Download la revolución epigenética - evolucionismo salud mental

 LA REVOLUCIÓN EPIGENÉTICA Nessa Carey Andrea Álvarez 14930974
Arias 14918864
Albert
Sandra Ballesta 14988783
Adriana Brandia 14907222
Helena Blesa 14586950
ÍNDICE
1. Un sapo feo y un hombre elegante
Página 3
2. Cómo aprendimos a rodar cuesta arriba
Página 4
3. La vida tal y como la conocíamos
Página 5
4. La vida tal y como la conocemos
5. ¿Por qué los gemelos idénticos no son realmente
idénticos?
6. Los pecados de los padres
Página 6
7. El juego de las generaciones
Página 11
8. La batalla de sexos
Página 12
9. Generación X
Página 13
10. El mensaje no es el medio
Página 14
11. Luchando contra el enemigo interior
Página 16
12. Todo está en la mente
Página 17
13. Yendo cuesta abajo
Página 18
14. Larga vida a la reina
Página 20
15. La revolución verde
Página 21
16. Caminos futuros
Página 22
Página 7
Página 9
2
1.Un sapo feo y un hombre elegante:
En este capítulo Nessa Carey realiza una introducción, inicia el libro explicando
las células que componen al ser humano y cómo funciona dicho sistema.
Un ser humano se compone aproximadamente entre 50 y 70 billones de
células. Dichas células forman una enorme gama de tejidos que están
especializados y son diferentes entre sí. Nos parece algo obvio que los riñones
no crezcan en nuestras cabezas ni los dientes en nuestros globos oculares.
Aunque en realidad no resulta tan evidente si observamos que todas nuestras
células surgen a raíz de la división celular de una inicial, el zigoto.
El zigoto está formado por dos células (el óvulo y el espermatozoide), éstas se
dividen en otras cuatro y así sucesivamente. Progresivamente se van
diferenciando entre ellas y se especializan. Una explicación posible a esta
diferenciación es que las células usan su información de formas distintas, o
bien pierden genes que no necesitan. Otra posible explicación es que
desactivan cierto material genético.
Ante la posibilidad de que las células desactiven cierto material genético surge
la incógnita de si lo hacen de forma irreversible. John Gurdon, científico inglés,
investigo en este campo. Usó huevos de sapo no fertilizados, concretamente
del sapo africano con garras (Xenopus Iaevis). Quería comprobar si las células
epiteliales de un sapo adulto todavía contenían el material genético con el que
habían iniciado su desarrollo o si dicho material se había perdido o desactivado
de forma irreversible.
En el experimento se extrajo el núcleo de la célula epitelial del sapo adulto y se
insertó el núcleo en la célula del huevo no fertilizado, cuyo núcleo original se
había extraído previamente. La técnica utilizada para este experimento se
denomina Transferencia Nuclear de Células Somáticas (TCNS). Se colocaron
los huevos en el entorno adecuado y se esperó a los resultados. El
experimento fue exitoso y se llegaron a crear sapos adultos.
Tras años de experimentación en este campo se concluye que es posible crear
animales completos usando TCNS, aunque contra más especializadas están
las células menos exitoso será el proceso. Concluye este experimento
3
demostrando que no se desactiva de modo permanente ni desaparece el
material genético.
Nessa Carey aporta en este capítulo la definición de epigenética, el sistema
epigenético controla cómo se utilizan los genes del ADN, en algunos casos
durante los cientos de ciclos de división celular, y los efectos que se heredan
cuándo las células se dividen.
En 1957, Conrad Waddington presentó su paisaje epigenético para ejemplificar
.una serie de conceptos de la biología del desarrollo.
Una bola en lo alto de la colina representa el zigoto. Cuándo las células
empiezan a diferenciarse cada una se representa como una bola que rueda
colina abajo y se encamina hacia un valle u otro. Una vez termina el recorrido
se queda quieta, y a menos que ocurra algo espectacular o fuera de lo normal
nunca volverá a convertirse en una célula de otro tipo.
Bien, John Gurdon logró desplazar estas células de su posición generando la
clonación.
2.Cómo aprendimos a rodar cuesta arriba:
En éste capítulo, la autora, nos habla de las células madre y sus usos en la
actualidad.
La clonación en mamíferos es un proceso difícil y costoso. Implica la
implantación manual de núcleos somáticos en los óvulos, y en mamíferos no se
producen muchos óvulos a la vez a diferencia de los anfibios. Cabe remarcar
que la clonación en humanos está prohibida y, además, no es necesaria. La
utilidad actual de la clonación es la de combatir enfermedades y producir
mejoras en la salud, por ejemplo, en el campo de las células madre.
Las células madre son troncales y se situarían en la parte superior del paisaje
epigenético de Waddington. Pueden usarse para combatir enfermedades, por
ejemplo, enfermedades coronarias. Cuándo nos situamos en este campo se
usa el término “clonación terapéutica”. Concretamente se define como la
4
creación de células idénticas a las del individuo concreto para tratar una
enfermedad.
El zigoto se considera una célula totipotente, ya que, puede llegar a formar
cualquiera de las células corporales.
