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Hepatitis B
Esteban González Ballerga
La infección por el virus de la hepatitis B (HBV-Hepatitis B Virus), a pesar de los avances en el tratamiento y prevención, representa un
problema de salud pública mundial.
Aproximadamente un tercio de la población del mundo tiene evidencia serológica de infección pasada o presente por HBV y 350
millones de personas están crónicamente infectadas.
La distribución de la infección HBV es universal, pero la prevalencia y mecanismos de transmisión son variables geográficamente.
Las áreas de mayor endemicidad son Asia y África donde la prevalencia en población general es superior al 8% y las vías de
transmisión son la perinatal u horizontal en infancia. En Europa del norte, Norteamérica y Australia la prevalencia es inferior al 1%
siendo la transmisión sexual y el uso de drogas IV las vías más frecuentes. Los países mediterráneos y del medio Este son áreas de
endemicidad intermedia, con una prevalencia entre el 1 y 8% y las fuentes de contagio más frecuentes son la perinatal, contacto
doméstico y sexual. El conocimiento de la epidemiología del HBV en Latinoamérica es incompleto y con la información disponible en la
actualidad se puede inferir que la mayoría de los países de esta región tienen una endemicidad baja. Existen regiones con
endemicidad intermedia y alta como la cuenca del Amazonas, parte del noroeste argentino, y países como Haití y Republica
Dominicana. Menos aún se conoce sobre la distribución de los genotipos del HBV. Hasta el momento los pocos datos disponibles
muestran una fuerte presencia de genotipos autóctonos como F y H. Esta particularidad podría tener implicancias en la historia natural
de la enfermedad y en la respuesta al tratamiento.
Hepatitis aguda B.
A 42 nm DNA virus causes acute liver inflammation, which heals in the majority of cases; in 5 15% of
cases, it becomes chronic or develops into a longterm virus carrier status. Occasionally, posthepatitic cirrhosis may occur, and there is
a close correlation with the development of primary liver cell carcinoma.
Diagnóstico
La hepatitis B es causada por un hepadnavirus, endémico en todo el mundo. Las vías de transmisión son fundamentalmente
parenteral, sexual y perinatal. La concentración del virus es mayor en ciertos fluidos corporales como la sangre, suero y secreciones
de heridas, concentraciones moderadas se encuentran en el semen, flujo vaginal y saliva y bajas concentraciones en orina, heces,
transpiración, leche y lagrimas.
Presentación clínica y evolución
El periodo de incubación es de 40 a 180 días. En niños la infección aguda suele ser asintomática o subclínica y menos del 10% de los
niños menores a 5 años, presentan ictericia, esto se debe a la fase de inmunotolerancia antes descripta.
En niños mayores y adultos, la aparición de ictericia ocurre en un 10% a 50% de los casos.
La presentación clínica de la forma aguda es similar a la de la hepatitis A.
La evolución a la cronicidad depende de la edad de contagio siendo mayor al 90% cuando la infección ocurre en el neonato o los en
los primeros años de vida y menor al 10% en adultos inmunocompetentes. En pacientes inmunosuprimidos la evolución a la cronicidad
es mayor, dependiendo en gran medida, del estado inmune al momento de la infección
Evolución serológica de la hepatitis B aguda.
Los pacientes con hepatitis aguda B, deben recibir controles clínicos y bioquímicos periódicos (hepatograma, tiempo de protrombina,
RIN), a fin de detectar precozmente formas evolutivas severas, esto es hasta la resolución del cuadro clínico o hasta establecer
criterios de evolución a la cronicidad.
Los pacientes con hepatitis aguda B, cursan con títulos elevados de anti HBc IgM. La positividad del anti HBc IgM a títulos bajos,
puede ocurrir en dos situaciones: la etapa final de una hepatitis aguda o que se trate de una reactivación de una hepatitis crónica. La
diferenciación de estas dos situaciones suele ser difícil y surge de evaluar y correlacionar diferentes parámetros bioquímicos
(aminotransferasas, HBeAg, Anti HBe, y determinación de la carga viral HBV DNA), debiendo en ocasiones recurrir a la biopsia
hepática.
