable como el PRP en pacientes con OA de rodilla sintomáticos.
Mediante nuevas y más amplias evidencias conoceremos mejor el alcance y posibilidades, así como
las posibles complicaciones, de este tratamiento.
Bibliografía comentada
27
A reference database of cartilage 3 T MRI T2 values
in knees without diagnostic evidence of cartilage
degeneration: Data from the osteoarthritis initiative
Una base de datos de referencia de valores 3 T MRI T2 de cartílago en rodillas sin evidencia
diagnóstica de degeneración de cartílago: datos de la Iniciativa Osteoartritis
Joseph GB, McCulloch CE, Nevitt MC, et al.
Osteoarthritis Cartilage. 2015 Feb 11. pii: S1063-4584(15)00047-3. doi: 10.1016/j.joca.2015.02.006. [Epub ahead of print]
Objetivos: Establecer una base de datos de referencia de valores T2 de cartílago según IMC
y sexo específicos, y valorar las asociaciones
entre los valores T2 del cartílago y el sexo, la
edad y el IMC en rodillas sin evidencia radiológica de OA o una evidencia de degeneración
de cartílago apoyada por RM (WORMS 0/1).
Métodos: Se seleccionaron 481 sujetos de edades comprendidas entre 46 y 65 años, con un
KLG de 0/1 en el estudio de la rodilla. Se llevaron a cabo lecturas 3 T MRI de la morfología
del cartílago (WORMS scoring) al inicio y medidas T2 (resolución = 0,313 mm × 0,446 mm)
en el fémur medial y lateral, tibia medial y lateral, y en los compartimentos patelares. Para
crear una base de datos de referencia se aplicó
una transformación logarítmica a los datos para
obtener los valores de los percentiles 5 y 95 de
los valores de T2.
Resultados: Se observaron diferencias significativas en los valores medios de T2 entre los
compartimentos articulares. Aunque las mujeres
tenían valores T2 ligeramente superiores que los
hombres en la mayoría de compartimentos, las
diferencias solo fueron significativas en el fémur medial (p < 0,0001). Se observó una asociación positiva débil entre la edad y T2 en
todos los compartimentos, más pronunciada en
el patelar (3,27% de incremento en la mediana
T2/10 años; p = 0,009). Se observaron también
asociaciones significativas entre el IMC y T2,
más pronunciadas en la tibia lateral (5,33%
de incremento en la mediana T2/5 kg/m2 en
el IMC; p < 0,0001) y en la tibia medial
(4,81% de incremento en la mediana T2/5 kg/m2
de IMC; p < 0,0001).
Conclusiones: Este estudio estableció la primera base de datos de referencia en una muestra
grande de placas de cartílago morfológicamente
normales en rodillas sin OA radiológica. Mientras
que los valores T2 del cartílago estaban débilmente asociados al sexo y la edad, tenían la mayor
correlación con el IMC.
Comentario: En este trabajo se intentan definir los valores normales de una imagen típica mediante
RM que permita diferenciar etapas iniciales de alteración del cartílago articular. De esta manera,
sería quizá posible determinar pacientes en riesgo importante de desarrollar OA en el futuro y
permitir establecer un mejor plan de prevención secundaria. Vemos, además, que es posible que la
imagen pueda variar en función del sexo o de las cargas biomecánicas que sufra el cartílago
articular según el peso.
Arthros
28
Role of hyaluronic acid in early diagnosis
of knee osteoarthritis
Papel del ácido hialurónico en el diagnóstico temprano de la osteoartritis de rodilla
Singh S, Kumar D, Sharma NR
J Clin Diagn Res. 2014;8(12):LC04-7
Objetivos: La OA de rodilla se diagnostica tradicionalmente en base a hallazgos clínicos y radiológicos.
Generalmente, la degeneración del tejido articular ya
está avanzada en el momento del diagnóstico clínico,
por lo tanto el enfoque de la investigación se ha
desplazado ahora a la utilización de biomarcadores
para el diagnóstico de la enfermedad en etapas tempranas. La finalidad de este estudio fue valorar la
eficacia de los niveles de ácido hialurónico (HA) en
suero para la detección temprana y la gradación de
la gravedad de la OA primaria de rodilla.
Materiales y métodos: El estudio incluyó 150 sujetos (100 casos y 50 controles), los cuales se sometieron al índice de OA de la Universidad de Western
Ontario y McMaster (WOMAC) y a la KLG y a los
que se midieron los niveles de HA en suero. Se
estableció la correlación entre los niveles de HA con
el índice WOMAC y con la KLG.
Resultados: La edad y las puntuaciones de WOMAC
tuvieron una relación significativa con los niveles
de HA, pero el análisis multivariante solo mostró el
score WOMAC como variable independiente asociada
a los niveles de HA. Los resultados mostraron niveles
significativamente mayores de HA en los casos que
en los controles. Los niveles de HA también pueden
diferenciar entre varios grados de gravedad. El análisis de curva ROC sugiere niveles de corte de HA
entre los casos leves, moderados y graves.
Conclusiones: Los niveles de HA pueden diferenciar
entre población normal asintomática y casos sintomáticos, y también entre diferentes grados de gravedad
de la OA.
