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European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 291-294
European
Journal of
Cancer
Ensayos fase II no randomizados de combinaciones de fármacos: a menudo
sin sentido, algunas veces engañosos ¿Existen estrategias alternativas?
M. Van Glabbekea, W. Stewardb, J.P. Armandc
a
Centro EORTC, Avenue Mounier 83, bte 11, B1200, Bruselas, Bélgica
EORTC New Treatment Committee & Leicester Royal Infirmary, Welford Road, Leicester, Reino Unido
c
EORTC Protocol Review Comité & Institut Gustave Roussy, 39, rue Camille Desmoulins, Villejuif, Francia
b
Aceptado: 30 noviembre 2001
El objetivo fundamental de la investigación clínica en
oncología, es investigar nuevos enfoques terapéuticos para
pacientes de cáncer, y documentar un beneficio terapéutico
potencial de una forma lo suficientemente convincente
como para cambiar la práctica clínica. Con excepciones
extremadamente raras, ello requiere uno o varios ensayos
fase III randomizados positivos, con adecuado poder y dirigidos a objetivos clínicos relevantes al paciente, combinado finalmente en un meta-análisis. Aquellos estudios que
incluyen cientos o, algunas veces, miles de pacientes, son
el último paso de una estrategia de ensayos consecutivos
múltiples, que minimiza el número total de pacientes
sometidos al riesgo de recibir un tratamiento subóptimo
(tanto no eficaz, como potencialmente perjudicial). Los
resultados de cada estudio, guían la decisión de pasar al
siguiente.
El desarrollo de un nuevo agente, empieza con ensayos
fase I para documentar un intervalo seguro de dosis, y
ensayos fase II, para documentar el nivel de actividad biológica contra el tipo de tumor diana. Para este objetivo, la
reducción de lesiones cancerosas se considera como un
indicador razonable de actividad antitumoral, y se han establecido criterios de respuesta objetiva, para medir la
"reducción tumoral" de forma estandarizada. En las guías
publicadas recientemente por el grupo de trabajo de Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (Recist) [1],
Therasse y colegas subrayan que el porcentaje de respuesta es una herramienta apropiada para investigar nuevos
agentes anticancerosos, pero no puede ser suficiente, si se
considera aisladamente, para documentar el beneficio terapéutico.
Tan pronto como un ensayo es llevado a cabo con el
objetivo de documentar un posible "beneficio" terapéutico
en la población de pacientes estudiada y, por lo tanto,
incluye un elemento de comparación, una cuestión muy
importante es evitar un sesgo en la selección de pacientes
que pueda llevar a resultados erróneos. Por esta razón, los
ensayos clínicos fase III, siempre son randomizados [2].
En general, los estudios fase II de combinaciones de fármacos (y también de enfoques de multimodalidad), se llevan a cabo en pacientes para los que se dispone un tratamiento (estándar), con esperanzas de ser mejorado.
Subrayando diferencias fundamentales en sus objetivos, la
European Organization for Research and Treatment of
Cancer (EORTC) ha propuesto llamarlos "estudios de viabilidad fase II", a diferencia de "estudios fase II de monoterapia", y recomienda randomización, utilizando el tratamiento estándar como brazo control [3].
Laak y colegas [4] comunican los resultados de un ensayo fase II en el que se investigaba una combinación de
gemcitabina, vinorelbina y cisplatino, en cáncer de célula
no pequeña avanzado. Con un porcentaje de respuesta
entre el 27 y el 64% (Intervalos de Confianza (ICs) del
95%), concluyen que sus resultados están al nivel de los
comunicados por otros de combinaciones con los mismos
fármacos (variando del 33 al 65%) y son casi idénticos a
los porcentajes de respuesta comunicados de otras combinaciones triples de fármacos. Posteriormente han iniciado
un ensayo fase III en el que se compara su pauta de tres
fármacos con una de dos.
Basado en un diseño similar, Taïeb y colegas [5] han
incluido 42 pacientes con cáncer esofágico, en un ensayo
Van Glabbeke M, Steward W, Armand JP. Non-randomised phase II trials of drug combinations: often meaningless, sometimes misleading. Are there alternative strategies? European Journal of Cancer 2002; 38: 635-638 (usen esta cita al referirse al artículo).
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fase II no controlado de una pauta en investigación de
hidroxiurea, leucovorin, 5-fluorouracilo (5-FU) y cisplatino (HLFP). Con un porcentaje de respuesta entre 42 y 72%
(ICs 95%), concluyeron que la pauta HLFP es tan prometedora como otras combinaciones, y debería compararse
con la pauta clásica 5-FU/cisplatino, en un ensayo fase III.
En un análisis de factor pronóstico, demostraron una
influencia importante del tipo de metástasis sobre el porcentaje de respuesta; esto sugiere la posibilidad un gran
sesgo de selección en todos los ensayos realizados en esta
población.
