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REACTIVACIÓN DEL VIRUS DE LA HEPATITIS
B EN UN PACIENTE RECEPTOR DE
TRASPLANTE AUTÓLOGO DE PROGENITORES
HEMATOPOYÉTICOS. CASO 621
Mujer de 58 años que fue diagnosticada hace 2 de trombocitemia esencial sin mielofibrosis ni blastosis al
diagnóstico, por lo que comenzó tratamiento con hidroxiurea. Tras 1 año, y ante la presencia de
neutropenia y aparición de blastos en sangre periférica, fue diagnosticada de leucemia mieloblástica
aguda. Se trató con antraciclina y citarabina hasta remisión completa e intensificación post-remisión con
altas dosis de citarabina. Recibió un autotrasplante de células progenitoras hematopoyéticas tras un
acondicionamiento BUCY (busulfan y ciclofosfamida). Durante el periodo de tratamiento quimioterápico y
de acondicionamiento sufrió como principales complicaciones una mucositis grado III y un episodio de
fiebre de origen desconocido tratado satisfactoriamente con meropenem. En el periodo postrasplante
precoz (día +40), presentó un episodio de disuria y tenesmo vesical sin fiebre documentada acompañado
de hiporexia y astenia importante; en el urocultivo realizado se aislaron >105 ufc/ml de Eschericha coli
sensible a fluoroquinolonas; fue tratado con éxito con ciprofloxacino, 500 mg/12 h durante 7 días. Otros
estudios microbiológicos (CMV, virus JC y herpes virus 6) fueron negativos. En esta fase la trombopenia
era importante (16.000 plaquetas/ml), aunque con cifras normales de leucocitos, función renal, iones y
transaminasas.
En los siguientes 2 meses fue mejorando su astenia y aumentando su ingesta, sin otras complicaciones
reseñables, además de un progresivo aumento del recuento plaquetario, hasta las 140.000/ml que
presentó en el control realizado en el 9º mes postrasplante; en este mismo control se evidenció la
presencia de una importante hipertransaminasemia: GOT 557 UI/ml, GPT 640 UI/ml, GGT 495 UI/ml,
fosfatasa alcalina 469 UI/ml, con el resto de parámetros bioquímicos y hematológicos normales. Ante
estos hallazgos se solicitaron serologías de virus hepatotropos, que resultaron con patrones serológicos
compatibles con infección pasada por CMV y virus de Epstein Barr, y negativas para virus de hepatitis A
y C; por el contrario, se halló la presencia de antígeno de superficie del virus de hepatitis B (HBsAg),
además de antígeno e (HBeAg), anticuerpos IgM dirigidos contra el core (IgM anti-HBc) y 2.345 UI/ml de
ADN de dicho virus. En la revisión de la historia clínica se comprueba la existencia de una serología
previa al trasplante de médula ósea compatible con infección pasada por virus de hepatitis B [HBsAg (-),
anti-HBc (+), anti-HBs (+)]. Ante el diagnóstico de reactivación de la infección por el virus de hepatitis B,
se decidió iniciar tratamiento antiviral con tenofovir (123 mg/24 h). La paciente se mantuvo en todo
momento asintomática y durante los siguientes 5 meses recuperó los niveles normales de transaminasas,
seronegativizó la presencia de los antígenos virales con seroconversión del HBeAg, aunque no del HBsAg
y niveles plasmáticos de ADN viral bajos (<2.000 UI/ml). Estos no se aclararon hasta un año después,
momento que coincidió con la seroconversión final del HBsAg, confirmando la superación del proceso de
reactivación viral.
Diagnóstico diferencial y procedimientos diagnósticos.
