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European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 314-320
European
Journal of
Cancer
Cisplatino y radioterapia concomitantes en un esquema de fraccionamiento
convencional y modificado, en cáncer de cabeza y cuello localmente
avanzado: Un ensayo fase II randomizado de la EORTC
H. Bartelinka, W. Van den Bogaertb, J.-C. Horiotc, J. Jagerd, M. Van Glabbekee
The Netherlands Cancer Institute, Plesmanlaan 121, 1066 CX Amsterdam, The Netherlands
b
UZ Gasthuisberg, Herestraat 49, 3000 Leuven, Belgium
c
Centre G. F. Leclerc, 1 Rue du Professeur Marion, 21034 Dijon-Cedex,France
d
Radiotherapeutisch Instituut Limburg, Henri Dunantsraat 5, 6419 PC heerlen, the Netherlands
e
EORTC Data Centre, Ave. E. Mounier 83, 1200 Brussels, Belgium
a
Aceptado: 7 noviembre 2001
Resumen
Se inició un ensayo fase II randomizado para explorar la viabilidad de cisplatino concomitante con radioterapia, con fraccionamiento convencional (FC) o múltiples fracciones por día (MFD), en pacientes con neoplasias localmente avanzadas de cabeza y cuello. El esquema
de MFD se diseñó para lograr concentraciones tumorales más altas de cisplatino en el momento de irradiación, se reduce el número de semanas de tratamiento de radioterapia de 7 a 3, lo que permite la recuperación de los efectos secundarios tanto de irradiación como de los citostáticos, durante los períodos de descanso, mientras que se mantiene la misma dosis total y el tiempo total de tratamiento. Se randomizó a
los pacientes entre un esquema de fraccionamiento convencional (FC) de 70 Gy en 7 semanas, con 2 Gy por fracción, con una dosis diaria
de 6 mg/m2 de cisplatino y un esquema de fraccionamiento modificado (MFD) administrando tres fracciones de 1.6 Gy por día, en las semanas 1, 4 y 7, manteniendo el mismo tratamiento total y la dosis total. En la pauta de tratamiento modificado, se administró una dosis diaria
de 10 mg/m2 de cisplatino. Se incluyeron en este ensayo 53 pacientes, y radioterapia se administró de acuerdo con el esquema para todos
los pacientes, en ambos brazos de tratamiento. Cisplatino se administró durante la tanda completa de radioterapia en sólo una cuarta parte
de pacientes del brazo FC, parando en su mayoría después de 5-6 semanas, debido a mielodepresión y a toxicidad renal, mientras que los
pacientes del brazo MFD la recibieron de acuerdo con el esquema. En ambos brazos de tratamiento, no se observó ninguna diferencia en
toxicidad aguda y tardía, mientras que se obtuvo una respuesta tumoral similar o incluso mejor con MFD. Se pudo administrar un 67% de
dosis diaria superior de cisplatino concomitante con irradiación, en un esquema de fraccionamiento múltiple diario de 3 semanas, en contraposición con cisplatino administrado en el esquema convencional de fraccionamiento diario de 7 semanas, con la misma dosis total de
irradiación. En ambos brazos de tratamiento se observaron toxicidades agudas y tardías similares. © 2002 Elsevier Science Ltd. Todos los
derechos reservados.
Palabras clave: Cisplatino concomitante; Radioterapia; Fraccionamiento alternativo.
Introducción
En varios ensayos de la European Organization for
Research and Treatment of Cancer (EORTC), se ha buscado la mejoría del porcentaje del control loco-regional en
pacientes con cáncer de cabeza y cuello avanzado. Para
alcanzar este objetivo, se introdujeron varios esquemas de
fraccionamiento; por ejemplo, la administración de múlti-
ples fracciones al día durante un período corto, para reducir el tiempo total de tratamiento [1]. Se logró un mejor
porcentaje de control local, tal como se observó en ensayos
de otros grupos [2,3].