Las células de las primeras etapas son llamadas células troncales embrionarias
(células ES). Posteriormente surgen las células de la masa interior (células
ICM), que se denominan pluripotentes. Los científicos a principios de siglo XXI
habían encontrado la forma de mantener células ES pluripotentes y a alterar las
condiciones de cultivo para que éstas derivaran en otros tipos de células.
3.La vida tal y como la conocíamos:
En este capítulo la autora nos aporta ciertas nociones de genética para una
mayor comprensión del contenido.
El código básico de toda vida independiente sobre la tierra es el ADN. El ADN
puede entenderse como un guión, base fundamental de nuestras células.
Aunque, cabe recordar, que gran parte del trabajo para mantenernos en vida lo
desarrollan las proteínas.
El ADN se compone de un lenguaje de cuatro letras:
-
Adenina (A)
-
Citosina (C)
-
Guanina (G)
-
Timina (T)
El ADN tiene forma de “cremallera”.
Dónde en cada franja se unen dos
componentes. Éstos van unidos de la siguiente forma:
-
Adenina con Timina (Y viceversa)
-
Citosina con Guanina (Y viceversa)
Este tipo de unión es llamado “Principio de emparejamiento de las bases”,
resulta fundamental para el ADN y para la división celular.
5
4.La vida tal y como la conocemos
Como se ha comentado en los capítulos anteriores, cada célula de nuestro
cuerpo tiene un fragmente del mismo ADN, así que tiene que haber alguna
explicación para que no nos salgan dientes en los ojos, o un riñón en la
cabeza. Con un ejemplo sencillo lo explicaremos: el fragmento del ADN que
tiene cada célula es como el guión de una película, para todos los actores es el
mismo, pero cada actor (cada célula) añadirá notificaciones, recordatorios
(modificaciones celulares) que harán que cada célula actúe de una forma
diferente según el lugar donde pertenezca.
Ahora la pregunta es: ¿Cómo se regula esto? Aquí es donde entra la
epigenética, que va a ser la causante de que un gen se exprese o no. Para
regularlo se utilizan dos mecanismos:
·Metilación: Se trata de un átomo de carbono unido a tres átomos de
hidrógeno. La metilación mantiene regiones del genoma increíblemente
compactas e impide la expresión de aquello que no debe expresarse, como por
ejemplo los dientes en los ojos de los que hablábamos.
·Histonas: El ADN está íntimamente asociado con las proteínas, y en particular
con las histonas. Estas proteínas tienen dos funciones principales: la primera
de ellas es que ejerce como un carrete molecular para que el ADN se enrolle
alrededor y quede compacto. En esas regiones que el ADN esté más apretado
los genes mantendrán su expresión, pero ¿Qué hay de esas regiones que no
están tan apretadas? Aquí tenemos la segunda de las funciones, dónde el
papel de las histonas de vuelve esencial pues serán las que controlen que
genes aumentan su expresión y que otros la reducen.
Las modificaciones de las histonas y de la metilación son muy diferentes. La
metilación supone un cambio epigenético mucho más estable. Una vez que una
región del ADN ha sido completamente metilada tenderá
a permanecer
metilada en muchas condiciones, es la responsable de que nuestras neuronas
sigan siendo neuronas después de 80 años. En cambio, las modificaciones de
6
las histonas serán mucho más plásticas, una modificación concreta puede
ponerse en una histona en un gen particular, borrarse y volverse a poner.
Estos cambios en el código de la histona son una de las formas mediante las
cuales el entorno interactúa con nuestros genes. Las modificaciones de las
histonas permiten probar pautas particulares de expresión de los genes, y si
hay en estos cambios alguna ventaja, las modificaciones de las histonas
pueden durar los suficiente como para llevar a la metilación del ADN y hacer
que esa modificación se pueda conservar.
En los siguientes capítulos veremos algunos ejemplos para entender del todo
las implicaciones de estas modificaciones epigenéticas.
5. ¿Por qué los gemelos idénticos no son realmente idénticos?
En este capítulo veremos que implicaciones prácticas tiene todo lo que hemos
hablado anteriormente. Los estudios sobre epigenética utilizan mucho los
gemelos homocigóticos ya que estos provienen del mismo zigoto formado por
un solo óvulo y un espermatozoide y por lo tanto son embriones genéticamente
idénticos, con el mismo ADN.
Así por ejemplo se utilizó este grupo para los estudios de esquizofrenia, la cual
es una enfermedad con un componente genético elevado, y se concluyó que el
riesgo de tenerla si tienes un gemelo homocigótico que la tiene es del 50%.
¿Pero por qué esa diferencia si es el mismo ADN? A veces uno de los gemelos
manifiesta un genotipo que el otro mantiene reprimido. La conclusión que
podemos extraer es que individuos genéticamente idénticos se vuelven
genéticamente ni idénticos al envejecer.
7
A continuación veremos un ejemplo de cómo la metilación hace que individuos
genéticamente iguales sean fenotípicamente diferentes. Tenemos el ratón
agutí, el cual tiene un gen que regula el pelaje del animal. El color normal es
una mezcla secuenciada entre amarillo y negro.