¿Cuánto contribuyeron los resultados de estos dos ensayos a la decisión de cambiar? Una estrategia más eficaz
habría incluido randomización contra tratamiento estándar
en el ensayo fase II, con la posibilidad de una ampliación
adicional a un ensayo fase III. Esto habría ahorrado tiempo y dinero, sin aumentar el número de pacientes con riesgo de recibir un tratamiento subóptimo.
Wagener y colegas [6] han randomizado 36 pacientes
con cáncer de páncreas metastásico, entre dos combinaciones nuevas (5-FU y cisplatino versus 5-FU, cisplatino e
interferón), pero sin un brazo estándar con 5-FU sólo. El
número limitado de respuestas observadas, en ambos brazos, les ha llevado a la conclusión de que estas pautas no
se pueden recomendar (para más ensayos). Sin embargo,
uno se puede preguntar hasta que punto la selección de
pacientes influyó en estos pobres resultados; randomización versus 5-FU sólo habría ayudado a responder esta
cuestión.
Más importante, los resultados de ensayos fase II no
controlados pueden ser muy engañosos y, por lo tanto, peligrosos.
El desarrollo de pautas de "segunda y tercera generación" para reemplazar la quimioterapia estándar ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona (CHOP) para
el linfoma no Hodgkin de grado intermedio y alto, a principios de los 80, ilustra el peligro de este enfoque. A partir
de 1983, se publicaron los resultados de ensayos fase II no
randomizados, en los que se investigaban cinco combinaciones nuevas de dosis intensivas. Los tamaños de la muestra oscilaban de 61 a 134 pacientes, y se comunicaron porcentajes de respuesta completa del 61 al 82% [7-11],
contrastando con el porcentaje de respuesta completa del
50% comunicado históricamente para CHOP. Esos resultados generaron no sólo una literatura abundante, sino también un gran número de estudios posteriores sin ningún
brazo control con CHOP, pretendiendo "confirmar", "mejorar" o "comparar" la actividad de estas pautas nuevas. Sin
embargo, los cinco ensayos principales que incluían randomización versus la pauta CHOP (o un CHOP-like ), publicados entre 1992 y 1996, demostraron unánimemente que
ninguna de las nuevas combinaciones mejoraba el porcentaje de respuesta, la supervivencia libre de progresión o la
supervivencia global, y que todos dieron como resultado
un aumento de toxicidad y de muertes por toxicidad [1216]. Miller concluyó que "gran parte de la controversia res-
pecto al tratamiento del linfoma difuso de células grandes
surgía de comparaciones inapropiadas de los resultados de
estudios nuevos con ensayos históricos de CHOP, sin considerar las diferencias fundamentales en la selección de los
pacientes" [17]. Durante casi 10 años (1983-1992), un gran
número de pacientes ha sido tratado con pautas de dosis
altas, dentro o fuera de los ensayos. Si los ensayos iniciales fase II hubieran incluido randomización versus CHOP,
se habría evitado un tratamiento tóxico innecesario para los
pacientes. Si esto hubiera ocurrido en la era de Internet a
nivel Mundial (World Wide Web era), el rechazo de los
pacientes a participar en ensayos randomizados fase III
incluso habría puesto en peligro su realización.
El ejemplo más reciente de los tratamientos a dosis altas
con trasplante autólogo de médula ósea en cáncer de
mama, muestra que nosotros aprendemos lentamente de la
experiencia pasada. El beneficio muy significativo que
sugerían ensayos iniciales fase II con controles históricos,
tanto para la enfermedad avanzada como para la enfermedad inicial de riesgo elevado [20,21], dio como resultado el
tratamiento de más de 41.000 mujeres en los años 90, con
pautas de dosis altas de quimioterapia, a pesar de la falta
de una evidencia de eficacia [22]. Hasta ahora, esto ha costado una gran cantidad de dinero, y ha dado como resultado la exposición de muchas pacientes a toxicidad y cierta
mortalidad. Se han llevado a cabo dos ensayos fraudulentos, pretendiendo probar la creencia sesgada [23,24]. Debido a la consiguiente dificultad de reclutar pacientes para
ensayos randomizados, aún se desconoce la respuesta final,
como demostró recientemente Antman [25] en una revisión
de los datos disponibles. Una randomización inicial habría
evitado probablemente esta situación que perjudicó la credibilidad de la comunidad oncológica.