Otro enfoque fue el hiperfraccionamiento para preservar el tejido normal, reduciendo la dosis por fracción [4];
de esta manera, se podía aplicar una dosis más alta sobre
el tumor, en pacientes con cáncer de orofaringe, llevando
Bartelink H, Van den Bogaert W, Horiot JC, Jager J, Van Glabbeke M. Concomitant cisplatin and radiotherapy in a conventional and modified fractionation schedule in locally advanced head and neck cancer: A randomised phase II EORTC trial. European Journal of Cancer 2002; 38: 667-673 (usen esta
cita al referirse al artículo).
H. Bartelink, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 314-320
a un porcentaje de control loco-regional significativamente más alto, y un mejor porcentaje de supervivencia.
Estos enfoques fueron confirmados recientemente por un
ensayo randomizado de cuatro brazos del Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) [2]. También se ha buscado más mejoría, combinando radioterapia y fármacos
citostáticos.
Estudios experimentales sugirieron que cisplatino en
combinación con radioterapia, podría ser un fármaco
potente para aumentar la muerte de células tumorales [5].
Mecanismos posibles que expliquen este aumento incluían
inhibición de la reparación de DNA, sensibilización de
células hipóxicas o, simplemente, muerte celular independiente. Los efectos tumorales más importantes en animales
se han observado cuando cisplatino se administraba diariamente, justo antes de cada irradiación [6]. El aumento
parecía ser muy dependiente de la dosis del fármaco, es
decir, cuanto mayor era la dosis de cisplatino, mayor era el
aumento. Una limitación era que el daño agudo y algunas
veces tardío del tejido normal aumentaba cuando cisplatino e irradiación se utilizaban simultáneamente [7,8]. Sin
embargo, el daño del tejido normal, aumentaba menos que
la muerte de células tumorales [6]. Alentados por los resultados anteriores, se realizaron ensayos clínicos en varias
localizaciones tumorales. En 1992, demostramos una
mejora en el control local y supervivencia mediante el uso
diario de cisplatino y radioterapia concomitantes en
pacientes con cáncer de pulmón [9]. Durante los últimos
años, la eficacia de radioterapia y cisplatino concomitantes
se confirmó en varios ensayos de cáncer de pulmón, cabeza y cuello y cérvix [10-15]. Este estudio es un informe de
un ensayo fase II randomizado en cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado para optimizar más este tratamiento de modalidad combinada. En este ensayo, se han
utilizado dos esquemas distintos de fraccionamiento; un
brazo con irradiación fraccionada convencional (FC)
durante siete semanas, y el otro con tres fracciones al día
(MFD) administradas en las semanas 1, 4 y 7, con períodos de descanso de 2 semanas en medio. En ambos brazos,
cisplatino fue administrado una hora antes de irradiación.
El esquema de fraccionamiento con tres fracciones al día
fue examinado previamente, junto con otros esquemas
diseñados para disminuir los efectos secundarios globales,
sin perder el control loco-regional [16].
El objetivo de este ensayo tenía dos partes:
1. Evaluar la viabilidad de un esquema nuevo de fraccionamiento que redujera el número de semanas de tratamiento de 7 a 3, para permitir la administración de dosis
más altas de cisplatino durante el período de irradiación,
permitiendo la recuperación de los efectos secundarios tanto de radioterapia como de los citostáticos, durante los
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1. Fraccionamiento convencional (FC)
2. Múltiples fracciones por día (MFD)
Semanas
Fig. 1. Esquema de tratamiento: FC: XRT, 70 Gy en 7 semanas ( =dosis
diaria de radioterapia: 2 Gy). CDDP, 6 mg/m2 intravenoso (i.v.), 30-60 min
antes de cada irradiación. MFD: XRT, 72 Gy; dosis por fracción: =1.6 Gy;
dosis por semana: 24 Gy semanas 1, 4 y 7. CDDP, 10 mg/m2 i.v. por día,
entre la primera y la segunda irradiación. XRT, radioterapia.
períodos de descanso, mientras se mantiene la misma dosis
total y el tiempo total de tratamiento.