Los pacientes en estadio cirrótico, pueden presentar al examen físico, manifestaciones cutáneas, tales como spiders, eritema palmar,
trastornos ungueales, en la cirrosis descompensada puede haber ascitis, edemas y signos o síntomas de encefalopatía.
La evolución a cirrosis ocurre en el 10% a 20% de los pacientes con hepatitis crónica B, de los cuales un 10% pueden desarrollar
hepatocarcinoma (HCC).
En ocasiones pueden aparecer manifestaciones clínicas extrahepáticas tanto en la fase aguda como en la crónica, como artralgias,
rash cutáneo maculopapular, artritis, mononeuritis, encefalitis, crioglobulinemia mixta, compromiso tiroideo, vasculitis leucocitoclástica.
La panarteritis nudosa, la glomerulonefritis membranosa y membrano proliferativa, afortunadamente son de rara presentación.
Manifestaciones extra hepáticas en hepatitis B
Ascitis
Colitis ulcerosa
Crioglobulinemia
Diabetes mellitus
Encefalitis
Glomerulonefritis
Síndrome Guillain-Barre
Mielitis
Miastenia gravis
Miocarditis
Síndrome nefrótico
Neuritis
Pancreatitis
Aplasia medular
Periarteritis
Derrame pleural
Poliartritis
Polimialgia reumática
Polimiositis
Porfiria cutánea tarda
Psicosis
Alteraciones en piel
Purpura trombocitopénica
Tiroiditis
Urticaria
Laboratorio
En las formas agudas, se evidencia una marcada elevación de las aminotransferasas 10 a 30 xVN, hiperbilirrubinemia, aumento leve
de la fosfatasa alcalina. Es necesario controlar el tiempo de protrombina periódicamente, a fines de identificar formas severas de la
enfermedad.
En las hepatitis crónicas las aminotransferasas pueden tener amplias variaciones dependiendo del estadio o fase en que se encuentre
la enfermedad, pudiendo estar dentro de valores normales en la fase de inmunotolerancia o con valores de 2 a 4 xVN, durante la fase
inmunoactiva y valores similares al de las formas agudas en casos de reactivación de la enfermedad.
Las determinaciones serológicas varían de acuerdo al momento evolutivo de la enfermedad y se resumen en la tabla 1.
Estado de
infección
Aguda
+
Anti- HBc
IgM
+
Anti-HBc
IgG
+/-
+
+/-
-
+
-
-
Curación
-
Vacunados
-
Crónica
activa
Crónica
inactiva
Resolución
HBsAg
HBeAg
+
HBV-DNA
Anti-HBe
Anti-HBs
+
-
-
+
+
+/-
-
-
+
+
-
+/-
+/-
-
-
+/-
-
-
+
-
-
-
-
-
+
Tabla 1. Interpretación de determinaciones serológicas
Los pacientes en “estado de portador inactivo” (HBeAg (-), anti HBe (+) y valores normales de aminotransferasas), deben ser
controlados con hepatogramas cada 6 a 12 meses. En esta situación el nivel de HBV DNA es bajo y la biopsia hepática no está
indicada. Los pacientes HBeAg (-), con aminotransferasas elevadas y carga viral HBV DNA elevada, deben considerarse como una
probable hepatitis crónica B, HBeAg (-). Se debe realizar una biopsia hepática e indicar tratamiento.
Hepatitis crónica B. Historia natural
El espectro de la enfermedad y la historia natural de la infección crónica por VHB es variable, va desde el estado de portador crónico
inactivo, pudiendo desarrollar cirrosis, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular (HCC-Hepatocarcinoma), este último aún en
ausencia de cirrosis. La hepatopatía crónica en fase avanzada y el HCC relacionados con HBV son responsables de más de 1 millón
de muertes al año y en la actualidad representan 5-10% de los casos de trasplante hepático.