Se crearon individuos
genéticamente idénticos, y lo lógico es que saliesen con el mismo color de
pelo, pero no fue así. Los del pelaje negro tenían la secuencia del ADN que
regulaba el color muy metilada y impedía la expresión del gen, y en cambio en
los otros no estaba metilado por lo tanto el gen permanecía constantemente
activado y el ratón era todo amarillo. Nos proporciona un ejemplo ideal de cómo
la modificación epigenética, en este caso la metilación del ADN puede hacer
que individuos genéticamente idénticos tengan aspectos fenotípicamente
diferentes.
Vamos a ver un ejemplo más humano, La Hambruna Invernal Holandesa.
Durante la 2ª guerra mundial se produce una situación trágica en Holanda: una
escasez de alimentos. Posteriormente se estudiaron los efectos de esa
situación en mujeres que habían estado embarazadas durante ese período. Se
escogieron dos grupos de mujeres:
-Las que se quedaron embarazadas
antes de la hambruna y durante los
últimos meses de gestación sufren el
periodo de escasez.
-Las que se quedaron embarazadas
durante la hambruna y los últimos
meses de gestación recuperan su peso
normal.
¿Cuáles fueron las consecuencias? Las
que gestaron sus últimos meses en
periodo de hambruna dieron a luz a hijos
con un peso inferior al normal. En cambio los otros bebés, los que pudieron
recuperar su peso antes de nacer, nacieron con un peso normal pero durante
toda su vida tuvieron un riesgo mayor de padecer obesidad. ¿Por qué esa
diferencia? Las células cambian la expresión de sus genes para compensar la
8
mala nutrición, y las pautas de expresión quedan establecidas para el futuro a
causa de las modificaciones epigenéticas en los genes, aunque ya no se dé la
situación de hambruna.
Es decir, las células de los niños que sufrieron la hambruna desde el primer
momento de gestarse modificaron sus pautas de expresión para actuar de
manera que se acumulara y se aprovechara todo alimento ingerido. Una
reacción muy útil para la supervivencia del feto durante esos primeros meses
tan críticos pero que después conllevó que esas personas siguieran
acumulando más grasa de la normal.
Jean-Baptiste
Lamarck
formuló la hipótesis según
la
cual
los
caracteres
adquiridos
pueden
transmitirse de generación
en generación, y que esto
dirige la evolución. Puso el
famoso
ejemplo
de
un
animal de cuello corto parecido a la jirafa que estirase constantemente el cuello
para alcanzar el alimento pasaría la característica de un cuello más largo a su
descendencia. Darwin desbancó esta teoría con la Evolución de las especies.
Pero la Hambruna Invernal Holandesa y los ratones agutí nos han mostrado
que, el modelo lamarckiano puede a veces estar en lo cierto.
6. Los pecados de los padres
Volvamos al final del anterior capítulo donde hemos comentado que Lamarck
podría estar en lo cierto en algunos aspectos sobre su teoría de la herencia de
los caracteres adquiridos. Es una afirmación muy arriesgada así que vamos a
repasar algunas evidencias más.
Recuperamos la Hambruna Invernal Holandesa que se habló en el capitulo
anterior. En ella se veía que algunos niños nacían con poco peso si los últimos
meses de gestación habían sufrido la hambruna, en cambio otros tendieron al
9
sobrepeso si el principio de su gestación había coincidido con la hambruna. En
este caso iremos más allá y nos centraremos en los nietos de las mujeres de
sufrieron la hambruna cuando estaban embarazadas. Vamos a ver el caso de
Camila, un caso representativo para ver los resultados generales.
Cuando Camila se estaba desarrollando, su madre estaba sana. El único
período de desnutrición que había sufrido Basje fue 20 años atrás. Sin
embargo, parece que esto tiene consecuencias para su propio bebé, aunque
Camilla nunca haya estado expuesta a una hambruna.
Este parece un buen ejemplo de herencia transgeneracional, pero ¿ha sido
causado por un mecanismo epigenético? ¿Se transmitió un cambio epigenético
(metilación o modificaciones en las histonas) que tuvo lugar en Basje, como
resultado de sus primeras 12 semanas de desnutrición en el útero, a través de
su óvulo a su propia hija? Otras explicaciones podrían explicar este hecho
como por ejemplo haber pasado más nutrientes de lo normal a su hija a través
de la placenta. Por este motivo vamos a ver un ejemplo más.
En el norte de Suecia hay una región que se llama Överkalix. A finales del siglo
XIX y principios del XX hubo unos períodos de escasez de alimento
intercalados por períodos de gran abundancia. Los científicos han estudiado las
pautas de mortalidad de los descendientes de las personas que estaban vivas
durante estos períodos. En particular analizaron la ingesta de alimentos
durante la fase de la infancia conocida como SGP (Slow grow period) cuándo
los niños tenían unos 11-12 años. Dedujeron que si el alimento había
escaseado durante un período SGP del padre, el hijo tenía un riesgo menor de
morir a causa de una enfermedad cardiovascular. Si, por otro lado, un hombre
había tenido acceso a un exceso de comida durante el SGP, sus nietos tenían
un riesgo mayor de morir a consecuencia de las enfermedades diabéticas. Por
lo tanto hijos y nietos tenían un fenotipo alterado en respuesta a una
circunstancia medioambiental que ellos mismos nunca habían experimentado.