2. Comparar la toxicidad aguda y tardía entre los esquemas
de fraccionamiento modificado y convencional, administrados concomitantemente con una dosis diaria de cisplatino.
Pacientes y métodos
Se randomizó a los pacientes entre:
I. Irradiación fraccionada convencional con 2 Gy por
fracción, precedido de 6 mg/m2 diarios de cisplatino, o
II. Tres fracciones al día de 1,6 Gy por fracción y 10
mg/m2 de cisplatino, administrado diariamente entre la primera y la segunda sesión. En este brazo, el tiempo total de
tratamiento también era de siete semanas, pero sólo se
administraba en las semanas 1,4 y 7. El intervalo de tiempo entre cada fracción variaba entre 3 y 4 h.
En el Brazo I, la dosis total era de 70 Gy, y en el Brazo
II, de 72 Gy (Fig. 1). A los pacientes del Brazo I (FC) se
les administraba diariamente cisplatino intravenoso (i.v.)
de forma ambulatoria; no se prescribió ninguna hiperhidratación especial aunque se requería una ingestión mínima de
líquidos de 2 l. Los pacientes que recibían MFD en el Brazo II eran hospitalizados y se les administraban diariamente 3-4 l de líquidos i.v.. Se randomizó a 53 pacientes [1]
(Fig. 2). Cuatro no eran elegibles para el ensayo (2 con un
performance status pobre, 2 con estadio o histología inapropiados) y, por lo tanto, fueron excluidos de más análisis. Este estudio incluía pacientes con cáncer de cabeza y
cuello de cavidad oral, orofaringe, laringe e hipofaringe,
localmente avanzado, inoperable (Tabla 1).
1. Centros participantes: Netherlands Cancer Institute, Amsterdam; Algemeen Ziekenhuis Middelheim, Antwerp; Centre G.F. Leclerc, Dijon; Radiotherapeutisch Instituut Limburg, Heerlen; Centre Hopitalier de Tivoli, La Louvière; Free University Hospital, Amsterdam; Hopital La Timone, Marseilles; Bernard Verbeeten Institute; Tilburg; Centre Hospitalier Lorient, Lyon; Academisch Medisch Centrum, Amsterdam.
2. Institute Gustave Roussy. París.
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H. Bartelink, et al / European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 314-320
Tabla 1
Características basales de los pacientes
Pacientes reclutados
o acumulados (n=16)
Brazo de tratamiento
Pacientes randomizados
(n=53)
No randomizados (n=8)
Razones (Se permitió a un
instituto registrar pacientes en
el brazo de fraccionamiento
convencional con cisplatino diario)
Recibieron intervención
estándar como se había
asignado (n=24)
Recibieron intervención a
examen como se había
asignado (n=24)
No recibieron intervención
estándar como se había
asignado (n=1)
No recibieron intervención
a examen como se había
asignado (n=3)
Seguimiento (n=24)
Seguimiento (n=25)
Abandonaron (n=0)
Perdidos
para seguimiento (n=0)
Otros (n=0)
Abandonaron (n=0)
Perdidos
para seguimiento (n=0)
Otros (n=0)
Terminaron el ensayo
(n=24)
Terminaron el ensayo
(n=25)
Fig. 2. Organigrama del paso de los pacientes por el ensayo.
Se permitió a un instituto [2] que no podía participar en
el brazo MFD del ensayo, registrar a 8 pacientes en el brazo FC. Estos datos se comunicarán por separado en las
Tablas 2 y 3 como "FC-no randomizados".