Es importante destacar que la respuesta inmune del huésped, los factores virales, la coinfección con otros virus, en particular el virus
de la hepatitis C (HCV-Hepatitis C Virus) , virus de la hepatitis D (HDV-Hepatitis D Virus), o virus de la inmunodeficiencia humana
(HIV), junto con otros factores comorbidos entre ellos el abuso del alcohol y exceso de peso, pueden afectar el curso natural de la
infección por HBV así como la respuesta a los diferentes esquemas terapéuticos.
Conocer la historia natural y los factores pronósticos de la infección VHB es clave para el manejo y desarrollo de estrategias de
tratamiento más eficaces.
Después de una infección aguda, aproximadamente el 5% de los adultos, más del 90% de los neonatos y hasta el 30% de los niños
menores de 5 años pueden evolucionar a la cronicidad. Alrededor del 1% de los cuadros sintomáticos agudos pueden desarrollar
insuficiencia hepática. La infección crónica por HBV esta definida por la persistencia del HBsAg por más de 6 meses.
Evolución serológica de la hepatitis crónica B.
La hepatitis crónica B (HCB) es un proceso dinámico y historia natural puede ser dividida en forma esquemática en cuatro fases,
(según la presencia o ausencia del HBeAg, niveles séricos de HBV DNA (DNA de la Hepatitis B) y de ALT, y hallazgos histológicos)
que no son necesariamente secuenciales:
Fase de inmunotolerancia.
Luego de ocurrida la infección hay una escasa respuesta del huésped contra el virus, por lo que el virus replica libremente, el porque
de este fenómeno no se conoce con exactitud. Durante la fase de inmunotolerancia temprana el HBsAg y el HBeAg se encuentran en
altas concentraciones en el suero y la carga viral es elevada por lo tanto estos pacientes son altamente contagiosos.
Debido a que no existe una respuesta inmune en esta fase no se produce inflamación hepática por lo que los niveles de ALT,
generalmente se encuentran dentro de los valores normales.
Esta primera fase es más frecuente y más prolongada en pacientes infectados en forma perinatal o en los primeros años de vida.
Fase inmunoeliminación.
Durante esta fase se produce una respuesta inmune contra el hepatocito infectado, lo que produce inflamación, con el consecuente
daño hepatocitario. Si el sistema inmune logra controlar la actividad del virus, se produce una perdida del HBeAg y la aparición de anti
HBe, esto se conoce como “seroconversión” y marca el final de la replicación viral. La seroconversión espontánea anual puede llegar
hasta el 10%.
Cuando la respuesta inmune falla en el control de la infección, existe un incremento en la actividad viral, con el consecuente daño
hepático y esto se evidencia con un incremento en los valores de las aminotransferasas. En esta situación el HBsAg y el HBeAg son
positivos y la carga viral HBV permanece elevada. Es de destacar que no existe correlación entre el daño hepático y los niveles de
viremia, ya que el daño depende de la respuesta inmune del huésped.
Fase de portador inactivo.
Es el periodo de estabilidad que sigue, luego de lograr el control virológico de la fase inmunoactiva.
Durante esta fase se detectan bajos niveles de viremia, HBsAg positivo y el HBeAg suele ser negativo, pudiendo detectarse el Anti
HBe (HBeAc).Esta fase se conoce como “estado de portador inactivo”.
La historia natural de esta fase no se conoce con exactitud, un 20% de los pacientes pueden presentar una reactivación de la
enfermedad (espontánea o secundaria a inmunosupresión) y solo un pequeño porcentaje de pacientes pueden evolucionar con la
negativización del HBsAg y aparición de Anti HBs.
Fase de reactivación (inmunoescape).