Hoy en día, las recomendaciones hechas en 1997 por la
Eortc son más relevantes que nunca. Los ensayos fase II
randomizados, no tienen ninguna intención de hacer una
comparación formal y carecen del poder suficiente para
test estadísticos (a menos que sean ampliados adicionalmente como ensayos fase III). Sin embargo, ofrecen una
protección contra un posible sesgo de selección. Con sus
controles internos, ellos evitan la tentación de comparaciones históricas, no sólo por parte de los médicos que tratan,
sino por parte de los pacientes que generalmente ignoran la
validez limitada de los resultados de estudios incontrolados. Los estadistas son partidarios de "randomizar tu primer paciente" siempre que se disponga de una opción terapéutica estándar. Este principio se aplica en gran medida
en la investigación del cáncer, incluso fuera de ensayos
fase III, con la excepción de ensayos fase I y II de monoterapia que, por lo general, se realizan en los pacientes más
allá de cualquier opción terapéutica.
Uno también puede cuestionar la opción de "respuesta al
tratamiento" para guiar el desarrollo de un tratamiento de
combinación. Es improbable que una combinación de fármacos activos resultara en un tratamiento inactivo, y el
nivel de actividad, mensurado únicamente mediante el por-
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centaje de respuesta objetiva, no siempre es un sustituto
fiable para determinar el beneficio terapéutico. Los porcentajes de progresión libre podrían ser objetivos alternativos interesantes para decidir iniciar o continuar un ensayo
fase III en el que se investiga el beneficio en la supervivencia.
Sin embargo, ¿necesitamos alguna protección para empezar un ensayo fase III, cuando las dosis óptimas de la combinación ya han sido definidas en ensayos fase I? ¿Evitará
un ensayo fase II preliminar exponer a los pacientes al riesgo de recibir un tratamiento subóptimo? Análisis provisionales apropiados e interrumpiendo normas previstas en el
diseño del ensayo fase III, pueden reemplazar fácilmente el
paso fase II. La monitorización de los resultados provisionales por parte de un Comité de Monitorización de Datos Independiente, garantizaría que el ensayo siguiera mereciendo la
pena y siguiera siendo ético hasta su terminación.
Esta estrategia depende en gran parte de la calidad de los
ensayos fase I, los cuales deberían proporcionar pruebas
suficientes de la seguridad de la combinación. Sin embargo, si la confianza en sus resultados es limitada, o si surgen algunas dudas en su generalización fuera de los centros
especializados en el desarrollo de fármacos nuevos, se puede poner en práctica un plan de monitorización estricta
para la primera cohorte de pacientes randomizados. Aquí la
randomización también protegerá contra el sesgo de selección final que puede influir en gran medida en los efectos
secundarios.
Las retiradas aparentes de la randomización inicial
incluyen la complejidad, coste y duración del ensayo antes
del primer punto de decisión: el número de pacientes, por
lo general, se dobla. De hecho, una pérdida, si el desarrollo de la combinación se suspende en este punto. Sin
embargo, de otra manera, esto debería ser considerado
como una inversión que en última instancia disminuiría la
complejidad, coste y duración del proyecto global.
Si el (los) ensayo(s) fase III es (son) finalmente terminado(s), la opción de randomización inicial es definitivamente la más económica: no sólo en términos de costes proporcionales al número total de pacientes (este enfoque
requiere, en total, menos pacientes), sino también en términos de costes de inicio del ensayo, unido a la preparación,
aprobación y puesta en práctica de un ensayo clínico nuevo,
que ha aumentado radicalmente en los últimos años.
Las Guías para una Buena Práctica Clínica, así como
regulaciones nacionales e internacionales, imponen actualmente los mismos estándares de calidad a todos los tipos
de ensayos, y la randomización añade poca complejidad al
diseño, preparación, realización y monitorización de un
ensayo clínico. Sin embargo, sería beneficioso escribir sólo
un protocolo y obtener aprobaciones éticas únicas. Este
enfoque es, sin duda alguna, el más rápido, y asegura que
los investigadores y su equipo no pierden su ímpetu o
experiencia en una interrupción entre ensayos.
Los ensayos fase II no randomizados con combinaciones
de fármacos, raramente proporcionarán una información
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decisiva o crucial para el desarrollo de la estrategia del tratamiento. Probablemente pueden pasarse por alto, si los
ensayos fase III se planifican y monitorizan adecuadamente, o reemplazarse alternativamente por ensayos de
viabilidad fase II randomizados que pueden ser ampliados
a estudios fase III. El porcentaje de respuesta objetiva no
es un punto final óptimo para la decisión de una norma. La
estrategia de randomización inicial disminuye el número
total de pacientes requerido, para llevar una combinación
nueva de fármacos a la práctica clínica, el número de
pacientes sometidos a un tratamiento potencialmente
subóptimo, y el coste total y duración del desarrollo del
tratamiento.
Agradecimientos
Esta publicación fue respaldada por la beca número
2U10 CA11488- del National Cancer Institute (Bethesda,
MD, USA). Sus contenidos son responsabilidad, únicamente, de los autores, y no representan necesariamente las
opiniones oficiales del National Cancer Institute.
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