Para puntuar los efectos secundarios agudos y tardíos, se utilizó la escala EORTC/RTOG. Los efectos secundarios y control local se calcularon como una fracción de tiempo mediante
el método de Kaplan-Meier. Aquellos pacientes que nunca
alcanzaron una respuesta completa del tumor fueron considerados como fracasos del tratamiento, al final del mismo.
El objetivo principal era la aparición de efectos secundarios agudos y tardíos. Se tuvo que randomizar a 30 pacientes
en cada brazo, para poder observar al menos una vez (con un
Nivel de Confianza del 95%) algún efecto secundario agudo
o tardío que ocurriría, generalmente, en el 10% o más de una
población general sometida al mismo tratamiento.
Resultados
Resultados globales
Se consideraba que radioterapia se había "suspendido",
cuando se administraba menos del 95% de la dosis prevista . Esto ocurrió en 2 pacientes del brazo FC y en 7 del brazo MFD. El tratamiento se consideraba "prolongado" si la
duración total del mismo se alargaba por lo menos 1 semana (7 días). Esto tuvo lugar en 8 pacientes del brazo FC y
en 2 del MFD. En este último, radioterapia se comunica
como "aplazada", si el retraso era >3 días. Esto ocurrió en
el esquema MFD en 2 pacientes, pero la duración total del
FC
MFD
Pacientes (n)
Sexo
Masculino
Femenino
24
25
17
7
21
4
PS (Performance Status)
0
1
2
14
9
1
11
7
7
Histología
Bien diferenciado
Moderadamente diferenciado
Pobremente diferenciado
No evaluable
12
8
4
0
8
5
9
3
Localización del tumor
Cavidad oral
Orofaringe
Laringe
Hipofaringe
Otros
11
9
3
1
0
5
14
1
4
1
Clasificación T
T2
T3
T4
1
9
14
0
5
20
Clasificación N
N0
N1
N2
N3
4
7
6
7
7
7
5
6
Diámetro mayor (mm) de:
Tumor
Mediana (intervalo)
50 (30-98)
58 (40-90)
Ganglios linfáticos
Mediana (intervalo)
25 (10-90)
54 (20-80)
Enfermedad
Mediana (intervalo)
50 (25-98)
60 (20-90)
FC, Fraccionamiento convencional; MFD, Múltiples fracciones por día.
tratamiento no se prolongó. En 14 pacientes de cada brazo
de tratamiento, la radioterapia se pudo administrar de
acuerdo con lo programado.
En el grupo FC-randomizado, 1 paciente rechazó el protocolo de tratamiento y la radioterapia se suspendió a 47 Gy
por toxicidad general. El tratamiento fue aplazado debido a
toxicidad local en 3 pacientes y por toxicidad local y renal
en 1 caso. En 1 paciente, el tratamiento fue aplazado 3
veces a causa de traqueostomía, fiebre y razones técnicas
(dando lugar, juntos, a una prolongación del tratamiento de
1 semana). En los otros 3 casos, los aplazamientos no estaban relacionados con el tratamiento. En el grupo MFD, 1
paciente rechazó el protocolo de tratamiento, 2 lo interrumpieron después del primer ciclo (debido a progresión o a
síndrome de distrés respiratorio agudo) y 1 lo suspendió
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Tabla 2
Modificaciones del tratamiento por brazo de tratamiento; dosis de cisplatino administrada como % de la dosis del protocolo prescrita, y número de pacientes
que terminaron el tratamiento de radioterapia
DDP/Interrupción
FC-randomizado
MFD-randomizado
No XRT/no DDP
00-80%
81-95%
> 95%
1
7 (6 dosis plena XRT,
1 interrupción)
10 (dosis plena XRT)
6 (6 dosis plena XRT)
Total
24
1
6 (5 dosis plena XRT,
1 interrupción)
1 (dosis plena XRT)
17 (12 dosis plena XRT,
5 interrupciones)
25
FC-no randomizadoa
2
3
3
8
FC, fraccionamiento convencional; MFD, Múltiples fracciones por día; XRT, radioterapia; DDP, cisplatino.
a
FC no-randomizado, 8 pacientes registrados de una institución que no participaba en la randomización.
después del segundo ciclo, a causa de toxicidad local. El
tercer ciclo fue incompleto en 3 pacientes (cumplimiento
del paciente, vacaciones, razón no comunicada). En 1
paciente, el cirujano intentó extirpar un ganglio linfático y
el tercer ciclo se aplazó por complicaciones postoperatorias.