Una vez confirmada la elevación de las enzimas hepáticas se debe plantear un abordaje múltiple para
esclarecer el posible origen del daño hepático. En primer lugar, y mediante pruebas de imagen, es
necesario establecer la existencia de patología de la vía biliar, lesiones ocupantes de espacio, sugerentes
de posibles procesos neoplásicos u otros datos relacionados con una afectación hepática crónica. El
origen isquémico puede ser otra de las causas de la elevación de las enzimas hepáticas en pacientes con
otras enfermedades de base como las cardiacas, sepsis, hipotensión, etc., pero que no serían
asintomáticas como la paciente presentada. El consumo de tóxicos como el alcohol, fármacos, preparados
alimenticios y de herbolario es otra de las causas a descartar mediante una historia adecuada,
interrumpiendo si fuese posible su administración, lo que debería normalizar las enzimas alteradas; este
hecho es especialmente sensible en una paciente receptora de un trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas y que ha sido y continúa estando sometida a múltiples tratamientos farmacológicos.
Otras posibles causas a descartar de una forma relativamente sencilla son las enfermedades
autoinmunes, mediante la determinación de auto-anticuerpos; la hemocromatosis, mediante el estudio de
los marcadores del metabolismo del hierro; y otras afecciones como la enfermedad de Wilson (aumento
del cobre sérico) y el déficit de alfa-1 anti-tripsina.
Sin embargo, una de las principales causas es la infección hepática. Son numerosos los agentes
infecciosos que presentan hepatotropismo y que al afectar a su parénquima dan lugar a un aumento
variable de las enzimas hepáticas. Los más habituales y que es necesario descartar en primera instancia
son los virus de la hepatitis A, B, y C que se pueden cribar por medio de marcadores serológicos. En
concreto, la hepatitis B debería comenzar su cribado con el antígeno de superficie (HBsAg) y la
determinación de los anticuerpos anti-HBc, para poder detectar posibles infecciones pasadas o
infecciones ocultas que pudieran reactivarse en pacientes inmunodeprimidos, como la presentada;
mediante la combinación de otros marcadores en función de los resultados del cribado, como los
anticuerpos anti-HBs, el complejo del antígeno e (HBeAg) y la carga viral, se completa el estudio; es
especialmente importante definir bien como se ha comprobado. En función de otras características
epidemiológicas del paciente se podrían investigar distintos virus hepatotropos si los primeros estuvieran
descartados, como el virus de la hepatitis E, citomegalovirus, virus de Epstein Barr, herpes virus, etc.
Frecuencia de la reactivación del virus de la hepatitis B.
La frecuencia de la reactivación de la infección por el virus de la hepatitis B no está del todo
documentada. Existen varias descripciones de esta entidad en la que se han estudiado distintas
poblaciones, con diferentes regímenes y grados de inmunosupresión y estadios de partida de la infección.
Así, se ha documentado que hasta la mitad de los pacientes portadores crónicos del virus de hepatitis B, o
al menos con HBsAg detectable, han reactivado su infección durante o poco después de la fase de
inmunosupresión, hecho más frecuente entre los que presentaban HBeAg o ADN detectable. Sin
embargo, menos de un 5% con evidencia serológica de hepatitis B resuelta van a serorrevertir el HBsAg y
reactivar una infección ya pasada, como la paciente presentada.
Existen también amplias diferencias en cuanto al tipo de inmunosupresión recibida, de forma que en un
reciente meta-análisis con 424 pacientes de 13 estudios reactivaron entre un 24-88%, siendo más
frecuente entre los que recibieron formas de quimioterapia más agresivas, como los regímenes que
incluyen rituximab o fludarabina.
Factores de riesgo para la reactivación del virus de hepatitis B.
En función de los grupos de población donde más frecuentemente se producen las reactivaciones, se han
publicado en varios estudios los que son considerados como principales factores predisponentes; están en
relación con el estatus de la infección por el virus así como con el grado y duración de la
inmunosupresión recibida. De esta forma se han comunicado factores en relación con actividad viral,
como la alta carga viral, la presencia de HBeAg y la falta de anticuerpos anti-HBsAg previo a la
instauración del tratamiento inmunosupresor; los relacionados con el paciente y el acondicionamiento
quimioterápico son ser varón, joven, trastornos malignos hematológicos (linfoma en particular), y los
tratamientos que incluyan antraciclinas, rituximab y aquellos combinados con corticoides.
Prevención y manejo de los pacientes en riesgo de reactivación.