El viejo dicho “somos lo que comemos” tal vez debería ser reemplazado por
“somos lo que comemos, y lo que comieron nuestros padres, y nuestros
abuelos”.
10
Estos casos son verdaderamente revolucionarios ya que confirman que en
algunas situaciones muy concretas tiene lugar la herencia lamarckiana, y que
empezamos a entender el mecanismo molecular subyacente a ella.
7. El juego de las generaciones:
Por una parte, una primera premisa a tener en cuenta es que “la cantidad no lo
es todo”, es decir; no es suficiente el tener 23 pares de cromosomas para que
se desarrolle satisfactoriamente un individuo. Además, es importante que cada
uno de los pares venga de ambos progenitores. Carey basa esta afirmación en
base a los experimentos de Azim Surani que demuestran que para que un
ratón nazca, debe tener un cromosoma de cada progenitor ya que si tiene dos
de la madre o dos del padre el embrión muere en el proceso. Un trastorno
conocido como “mola hidaitiforme” (embarazo sin feto) ejemplifica esta
cuestión. Normalmente se da cuando un espermatozoide fecunda un óvulo que
ha perdido su núcleo. Al ser una célula haploide, para convertirse en diploide,
dobla el ADN que procede el padre y así se consiguen los 46 cromosomas.
Aun así, el feto no puede desarrollarse ya que se necesita la información de
ambos progenitores como se ha comentado anteriormente. Por lo tanto, el ADN
en sí no contiene toda la información genética para crear la vida. Se requiere
algo más que genética (ADN), se requiere algo epigenético.
Por otra parte, una segunda premisa a tener en cuenta es que, en cierto modo,
nuestros genes recordarían “de quién vienen”, ya que si no proceden del
progenitor correcto, no pueden funcionar. Este proceso se conoce como el
efecto del progenitor original (“yo vengo de mamà” o “yo vengo de papá”) y son
causados por la metilación del ADN (cuanto más metilado está un gen, menos
se expresa). Este hallazgo también fue demostrado por Azim Surani y sus
colegas en el que vieron en siete líneas de descendencia de ratones que la
metilación de unas partes del genoma de las crías dependían del sexo del
progenitor que les había pasado el ADN. Por lo tanto, cuando los mamíferos
cran óvulos y espermatozoides, consiguen de algún modo insertar un especie
de código de barras en el ADN que les dice de “donde vienen”.
11
8. La batalla de sexos:
El efecto del progenitor original es uno de los factores epigenéticos por
excelencia, y se da ya que algunos genes vienen marcados con impronta
(relacionada con la metilación del AND). Por ese motivo, dependiendo del
progenitor del que heredemos cierta característica, el efecto recibido será uno u
otro. Este proceso se ve muy claro en el desarrollo de la placenta. Los
cromosomas recibidos por parte materna, inducen al desarrollo del feto (genes
muy activos en el desarrollo del feto y poco activos en el desarrollo de la
placenta). En cambio, los cromosomas por parte de padre inducen más al
desarrollo de la placenta (mecanismo mediante el cual el feto puede “robar”
alimento a la madre). En el cromosoma heredado por parte paterna están más
activos los genes que desarrollan la placenta que los que desarrollan el feto.
A nivel evolutivo esto tiene una explicación ya que el “deseo” de la madre es
que el feto crezca lo más sano posible pero sin llegar a extorsionarla dejándole
sin alimento, por ejemplo. En cambio al padre podríamos decir que “le da igual”
el estado de la madre ya que lo único que quiere es que el feto crezca para
haber podido dejar descendencia. Esta “batalla de sexos” se ha visto
compensada en la evolución, ya que ambos intervienen en el desarrollo del feto
y de la placenta dejando sus éxitos en un 50% cada uno.
Hay algunos genes que sólo se expresan por parte materna y otros sólo por
parte paterna. Si la impronta de éstos falla, suele haber muchos problemas.
Uno de ellos se ve muy claro en el síndrome de Angelman y en el síndrome de
Prader-Willy. A priori, son dos síndromes totalmente distintos fenotípicamente
hablando, pero a nivel genético tienen el mismo problema: un fallo en el
cromosoma 15. Si la anomalía se hereda por parte de madre, se produce el
síndrome de Angelman, ya que al perderse una parte del cromosoma no tienen
el gen UBE3A encargado de expresar la proteína UBE3A que es la causante
de los síntomas de este trastorno. En cambio, si se hereda por parte de padre,
no pueden expresar la proteína SNORD116 encargada de los déficits del
síndrome de Prader-Willy.
12
Por ese motivo, el fallo no estaría en la región clave del cromosoma, sino de
quien lo heredaron.
9. Generación X:
Las células sexuales masculinas se suelen representar mediante el símbolo Y
mientras que las células sexuales femeninas mediante el símbolo X. En el
momento de la fecundación, la agrupación de dos cromosomas X (XX)
desarrollarían
un
individuo
femenino,
y
XY
desarrollarían
individuos
masculinos. El cromosoma que se encarga de la masculinización del individuo
es el Y, ya que contiene la proteína SRY encargada de la producción de
testosterona que tiene como función masculinizar al embrión.