En otro paciente se aplazó el último ciclo, pero probablemente no estaba relacionado con el tratamiento (Tabla 2).
Tratamiento
Las razones para interrumpir cisplatino (en su mayoría
en las 2 últimas semanas de irradiación) fueron mielodepresión en 6 pacientes, deterioro de la función renal en 6,
y toxicidad gastro-intestinal en 2, toxicidad general en 1
paciente e incumplimiento del protocolo en 1.
Toxicidad aguda
Los efectos secundarios generales de cisplatino fueron
mielodepresión y toxicidad renal, requiriendo modificación de la prescripción del tratamiento como se describe
más arriba; sin embargo, todos los pacientes se recuperaron. En 9 pacientes del brazo FC (randomizado) y en ninguno de los del brazo MFD, se observó leucopenia grados
III-IV. Se observó trombocitopenia grados III-IV en 1
paciente de cada brazo de tratamiento.
La mucositis aguda se desarrolló más pronto en pacientes
tratados con tres fracciones al día; sin embargo, la reacción
fue menos intensa, la cual fue puntuada por los médicos
como reacción mucosa objetiva. La mucositis difusa fue
observada en 8 pacientes del brazo FC (randomizado) y en 6
del brazo MFD. La peor puntuación de reacción mucosa funcional (imposible la alimentación oral) fue observada en 7
pacientes del brazo FC y en 3 del MFD. Las observaciones
clínicas de mucositis se correspondían con las quejas de los
pacientes, comunicadas como reacción mucosa funcional en
una escala de cuatro puntos. Los cambios de peso y performance status eran similares en ambos brazos.
Efectos secundarios tardíos
Dos pacientes tratados con MFD fallecieron debido a
complicaciones severas, 1 de necrosis laríngea y otro de
sepsis después de necrosis mandibular. El primer paciente
tenía un tumor laríngeo extenso con invasión del cartílago;
el segundo padecía un tumor de cavidad oral extenso, con
invasión de hueso antes de iniciar la radioterapia (Tabla 3).
En el brazo MFD se observaron más complicaciones
grado 4; sin embargo, una curva actuarial de todas las complicaciones grados 3 y 4 mostró un perfil similar en ambos
brazos de tratamiento (Fig. 3).
Supervivencia y control loco-regional
Todas las recidivas loco-regionales se observaron durante los 2 primeros años después de terminar el tratamiento.
Los porcentajes de control locorregional eran ligeramente
mejores en aquellos pacientes tratados con tres fracciones
al día (Fig. 4). Entre los dos grupos randomizados de tratamiento, no se observó ninguna diferencia significativa en
la supervivencia (Fig. 5).
Causas de exitus
La mayoría de pacientes fallecieron por la enfermedad
maligna. Dos pacientes del grupo MFD fallecieron por
complicaciones tardías (necrosis), 1 año después del registro. Un paciente murió de infección, 7 meses después de
empezar el tratamiento; en este último caso, se sospechó
progresión, pero no se confirmó.
Discusión
Los resultados de este ensayo demuestran la viabilidad
de administrar un 67% más de cisplatino en el momento de
irradiación, utilizando un esquema de múltiples fracciones
por día, en pacientes con cáncer de cabeza/cuello, comparado con la administración de cisplatino durante un esquema de fraccionamiento diario convencional.