Representa la ultima fase en la historia natural de la HCB. Se caracteriza por reactivaciónes periódicas con patrones fluctuantes de los
niveles de HBV DNA, aminotransferasas y hepatitis activa.
Se caracteriza por tener HBsAg positivo, HBeAg negativo, niveles elevados de carga viral y anti HBe positivo. Esto se produce como
consecuencia de la infección por un virus mutante, denominada mutación del precore y mutación de la región promotora del core.
Presenta afectación necroinflamatoria, mayor lesión histológica y representa una fase avanzada de la infección crónica HBV
Esta fase puede presentarse luego de la fase de portación inactiva o directamente a continuación de la fase de inmunoeliminación.
Es importante y a veces difícil distinguir entre los pacientes en fase de portador inactivo en los cuales el HBeAg suele ser negativo, de
pacientes con enfermedad activa HBeAg-negativos (fase de reactivación) en los cuales las fases de remisión espontánea puede
ocurrir. El primer grupo de pacientes tiene un buen pronóstico y bajo riesgo de complicaciones, mientras que el segundo grupo los
pacientes tienen enfermedad hepática activa con alto riesgo de progresión a fibrosis avanzada, cirrosis y HCC, por lo que se
recomienda un seguimiento cada 3 meses con ALT y carga viral para detectar las fluctuaciones de actividad en pacientes con HBeAg
negativo.
Fases de la infección crónica por HBV
Biopsia hepática
El estudio histopatológico, permite evaluar el grado de actividad de la enfermedad (inflamación) y el estadio (fibrosis), además permite
evaluar la presencia o no de grasa, sobrecarga de hierro u otras determinaciones especificas
Es recomendable que los pacientes con hepatitis crónica B, tengan al menos una biopsia hepática durante su enfermedad.
Es de destacar que existen situaciones de duda diagnóstica, en los cuales la inmunomarcación es de gran utilidad como se resume en
la tabla 2.




Investigar un posible caso de hepatitis crónica B, HBeAg (-).
Excluir una infección coexistente de hepatitis Delta.
Excluir una hepatitis B, como causa de hepatitis lobular en pacientes inmunosuprimidos.
Confirmar la etiología de una biopsia con hepatocitos en vidrio esmerilado
Tabla 2.
Tratamiento
Hepatitis aguda severa
Más del 95-99% de los adultos con infección aguda VHB se recuperan espontáneamente y logran la seroconversión a anti-HBs sin
tratamiento farmacológico.
Sin embargo, algunos pacientes con hepatitis fulminante pueden beneficiarse con el tratamiento con análogos nucleósidos/tidos,
aunque la evidencia disponible para sustentar esta estrategia esta basada en trabajos con numero pequéño de pacientes y con
tratamiento con lamivudina pero la eficacia no está comprobada.
A veces, el diagnóstico diferencial entre hepatitis B aguda verdadera y la reactivación de la hepatitis B crónica puede ser difícil y puede
requerir biopsia hepática. Sin embargo, en ambos casos el tratamiento análogos nucleósidos/tidos es el tratamiento de elección.
Hepatitis crónica
El objetivo del tratamiento para la hepatitis crónica B es mejorar la calidad de la vida y la sobrevida, prevenir de la progresión de la
enfermedad hacia la cirrosis, la cirrosis descompensada, hepatopatía en fase terminal, HCC y la muerte. Idealmente, este objetivo se
debería lograr mediante la erradicación completa de la infección, aunque con los tratamientos disponibles, la eliminación del HBV,
reflejada por la pérdida del HBsAg y la seroconversión a anti-HBs, ocurre en menos del 5% de los casos. La permanencia en el núcleo
de los hepatocitos de ADN circular covalentemente cerrado del HBV (especialmente resistente al tratamiento antiviral) hace que la
pérdida del HBsAg no refleje la erradicación total del virus, lo que explica la reactivación de la enfermedad en algunos pacientes con
HBsAg negativo luego de recibir quimioterapia u otros tratamientos inmunodepresores.