En todos aquellos pacientes en los que está planeado un tratamiento quimioterápico/inmunosupresor, la
primera fase en la prevención de un proceso de reactivación viral como el presentado comienza por
conocer el estatus de la infección, ya que, como se comentó anteriormente, el riesgo de reactivación es
mayor en pacientes con alta actividad viral, y por lo tanto es necesario realizar las determinaciones
serológicas y moleculares necesarias (HBsAg, anti-HBc, HBeAg /anti-HBc y carga viral) para definirlo. Es
más dudosa la utilidad de medidas de control adicional sobre los pacientes en riesgo, como la
monitorización de los niveles de transaminasas o la carga viral a lo largo del tiempo que dura la
inmunosupresión. En el caso de los pacientes con HBsAg detectable, el uso profiláctico de un antiviral
que prevenga la reactivación se ha estudiado en diversos ensayos. En este sentido, el uso de un análogo
de nucleósido como lamivudina ha permitido disminuir la aparición de la reactivación hasta en un 87%
comparado con pacientes sin profilaxis; además, también disminuye, en aquellos pacientes que reactivan
su infección, la mortalidad asociada y la necesidad de interrumpir el tratamiento
quimioterápico/inmunosupresor. El mayor riesgo del uso profiláctico de lamivudina es la alta tasa de
resistencia que presenta; sin embargo, dado el limitado tiempo de su uso profiláctico, y aunque se han
comunicado casos de resistencia, la importancia de este problema no está bien definida. La duración de
la profilaxis no está tampoco bien establecida; algunos autores recomiendan su empleo durante al menos
6 meses tras finalizar el tratamiento inmunosupresor, otros sugieren prolongarlo hasta los 12 e incluso
24 meses.
En el caso de pacientes con menor riesgo, como aquellos con HBsAg no detectable, no parece que esté
justificado el uso universal de profilaxis antiviral. Se ha sugerido estratificar más específicamente esta
población en función de otros factores de riesgo, como podrían ser la presencia de ADN viral detectable o
el uso de rituximab, para seleccionar aquellos que podrían beneficiarse de la profilaxis antiviral con
lamivudina.
Tratamiento de la reactivación viral.
Históricamente la reactivación de la infección por el virus de hepatitis B ha sido manejada con la retirada
del tratamiento quimioterápico/inmunosupresor y la implantación de cuidados de soporte. Sin embargo,
estas medidas por si solas no son capaces de parar el daño hepático. Los agentes antivirales han
presentado una capacidad variable para detener la replicación viral. La eficacia de los análogos de
nucleósidos y nucleótidos se ha probado en diferentes ensayos. Lamivudina es el fármaco con el que más
experiencia se tiene y del que se ha documentado que consigue una mejora clínica, bioquímica y
serológica, permitiendo controlar los niveles de transaminasas y haciendo indetectable el ADN del virus
de hepatitis B en 2-12 semanas desde el inicio del tratamiento, llegando a producir la seroconversión del
HBsAg y del HBeAg. Antivirales como entecavir, adefovir o tenofovir también han tenido éxito en otros
casos puntuales, como es la paciente aquí presentada, aunque se echan en falta ensayos aleatorizados
que obtengan firmes conclusiones sobre su eficacia, seguridad y tolerabilidad.
Bibliografia
Idilman R, Arat M. Evaluation and management of hepatitis B virus infection in hematopoietic stem cell
transplantation: before and after transplantation. Expert Rev Anti Infect Ther 2011; 9: 641–52.
Yeo W, Chan HL. Hepatitis B virus reactivation associated with anti-neoplastic therapy. J Gastroenterol
Hepatol. 2013; 28: 31-7.
Caso descrito y discutido por:
1
Jesús García Martínez y 2Zahara Pascual García
1
Área de Microbiología. Servicio de Laboratorio Clínico
Hospital Universitario de Fuenlabrada
Fuenlabrada. Madrid
Correo electrónico: [email protected]
2
CS Aranjuez. Dirección Asistencial Sur
Palabras Clave: Virus de la hepatitis B, Hepatitis B.