Otro aspecto a tener en cuenta es que si miramos en un cariotipo, se ve que el
cromosoma Y es mucho más pequeño que los X.
Como acabamos de decir, el cromosoma Y tiene como función principal
masculinizar al embrión, por lo tanto, todas las otras funciones quedan en el
cromosoma X. ¿Significa eso que las mujeres tienen el doble de información
genética? O bien, ¿Son los hombres que tienen la mitad de información
genética?
No es cierto ni una cosa ni la otra. Son las mujeres las que desactivan
aleatoriamente (para evitar mutaciones) uno de los cromosomas X para
igualarse a la información genética que dispone el hombre, y en definitiva a la
información necesaria para funcionar correctamente. Esta desactivación no se
hace “gen por gen”, sino que lo que se activa en el cromosoma desactivado es
el “centro de desactivación de X” que se reconoce mediante la expresión del
gen Xist. El cromosoma desactivado solo expresaría este único gen. Todo lo
demás estaría desactivado.
La desactivación de uno de los cromosomas se da por “besuqueo
cromosómico”. El gen Tsix (X1) y el gen Xist (X2) se “besan” y es en ese
momento donde se decide aleatoriamente cuál de ellos será el que
13
permanecerá desactivado de por vida.
Resulta interesante como dos
cromosomas idénticos son tratados de forma totalmente opuesta.
10. El mensaje no es el medio
Para introducirnos en el capítulo, inicialmente la autora hace una breve revisión
histórica para acabar tratando el contenido esencial, de la misma forma se
pasa a resumir su contenido. En la década de los 70 del siglo XX, se descubrió
que la cantidad de ADN era bastante similar entre seres complejos (humanos)
y organismos unicelulares, esto sugirió a los investigadores que algún trozo del
genoma debía contener ADN que no era realmente útil, lo que llevo a
denominarlo “ADN basura”, no servía ya que no codificaba proteínas.
A raíz de los estudios realizados con el Caenorhabditis elegans, un pequeño
gusano de apenas unos miles de células, se comprobó como la importancia del
genoma, sobretodo en seres más complejos, residía en la sistematización de la
producción y codificación de las proteínas. Esto se debió explica a que seres
humanos y c.elegans codificamos casi las mismas proteínas, lo que llevo a
descubrir que la complejidad de los organismos complejos se corresponde con
el porcentaje genómico no codificante de proteínas.
Para identificar que genes se expresan, los científicos analizaron las moléculas
de ARN, al estudiar dichas moléculas se comprobó que tan solo un 2% servía
para codificar proteínas a partir de los intrones, secuencias que copian
información del ADN al ARNm (ARN mensajero), a partir de aquí y después de
eliminar trozos de material genético que no serían útiles para la síntesis, el
mensaje es traducido en los ribosomas dando lugar a una cadena de proteínas.
Se considero históricamente las regiones restantes a ese 2%, que no eran
transcritas a ARNm, como “ruido transcripcional”, o lo que es lo mismo,
regiones consideradas como no importantes biológicamente, que se traducían
en ARN pero sin función específica. Posteriormente, se comprobó que estos
ARN no codificantes, eran diferentes según el tipo de célula, lo que podría
significar que quizá estas regiones no carecían de utilidad. Ello conllevo un
cambio de paradigma; ciertas regiones dejaron de considerarse como “basura”
14
o legado evolutivo inservible, para entenderse como ARN no codificante
(ARNnc), que aunque no permiten la síntesis de proteínas si se comprobó
regulaban su codificación o controlaban la expresión del material genético.
Actualmente no es posible concluir todavía como estos segmentos de genoma
actúan o cuales son sus funciones, algunos tipos de ARNnc (ARNnc largo)
reprimen la expresión de determinados genes que permiten sintetizar proteínas
una vez se transcriben. Aproximadamente el 50% de los ARNnc largos podrían
estimular la expresión de los genes y el 50% se cree que podría reducirla.
Otro tipo de ARNnc (ARNnc corto) también regula la expresión de los genes,
aunque la diana de estas moléculas no es el ADN sino el ARNm. No detienen
su producción tan solo regulan su comportamiento. El ARNm posee regiones
reguladoras tanto al inicio como al final de la molécula, regiones conocidas
como RNT 5’ y RNT 3’; una de sus funciones (región RNT 3’) es ligar las
moléculas que controlan su expresión, los miARN, (ARNnc pequeño,
denominado microARN, considerado ARNnc corto con 20 o 24 bases de
longitud) permitiendo que una determinada proteína deje de producirse,
impidiendo al mensajero entregar el mensaje a los orgánulos encargados de la
transcripción.
En conclusión, que el 98% del genoma no codifique proteínas sugiere que ha
habido una enorme inversión evolutiva en procesos reguladores de la
expresión del genoma, más que en la síntesis de diferentes proteínas, esto
podría explicar cambios en el desarrollo (ontogénia), la diferenciación celular o
las espectaculares metamorfosis que algunas especies realizan alterando
extraordinariamente su anatomía en algunos casos (como orugas o anfibios).