Por tanto, en la actualidad el objetivo puede lograrse si la replicación del HBV puede ser suprimida de manera sostenida expresada
por la reducción de la viremia, lo que acompaña a la reducción de actividad histológica, disminuye el riesgo de cirrosis, el riesgo de
HCC en pacientes no cirróticos y probablemente también, pero en menor medida, en pacientes cirróticos.
Antes de plantear el tratamiento se debería tener en cuenta que:
 Actualmente, los tratamientos disponibles suprimen pero no erradican el HBV.
 La mayoría de los pacientes requieren tratamiento prolongado para obtener un beneficio clínico y puede ser necesario
mantenerlo durante años, décadas, o de por vida; por lo tanto la decisión de iniciar tratamiento debe tener en cuenta el
riesgo/beneficio a largo plazo.
 El tratamiento estaría indicado si el riesgo de morbilidad y mortalidad relacionados con la enfermedad hepática dentro de 5-10
años y la probabilidad de lograr y mantener la supresión viral con el tratamiento son altas.
 El tratamiento también está indicado si el riesgo de morbilidad y mortalidad relacionadas con la enfermedad hepática en el
futuro previsible de 10-20 años y la probabilidad de lograr supresión viral sostenida después de un curso de tratamiento son a
la vez de altas.
 El tratamiento no está indicado si el riesgo de morbilidad y mortalidad relacionados con la enfermedad hepática en los
próximos

20 años y/o la probabilidad de lograr la supresión viral sostenida después del tratamiento son bajos.
La decisión de si para tratar o no se basa en 3 preguntas claves:
1) ¿Cuál es el grado de daño hepático antes de iniciar el tratamiento?
2) ¿Cuál es el riesgo de progresión a cirrosis, descompensación hepática, o HCC en los próximos 10-20 años?
3) ¿Cuál es la probabilidad de que el beneficio clínico pueda mantenerse después de un curso limitado de tratamiento, por ejemplo, 35 años?
Indicaciones de tratamiento
Las indicaciones para el tratamiento son generalmente las mismos para pacientes HBeAg (+) y HBeAg (-) y están basadas
principalmente en la combinación de tres parámetros:
• niveles séricos de HBV DNA.
• niveles séricos de aminotransferasas.
• grado y estadio histológico.
Los pacientes deben ser considerados para tratamiento cuando niveles séricos de HBV DNA están elevados (por encima de 2000 UI /
ml (es decir, aproximadamente 10.000 copias / ml) y/o elevación de los niveles de ALT por encima el límite superior de la normalidad
para el laboratorio, y biopsia hepática muestra actividad necroinflamatoria moderada a severa y/o fibrosis (puntuación de score de
METAVIR ≥ A2 o F2).
Deben considerarse las siguientes situaciones especiales:
- En pacientes con cirrosis compensada los candidatos a tratamiento son aquellos que presentan HBV DNA mayor a 104 copias/
ml, independientemente del nivel de transaminasas.
- En pacientes con cirrosis y ALT elevada podría considerarse tratamiento con carga viral menor a 104 copias/ml, quedando esta
decisión supeditada al criterio del médico tratante.
- En los pacientes con cirrosis descompensada con DNA-HBV detectable se debe indicar tratamiento, independientemente del nivel de
viremia.
- La mayoría de los pacientes inmunotolerantes < 30 años de edad con persistencia de los niveles de ALT normales y un altos niveles
de HBV DNA (>107 UI / ml), sin ningún tipo de sospecha de enfermedad hepática y sin historia familiar de HCC o cirrosis, no requieren
biopsia hepática o tratamiento inmediato. El seguimiento estricto de estos pacientes es obligatorio.