En pacientes tratados en sólo 3 semanas, se ha obtenido
una respuesta tumoral similar y una toxicidad aguda y tardía aceptables. Esta pauta nueva de tratamiento, utilizando
la misma dosis total como el esquema de fraccionamiento
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Tabla 3
Complicaciones severas por brazo de tratamiento
Complicaciones severas
FC-randomizado
MFD-randomizado
FC-no randomizadoa
Necrosis mucosa
Ulceración piel y tejido conectivo
Fibrosis muscular
Problemas drenaje linfático—edema severo
Complicaciones laríngeas—edema severo requiriendo traqueostomía
Disfagia—requiriendo dilatación. Obstructiva requiriendo alimentación
con sonda permanente
Dolor, severo o no tratable
Complicaciones óseas—formación de secuestro o fractura
Neurotoxicidad—parestesia severa/debilidad moderada
1
1
2
3
1
1
2
1
4
3
2
2
0
2
0
2
3
2
1
6
4
1
3
0
0
a
FC no-randomizado, 8 pacientes registrados de una institución que no participaba en la randomización.
Por ciento
Libre de efectos tardíos severos. Todos los pacientes
Tiempo (años)
O
N
Número de pacientes de riesgo
Tratamiento
FC-randomizado
MFD-randomizado
Fig. 3. Supervivencia libre de efectos tardíos severos por brazo de tratamiento. O, observado; N, número; FC, fraccionamiento convencional; MFD, múltiples fracciones por día (Sólo se analizan pacientes libres de tumor durante 3 meses o más).
Por ciento
Control local. Todos los pacientes
Tiempo (años)
O
N
Número de pacientes de riesgo
Tratamiento
FC-randomizado
MFD-randomizado
Fig. 4. Control local por brazo de tratamiento. O, observado; N, número; FC, fraccionamiento convencional; MFD, múltiples fracciones por día.
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Por ciento
Supervivencia global. Todos los pacientes
Tiempo (años)
O
N
Número de pacientes de riesgo
Tratamiento
FC-randomizado
MFD-randomizado
Fig. 5. Supervivencia global por brazo de tratamiento. En el siguiente gráfico, se resume la estimación de la supervivencia global para los tres grupos de
pacientes.
convencional de 70 Gy, y el mismo tiempo de tratamiento
global de 7 semanas, puede utilizarse para examinar nuevos radiosensibilizadores, o combinaciones con quimioterapia. La ventaja de esta pauta de irradiación condensada
es que permite la recuperación de los efectos secundarios
agudos durante el período de descanso, mientras que se
pueden administrar dosis más altas de fármacos durante la
tanda de irradiación, manteniendo la dosis total y el mismo
tiempo de tratamiento global. En todos los institutos participantes, este esquema de tratamiento con tres fracciones
por día pareció ser viable como tratamiento de rutina.
Los efectos secundarios de cisplatino, tales como mielodepresión de médula ósea y daño renal, fueron sólo temporales,
mientras que no se observó ninguna reacción aguda extremadamente severa de irradiación. Las complicaciones tardías en
tejido normal fueron parecidas en ambos brazos de tratamiento y, por lo tanto, no dependían del esquema de fraccionamiento utilizado. Probablemente, estaban más relacionadas
con la extensión del tumor y la invasión ósea y cartilaginosa.
Sin embargo, se debe destacar que el intervalo de tiempo
entre fracciones de irradiación era de 3-4 h. Estudios en animales han demostrado que el tiempo medio para la lenta
reparación del daño de irradiación es superior a 3-4 h; por lo
tanto, sería más apropiado un intervalo de 6 h entre fracciones. Por lo tanto, se pueden esperar complicaciones más tardías con un intervalo de tiempo más corto. Estos datos experimentales concuerdan con nuestros hallazgos previos de un
ensayo comparando el fraccionamiento convencional con el
intensivo, con 3 horas entre fracciones [1]. Los resultados
demostraron un control local y supervivencia mejores, pero
al precio de más toxicidades agudas y tardías.