Además en el ser humano se desarrolla un proceso denominado “edición”, las
células humanas utilizan distintos mecanismos para modificar el ARNnc, suelen
cambiar la base A por una denominada iosina (I), la cual permite nuevos
enlaces, ya que puede acoplarse con C, G y A. Los humanos, tal como expone
la autora, editamos en un grado mayor nuestro ARNnc, un método que los
organismos complejos utilizan para alterar varios aspectos de la regulación
celular, lo que podría explicar parte de su complejidad.
15
11. Luchando contra el enemigo interior
La expresión y regulación del genoma se encuentra mediatizada por distintos
procesos. En los últimos años compuestos como la 5 – azacitidina, estudiada
principalmente por Peter Jones en Sud-África, han puesto de manifiesto la
importancia de esta regulación. Concretamente la 5 – azacitidina, parece
revierte a la célula a un estado pluripotente anterior pudiendo diferenciarse de
nuevo en una célula distinta a la que fue. La 5 – azacitidina, puede incorporarse
en el ADN durante la replicación de este, sustituyendo una citosina, a la cual la
molécula añadida es bastante parecida y tan solo se diferencia por la presencia
de un átomo de nitrógeno donde debería haber uno de carbono, una vez se
produce el cambio, se impide la metilación de las cadenas de ADN, la encima
encargada, la DNMT1, queda aislada ya que requiere de un átomo de carbono
para poder realizar la metilación de la cadena genómica, de esta forma y
quedándose aislada dentro de la célula sin haber realizado su función, la célula
entiende que no es necesario seguir sintetizando dicha encima, ya que esta se
encuentra libre, por lo que su producción decae y se impide la inhibición de la
expresión del gen.
La hipermetilación puede inhibir la expresión de un gen, es posible que esto
radique en efectos positivos si se produce en genes que estimulan el
crecimiento y la división celular, ya que conviene que en algún momento dichos
genes dejen de expresarse, aunque, de producirse en genes supresores de
tumores, cuya expresión regula el crecimiento determinadas células, su
inhibición podría resultar en crecimientos anómalos que comprometerían la
vida del individuo. Todo ello ha creado una gran expectación ante el posible
desarrollo de drogas epigenéticas que pudieran ser utilizadas para tratar el
cáncer.
Sin embargo, no se puede establecer una sola cura para el cáncer, ya que el
cáncer no es “el cáncer”, muchas enfermedades y anomalías quedan
englobadas bajo este nombre y casi todas ellas tienen más de una causa que
podría provocarlas. Los estudios realizados con inhibidores de las DNMT o
otras encimas como las HDAC, las cuales también presentan un papel
16
importante en la regulación de la expresión genómica, han demostrado eficacia
para determinados tipos de cáncer en concreto, por ejemplo, han demostrado
eficacia en aquellos desarrollados a partir de células que dan origen a los
glóbulos blancos de la corriente sanguínea pero no en el de mama, próstata o
colon, por lo que no esta claro hasta que punto se podrían desarrollar dichos
tratamientos epigenéticos con seguridad.
Se ha comprobado como las áreas más fuertemente reprimidas, suelen tener
elevados niveles de metilación y están sumamente compactadas. El ADN está
muy enrollado, y además la metilación ha propiciado que enzimas
modificadoras de las histonas actúen, haciendo que el genoma pierda
consistencia. Es más fácil leer el mensaje que hay escrito en una hoja lisa que
en una arrugada y garabateada por cada vez que se ha leído, el resultado final
de dicho proceso impide que al final el mensaje se puede comprender. Un
ejemplo de ello podría ser la enzima LSD1 que quita grupos metilos de las
histonas o la metilación de H3K27, un aminoácido constituyente de histonas,
cuya metilación tiende a desactivar la expresión del gen.
Sin embargo, todo este proceso que radica en un equilibrio para el control de la
expresión genética es necesario, y todavía se desconocen demasiados
aspectos para poder desarrollar drogas epigenéticas seguras para el
tratamiento de distintas enfermedades englobadas dentro del término “cáncer”.
Compuestos como la 5 – azacitidina sirven de ejemplo, (otros compuestos
como el SAHA tienen protagonismo similar aunque su acción sea distinta) para
saber que la terapia
epigenética podría suponer un nuevo tratamiento y
permitir el inicio de nuevas rutas de investigación.
12. Todo esta en la mente
Actualmente los epigenetistas están comprobando como posibles traumas
infantiles, causan una alteración en la expresión de los genes en el cerebro ya
en edades tempranas, pudiendo servir de explicación para determinadas
conductas del adulto.