Comentario: Este trabajo ambicioso permite imaginar un escenario en el que la medición de niveles de HA
plasmáticos podrían ayudar a la evaluación del paciente con diagnóstico de OA de rodilla. Al no correlacionarse con la escala radiológica y sí con la de sintomatología y funcionalidad, podemos presumir una utilidad
básicamente en pacientes sintomáticos, pudiendo estar en relación con los mecanismos de producción de
dolor más que con los mecanismos fisiopatológicos. De todas formas, la escala radiológica utilizada solo
permite estratificar los pacientes en estadios de aparición lenta. Puede que con una herramienta diagnóstica
más sensible los resultados hubiesen sido distintos. Por el momento, podemos pensar que los niveles de HA
se correlacionan con la sintomatología y funcionalidad en la OA de rodilla, pero no con su estadio evolutivo.
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NOMBRE DEL MEDICAMENTO. Condrosulf 400 mg cápsulas duras. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA. Cada cápsula contiene: Condroitín sulfato, 400 mg. FORMA FARMACÉUTICA. Cápsula dura. DATOS CLÍNICOS. Indicaciones terapéuticas: Condrosulf está indicado en el tratamiento sintomático de la artrosis. Posología y forma de administración: Adultos
(incluyendo ancianos): La dosis recomendada de Condrosulf es de 800 mg /día por lo que se tomarán 2 cápsulas al día, preferiblemente en una sola toma (2 cápsulas a la vez) durante al menos 3
las primeras 4 ó 6 semanas, para seguir con 800 mg hasta completar el período de administración de al menos 3 meses. Condrosulf se administrará como mínimo durante 3 meses tras los cuales
se podrá realizar , dependiendo de la sintomatología del paciente, un período de descanso de 2 meses, dado el efecto remanente del producto, para posteriormente volver a reiniciar el tratamiento
siguiendo el mismo ciclo. Niños y adolescentes
Insusulf puede tomarse antes, durante, o después de la comida. Es recomendable que los pacientes que suelan presentar intolerancia gástrica a los medicamentos en general lo tomen después de la
Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Advertencias y
precauciones especiales de empleo:
En muy raras ocasiones (<1/10.000) en estos pacientes se ha descrito algún caso de edema y/o retención de agua. Este
fenómeno, puede ser atribuido al efecto osmótico de condroitín sulfato.
hepática. Por tanto, estos pacientes deben ser tratados con precaución. En toda la investigación clínica y la farmacovigilancia realizada a la dosis recomendada no se ha detectado ningún efecto
a nivel plaquetar. No obstante, en rata y a dosis muy superiores a las recomendadas, 50 mg/kg/día (lo que equivaldría a 4.000 mg en humanos /día), se ha observado que puede existir una ligera
actividad antiagregante plaquetaria, por lo que se tendrá en cuenta en casos de utilización concomitante con antiagregantes plaquetarios (ácido acetilsalicílico, dipiridamol, clopidrogel, ditazol,
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: No se han realizado estudios de interacciones. Embarazo y lactancia: Embarazo:No existen datos
fetal o postnatal. Por tanto, Condrosulf no debe utilizarse durante el embarazo. Lactancia:No existe información disponible sobre la excreción de condroitín sulfato a través de la leche materna.
Por ello, y debido a la falta de información de seguridad para el recién nacido, no se recomienda la utilización de Condrosulf durante la lactancia. Efectos sobre la capacidad para conducir y
utilizar máquinas: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Reacciones adversas:
y sistemas, las reacciones adversas experimentadas con Condrosulf y catalogadas como “raras” (>1/10.000, a <1/1.000), que generalmente no requieren la suspensión del tratamiento, o “muy
raras” (<1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Trastornos gastrointestinales: Raras: Náuseas, alteraciones
gastrointestinales. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Muy raras: Edema, retención de agua. Trastornos del sistema inmunológico: Muy raras: Reacción
de tipo alérgico. Sobredosis:
DATOS FARMACÉUTICOS. Lista de excipientes: Por cápsula: estearato de magnesio. Composición de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio, amarillo de quinoleína
(E-104), indigotina (E-132). Incompatibilidades: No aplicable. Periodo de validez: 4 años. Precauciones especiales de conservación: Conservar en el embalaje original para protegerlo de
la humedad. Naturaleza y contenido del envase: blísteres de aluminio-PVDC envasados en estuches conteniendo 60 cápsulas. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. Ninguna especial. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN. ANGELINI FARMACÉUTICA, S.A. C. Osi, 7 08034 Barcelona. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE
COMERCIALIZACIÓN. Condrosulf 400 mg cápsulas duras, nº de Registro: 64.547. FECHA DE LA PRIMERA UTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN. Febrero 2002. FECHA
DE LA REVISIÓN DEL TEXTO. Noviembre 2010. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (www.aemps.es). PRESENTACIÓN y PVP. Condrosulf 400 cápsulas, caja con 60 cápsulas, PVP IVA 19,37 €. Coste tratamiento/día, 0,64 €. MEDICAMENTO SUJETO A PRESCRIPCIÓN
MÉDICA. INCLUIDO EN LA SEGURIDAD SOCIAL. APORTACIÓN NORMAL.