- Los pacientes con HCB leve con leve aumento ALT (<2 veces sobre el nivel normal) y daño histológico leve (METAVIR < A2/F2)
pueden no requerir tratamiento. El seguimiento estricto de estos pacientes también es obligatorio.
Objetivos a lograr durante el tratamiento
I.
En pacientes HBeAg-positivo y HBeAg-negativo, el objetivo final de la terapia es la pérdida sostenida del HBsAg con o sin
seroconversión a anti-HBs. Esto se asocia con una remisión completa y definitiva de la actividad de la hepatitis B crónica y
una evolución favorable a largo plazo.
II.
En pacientes HBeAg-positivos la seroconversión sostenida del HBe se asocia con un mejor pronóstico.
III.
En pacientes HBeAg-positivos que no logran seroconversión HBe y en pacientes HBeAg-negativos, un nivel indetectable
sostenido de ADN-HBV durante el tratamiento con análogos nucleósidos/tidos o un nivel indetectable HBV DNA después del
tratamiento con interferón es el objetivo deseable.
Opciones terapéuticas
Existen seis fármacos aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) y la Agencia Europea del Medicamento (EMEA).
Se pueden catalogar en tres categorías:
 lnterferones alfa 2a, 2b y sus variantes pegiladas).
 Análogos nucleósidos (lamivudina, entecavir y telbivudina).
 Análogos nucleótidos (adefovir-dipovixil y tenofovir).
Interferon pegilado (PEG IFN)
Los interferones (IFNs) tienen efecto antiviral, antiproliferativo, e inmunomodulador. El IFN alfa ha demostrado ser eficaz en la
supresión de la replicación del HBV y en la inducción de remisión de la enfermedad hepática. Sin embargo, su eficacia es limitada a un
pequeño porcentaje de pacientes altamente seleccionados.
El IFN convencional, que fue durante largo tiempo el único tratamiento disponible, se ha sustituido por el PEG IFN (adición de
polietinelglicol a la molécula de INF, mejora: perfil farmacocinético, permitiendo la administración semanal y logrando concentraciones
séricas efectivas estables durante el intervalo entre dosis) con eficacia similar o algo superior a la del IFN estándar.
Se emplean dos tipos de IFN pegilado, el PEG-IFN alfa-2a de 40 kDa (Interferon pegilado alfa 2a) y el alfa-2b de 12 kDa.
El PEG IFN alfa 2a estaría indicado como tratamiento inicial en pacientes jóvenes, sin comorbilidades y con criterios de buena
respuesta al tratamiento (ALT elevada, niveles bajos de HBV DNA).
PEG IFN alfa 2a: se administra por vía subcutánea en dosis de 180 ug por semana durante 48 semanas.La seroconversión del HBeAg
es de aproximadamente 27% a la semana 48, elevándose a 32% a 24 semanas después de finalizado el tratamiento. La
seroconversión a anti-HBe se mantiene en el largo plazo (12 meses) en alrededor del 90% de los casos. En pacientes con hepatitis
crónica HBeAg positivo, IFN-PEG ha mostrado una eficacia superior a lamivudina (LAM). La mayor ventaja de INF y de IFN-PEG es la
ausencia de resistencias al tratamiento. Los eventos adversos más frecuentes asociados a IFN estándar o pegilado son: fiebre,
cansancio, neutropenia, plaquetopenia y depresión. Estos efectos sólo requieren disminución o discontinuación del tratamiento en un
5% de los tratados. Las contraindicaciones a su administración son: enfermedad psiquiátrica activa, enfermedades autoinmunes,
leucopenia o trombocitopenia severas o cirrosis descompensada.
En pacientes HBeAg negativo el PEG IFN alfa 2a: se administra por vía subcutánea en dosis de 180 ug por semana durante 48
semanas. La respuesta a fin de tratamiento es de 63 % (HBV DNA <400 copias/ml). A seis meses luego de haber suspendido la
terapia se observa una respuesta favorable en 43% de los pacientes, pero con una evaluación de la carga viral más elevada a lo
aconsejada (HBV DNA <20000 copias/ml). En ese lapso de observación sólo un 19% de los tratados muestra HBV DNA <400
copias/ml.