17
En este campo, el centro de la investigación ha sido el cortisol, hormona
producida por las glándulas suprarrenales en respuesta al estrés. En individuos
que han tenido infancias traumáticas el nivel medio de producción de cortisol
suele ser elevado. En respuesta al estrés, el hipotálamo produce y libera dos
hormonas, la hormona liberadora de la corticopropina y la arginina vasopresina,
estas estimulan la glándula pituitaria que libera adrenocorticotropina que pasa
al flujo sanguíneo, una vez en la sangre, dicha sustancia puede ser absorbida
por las células de la glándula suprarrenal lo que produce la liberación del
cortisol. Un ejemplo es el experimento realizado con crías de ratas, aquellas
que eran lamidas y acariciadas (recibían buenos cuidados de la madre),
experimentaban
un
aumento
de
la
producción
de
serotonina
(el
“neurotransmisor de la felicidad”). La serotonina, en el hipocampo producía
unas señales que conllevaban un aumento en la producción de una enzima que
acetila histonas (HAT), el HAT se une al gen receptor del cortisol, añadiendo
grupos acetilo a las histonas que lo forman, relajando la cromatina (la
estructura del ADN), la metilación del ADN se elimina y el dicho descenso lleva
a una mayor expresión del receptor del cortisol, por lo que tanto la intensidad y
la duración del estrés en dichas ratas es menor que aquellas que en
contrapartida hayan sido maltratadas o que no gozaron de unos cuidados
maternales adecuados, ya que son capaces de absorber la hormona con mayor
facilidad. Además, en ratones la separación de su progenitora provocaba en las
crías una activación de las neuronas del hipocampo, iniciando una sería de
señales que afectaban a la proteína MeCP2, que se liga al ADN metilado y que
contribuye a la represión de los genes de los receptores del cortisol. Se
evidencia entonces la importancia de los cambios epigenéticos ya durante las
primeras etapas que se mantienen hasta la muerte del individuo.
13. Yendo cuesta abajo
A pesar de que las células mantienen múltiples mecanismos para lograr
mantener las cadenas de ADN lo más intactas posibles, aún así envejecen y
con ello los individuos perdemos funcionalidad. Podríamos decir, que el
epigenoma se va modificando mientras nos vamos haciendo mayores. Sin
embargo, se vio que el sentido en que se producían dichos cambios podían
18
estar influenciados según el ambiente, puede haber mayor o menor metilación
según muchos factores interrelacionados, en consecuencia, se pueden producir
enfermedades humanas comunes según haya sido la interacción del individuo
y los diversos elementos del entorno. En síntesis, se pone de manifiesto la
existencia de una relación entre vejez y cambio epigenético, aunque la
naturaleza de esta relación varía según las células y los factores ambientales.
Rudi Jaenisch, a raíz de los estudios que realizó en ratones, alterando la
proteína DNMT1, sugirió que niveles bajos de metilación (cosa que provocaba
reduciendo la expresión de la DNMT1 al 10%), originaban tumores muy
agresivos en el sistema inmunológico a los 4 u 8 meses de edad en los ratones
modificados genéticamente. La alteración de la metilación provocó un aumento
de la inestabilidad de los cromosomas en los ratones, lo que según Jaenisch
causó una expresión anómala de estos. Teniendo en cuenta todo lo que se ha
visto sobre epigenética, es posible concluir que la metilación en si es
importante como proceso pero también dónde se produce.
Las células cuando un cromosoma se rompe intentarán repararlo, si no lo
consiguen, se autodestruirán, ya que no hacerlo aumentaría la inestabilidad de
forma muy elevada lo que podría originar una expresión desorganizada y fatal
para el conjunto del organismo (tumores).
Teniendo en cuenta lo anterior, cada cromosoma tiene dos cabos sueltos de
ADN en cada extremo, para que estos extremos no sean percibidos como
cadenas rotas existen unas estructuras denominadas telómeros, cada vez que
se divide una célula, se vuelven más pequeños, hasta que se vuelven tanto
que no ejercen bien su función (esto no ocurre en las células germinales). Por
una parte si los telómeros son demasiado pequeños, puede conllevar el cierre
celular, la célula acabaría muriendo para evitar un desastre mayor ya que dicho
extremo se podría percibir como un trozo que necesita unir la célula a otro
segmento del genoma y esto alteraría la expresión de los genes, conllevando
alteraciones en las proteínas o focos tumorales. Por otra parte, si se alarga de
forma indefinida puede que regiones de este ADN protector se unan o
constituyan nuevos focos de expresión, pudiendo generar una potencial
19
amenaza para el individuo, se hace evidente que a mayor división celular más
dificultades experimentan las células para generar nuevas que se mantengan
operativas durante el mismo tiempo. Si partimos de células que ya se han
dividido numerosas veces, sus telómeros serán bastante más cortos, intentar
crear un nuevo individuo a partir de aquí sería contraproducente y seguramente
tendría muchos problemas en cuanto a la expresión y regulación de genes,
muchas células morirían o verían su estabilidad cromosómica comprometida.
Se puede mediar en este proceso activando el gen llamado telomerasa. dicho
gen mantiene los telómeros con una longitud sustancial, pero con el tiempo, va
disminuyendo su expresión y en consecuencia la longitud de los telómeros.
Este parece el principal mecanismo a nivel epigenético que explicaría el
envejecimiento, pero a su vez, la ingesta de calorías parece jugar también un
papel fundamental. La restricción calórica conlleva en algunas especies de
levaduras y pequeños mamíferos una ampliación de la esperanza de vida,
aunque se desconoce con certeza como funciona, todo apunta a que comer
menos podría conllevar una mayor longevidad en humanos aunque esto podría
ser algo difícilmente de aceptar para todo el mundo.