La superioridad aparente (pero no significativa) del
mejor control local en la pauta de tres fracciones por día
puede ser resultado de la selección, ya que se incluyeron
más pacientes con tumores de cavidad oral bien diferenciados en el brazo de fraccionamiento convencional. Debe
subrayarse que este ensayo no estaba diseñado para comparar formalmente grupos terapéuticos.
Se han investigado ampliamente distintos esquemas en
los que se administraba quimioterapia antes o después de
radioterapia, en ensayos fase III, para pacientes con cáncer
de cabeza y cuello. A pesar de los resultados prometedores
en ensayos fase II, en la mayoría no se ha logrado ninguna
mejoría en el control local y supervivencia [14].
Por el contrario, existe una evidencia creciente de que el
uso concomitante de quimioterapia y radioterapia, como se
examinó en este ensayo, puede mejorar tanto el control
loco-regional como la supervivencia. Esto se observó en
1992 en nuestro ensayo de pulmón de la EORTC, cuando
cisplatino, administrado cada día concomitantemente con
irradiación, mejoró el control local y la supervivencia.
Varios estudios de cáncer de cabeza y cuello [10-15], ano y
cérvix, han confirmado estos hallazgos. No obstante, en
tumores avanzados, tales como los incluidos en este ensayo,
se requiere más mejoría en el porcentaje de control local.
Una de las principales razones de los efectos aún limitados
de la combinación de cisplatino e irradiación puede ser la
concentración relativamente baja de cisplatino en tumores
humanos, cuando se administra i.v., comparado con la observada en experimentación animal [8]. Por lo tanto, deberían
explorarse nuevos enfoques resultando en concentraciones
tumorales más elevadas de este fármaco. Una posibilidad es
dar cisplatino intraarterial cada semana, concomitantemente
con irradiación, con 5 dosis de 150 mg/m2 [17,18]. Otro enfoque para incrementar la eficacia de este tratamiento combinado es la adición de fármacos que pueden mejorar más la
eficacia de la combinación, tales como tirapazamine [19], o
inhibidores de la topoisomerasa [20]. Una tercera posibilidad
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es introducir un método de selección clínica para determinar
qué pacientes son sensibles a cisplatino. Lo más probable es
que tenga lugar un efecto positivo del uso combinado de cisplatino y radioterapia en pacientes con tumores sensibles a
cisplatino [7]. Uno puede concluir que debe realizarse la
medición de la concentración de fármaco y la sensibilidad a
cisplatino, así se puede administrar toda la tanda de cisplatino e irradiación a pacientes con tumores sensibles a cisplatino. La medición de la sensibilidad de cisplatino y la concentración del fármaco en tumores humanos se ha hecho posible
mediante el desarrollo de anticuerpos contra aductos de DNA
de cisplatino [21]. En un grupo de pacientes de cáncer de pulmón mostramos que los que tenían una concentración elevada de aductos de DNA de cisplatino en mucosa bucal, presentaban significativamente un mejor pronóstico que
aquellos con bajas concentraciones [22]. Para optimizar el
beneficio de radioterapia concomitante, la combinación se
debería utilizar preferentemente en pacientes en los que se ha
demostrado que tienen una incorporación elevada de fármaco en el tumor, o cuando el tumor es sensible a cisplatino.
Para concluir, se podría administrar un 67% de dosis
diaria superior de cisplatino concomitante con irradiación
en un esquema de múltiples fracciones diarias por 3 semanas, en contraposición a una dosis más baja diaria de cisplatino, administrado en un esquema de fraccionamiento
diario convencional, de 7 semanas, con la misma dosis
total de irradiación. Se observarían toxicidades agudas y
tardías similares en ambos brazos de tratamiento.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
Agradecimientos
Este estudio fue realizado por parte del Cooperative
Group for Radiotherapy de la EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer).
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