Las principales ventajas del IFN comparado con las otras opciones son su duración definida, la ausencia de selección de mutantes
resistentes, una respuesta mantenida y el aclaramiento del HBsAg en una proporción baja, pero no despreciable de pacientes.
Lamivudina (LVD)
La lamivudina fue el primer análogo de los nucleósidos en la práctica clínica habitual. Durante años ha sido el patrón de referencia del
tratamiento con análogos de la hepatitis B crónica gracias a su elevada potencia para suprimir la replicación viral, excelente tolerancia.,
bajo costo y la amplia experiencia en su uso.
La dosis indicada es de 100 mg/d por vía oral. La duración del tratamiento debe extenderse hasta los 6-12 meses después de haber
obtenido la seroconversión del HBeAg. La seroconversión del HBeAg es de 16-20% al año, pudiendo llegar a casi 50% a los 5 años de
tratamiento. La seroconversión a anti-HBe se mantiene en el largo plazo (3 años) en el 77% de los casos. La perdida del HBsAg es <
al 1%. La terapia combinada utilizando peginterferón asociado a lamivudina no mostró mayor tasa de respuesta que la monoterapia
con alguno de ellos.
La limitación que tiene el tratamiento prolongado con LVD se debe a la alta incidencia de variantes resistentes (YMDD), que ocurre en
15% o más por año, alcanzando al 70 % de los tratados durante 5 años.
Adefovir dipivoxil (ADV)
El adefovir fue el primer análogo nucleótido y el segundo fármaco de administración oral para el tratamiento de la hepatitis B crónica
comercializado. El aporte del adefovir ha sido probablemente su capacidad de rescatar a los pacientes con resistencia a la lamivudina,
situación en la que el tratamiento combinado se ha mostrado claramente satisfactorio.
El adefovir es menos potente que otros análogos, por lo que posiblemente no es una buena elección como tratamiento inicial en
pacientes en los que la supresión rápida de la replicación del virus sea un objetivo importante.
La dosis indicada es de 10 mg/d por vía oral. La duración del tratamiento debe extenderse hasta los 6-12 meses después de haber
obtenido la seroconversión del HBeAg.
La seroconversión del HBeAg es de 12% al año, pudiendo llegar a 46% a los 3 años de tratamiento.13 La seroconversión a anti-HBe
se sostiene en el largo plazo en el 91% de los casos (1 año).
La incidencia de resistencia es nula en el primer año y se incrementa progresivamente alcanzando al 15% de los tratados a los 4 años.
Entecavir (ETV)
Introducido en el año 2006, el entecavir es un fármaco con elevada potencia antiviral. Compuesto por un nucleósido análogo de la
2’-deoxiguanosina que en el interior celular presenta conversión rápida a su forma activa 5’-trifosfato. El metabolito activo inhibe la
replicación del HBV de forma dependiente de la dosis, compitiendo con el dGTP para su incorporación dentro de la cadena del ADN en
los 3 pasos que constituyen el proceso de replicación viral.
La dosis indicada en pacientes sin evidencia de resistencia a LVD es de 0,5 mg/d por vía oral. La duración del tratamiento debe
extenderse hasta los 6-12 meses después de haber obtenido la seroconversión del HBeAg. La seroconversión del HBeAg es de 21%
al año, incrementándose hacia los 3 años de tratamiento.
Frente a LVD, la administración de ETV consiguió mayor supresión de la replicación viral, aunque sin diferencias significativas con
respecto a la tasa de seroconversión o de normalización de las cifras de transaminasas.
En pacientes previamente no tratados la aparición de resistencias a ETV es muy baja (menor del 1% tras 3 años de tratamiento). Sin
embargo, en pacientes con resistencia previa a LVD la incidencia de resistencias llega al 39% a los 4 años.