14. Larga vida a la reina:
En este capítulo, titulado “Larga vida a la reina”, Nessa Carey se centra en la
importancia que tiene la nutrición, en la salud y en la esperanza de vida de los
mamíferos. Para ello, nos pone como ejemplo a la abeja, ya que dice que es un
excelente ejemplo de insecto social. Como todos sabemos, existe la abeja
reina y la abeja obrera, y hay varios aspectos que las hacen muy distintas. Las
abejas obreras tienen una esperanza de vida de semanas, mientras que las
abejas reina pueden llegar a vivir años. Las obreras son estériles, pero tienen
cestas de polen para poder ir a recolectar comida, en cambio las reinas tienen
ovarios maduros pero no tienen cestas de polen, ya que no las necesitan
porque nunca abandonan la colmena. Esta diferencia entre las abejas, se debe
a cómo fueron alimentadas las larvas al nacer. Cuando las larvas nacen, son
todas idénticas, y hasta el tercer día de vida todas las larvas son alimentadas
con jalea real, una sustancia secretada por las abejas nodrizas. Pero a partir
20
del tercer día, las abejas nodrizas dejan de administrar jalea real a la mayoría
de las larvas, las cuales pasarán a recibir una alimentación a base de polen y
néctar. Estas son las larvas que se convertirán en abejas obreras. Pero por
algún motivo aun desconocido, las abejas nodrizas siguen alimentando con
jalea real a un pequeño grupo de larvas, y estas larvas son las que se
convertirán en abejas reina. La jalea real es esencial para la producción de
ovarios maduros, y a la vez impide que se desarrollen cestas de polen. Hay
varias hipótesis que intentan explicar este hecho, pero de momento los autores
concluyen que los efectos nutricionales de alimentar de manera continuada a
las larvas con jalea real, se producen a través de la metilación del ADN. La
jalea real influye en las señales hormonales de las abejas, y esto cambia los
patrones de expresión de los genes.
15. La revolución verde
En este capítulo titulado “La revolución verde”, la autora nos quiere mostrar lo
parecidos que en muchos sentidos pueden llegar a ser los animales y las
plantas, sobre todo las plantas con flor, ya que son las que más en
evolucionado. Para mostrarnos dichas semejanzas, y una posible herencia
biológica común, Nessa Carey comenta las cosas que estos dos seres vivos
comparten.
Tanto los animales como las plantas con flor son organismos multicelulares,
muchas de las células de estos organismos están especializadas para cumplir
determinadas funciones, como por ejemplo las células especializadas
responsables de la reproducción sexual. En el caso de las plantas, los núcleos
de los espermatozoides son transportados en el polen y fertilizan a una gran
célula que finalmente da origen a un zigoto y a una nueva planta individual.
Las plantas también tienen un sistema epigenético muy desarrollado, pueden
modificar las proteínas histonas y el ADN igual que las células animales, a
menudo utilizando enzimas epigenéticas similares. Otro fenómeno epigenético
característico que comparten es que los genes llevan impronta, lo que hace
que un gen se exprese de una manera u otra según su herencia. Igual que la
placenta en el desarrollo de los mamíferos, el endosperma en las plantas
21
alimenta al embrión.Más adelante, la autora hace referencia también al término
vernalización, según el cual una planta tiene que experimentar un periodo
prolongado de frío, antes de poder florecer. El clima frío produce cambios
epigenéticos en el gen FLC, ya que se modifican las histonas de dicho gen.
Estas modificaciones y esta maquinaria epigenética es similar a la que utilizan
algunas células animales. La autora concluye diciendo que los animales y las
plantas con flor utilizan las mismas herramientas pero con finalidades
diferentes.
16. Caminos futuros
En el último capítulo, Nessa Carey hace hincapié en lo accesible que la
epigenética es para todo el mundo, incluso para los que no son especialistas
en la materia. Según ella, todos podemos examinar el mundo que nos rodea y
hacer predicciones, ya que solo debemos comprobar los dos criterios de la
epigenética. Un fenómeno esta probablemente influido por alteraciones
epigenéticas en el ADN y en las proteínas que lo acompañan si se da una de
estas condiciones, o las dos:
Dos cosas son genéticamente idénticas, pero fenotípicamente variables.
Un organismo sigue bajo la influencia de un hecho mucho después de que
se haya producido este hecho.
Aunque la ciencia fundamental de la epigenética es el campo en el que más
difícil resulta hacer predicciones, la autora predice tres cosas que según ella
acabarán sucediendo. Lo primero que asegura es que antes del año 2016 se
otorgará un premio Nobel de Fisiología o Medicina a algún investigador de este
campo. También afirma, que los efectos transgeneracionales de los cambios
epigenéticos debido a la alimentación, pueden ser un gran impacto en la salud
humana.
Y la última predicción de Nessa Carey, es que los mecanismos epigenéticos
seguirán apareciendo en lugares inesperados, porque la revolución epigenética
ya está en marcha.
22
Referencias bibliográficas
Carey, N. (2013). La revolución epigenética. Barcelona: Ediciones De
Intervención Cultural: Biblioteca Buridán.
23