Telbivudina (LdT)
La telbivudina (LdT) (β-L-2’-deoxitimidina) es un análogo nucleósido sintético con actividad potente y específica frente a la HBV DNA
polimerasa. En el espacio intracelular se convierte en trifosfato, que actúa preferentemente inhibiendo la síntesis de la hebra positiva
del HBV DNA.
la dosis indicada es de 600 mg/d por vía oral. La duración del tratamiento debe extenderse hasta los 6-12 meses después de haber
obtenido la seroconversión del HBeAg. La seroconversión del HBeAg es de 22% al año, pudiendo llegar a 30% a los 2 años de
tratamiento. La seroconversión a anti-HBe se mantiene en alrededor del 80% de los casos (6 meses).18 La incidencia de resistencia
reportada hasta el momento es de 5% al año de tratamiento y 22% a 2 años. La tolerancia a telbivudina es muy buena.
Elección del tratamiento
La elección del tratamiento inicial debe ser individualizada (Fig. 2)
Figura 2. Concepto de tratamiento individualizado.
Tener en cuenta las ventajas y desventajas de cada fármaco.
Debe valorarse, por una parte, la eficacia antiviral del fármaco, su seguridad, la incidencia de resistencias –en general menor cuanto
mayor es la potencia antiviral-, la vía de administración y el coste.
Por otra parte, hay que tener en cuenta las características virales, el valor de la ALT y el grado de afectación hepática del paciente. La
genotipificación del HBV puede ser útil si se considera la opción de tratar con PEG IFN alfa-2a, ya que es mucho más eficaz en los
pacientes infectados por el genotipo A.
Según las recomendaciones de los consensos más recientes, las opciones iniciales preferidas para el tratamiento de la hepatitis B
crónica son ADV, ETV y PEG IFN. LdT puede también considerarse una primera opción terapéutica, especialmente si el HBV DNA es
indetectable a las 24 semanas de tratamiento, lo que predice un desarrollo de resistencias muy bajo al cabo de 1-2 años de
tratamiento, así como que el HBV DNA sea indetectable en la mayoría de casos. IFN alfa-2b ha sido desplazado por PEG IFN.
LVD no se considera una primera opción terapéutica válida, dada sus altas tasas de resistencia (el 65-70% al cabo de 4-5 años de
tratamiento).
En la actualidad el tratamiento combinado con análogos de nucleós (t)idos suele emplearse en los pacientes con cirrosis, con
coinfección por el HBV-VIH y en pacientes sometidos a trasplante por el HBV.
Tratamiento de grupos especiales de pacientes
Confección viral
HBV / HIV
Los pacientes HIV-positivos con HCB presentan mayor riesgo de cirrosis, además el tratamiento del HIV puede llevar a la reactivación
de HBV debido a la restitución inmune. La indicación para iniciar tratamiento son las mismas que en los pacientes HIV-negativos,
basándose en los niveles de HBV DNA, niveles de ALT y lesión histológica.
Sin embargo, la elección de esquema terapéutico estaría condicionada a la necesidad de iniciar HAART o no.
De acuerdo con las guías recientes, en npacientes con indicación de HAART se recomienda sean tratados en forma simultánea para
HIV y HBV. El esquema recomendado sería tenofovir (para evitar la emergencia de cepas resistentes al LVD). y emtricitabina (FTC),
más un tercer agente activo contra el HIV. Lamivudina, entecavir y tenofovir tienen actividad contra el HIV y HBV y están
contraindicados para ser usados como monoterapia para hepatitis B en pacientes coinfectados.
En pacientes que no presentan indicación de tratamiento para HIV en el momento de diagnóstico de la HCB, se debe iniciar
tratamiento con drogas no activas contra el HIV, como ser telbivudina y adefovir.
HBV / HCV
La prevalencia de coinfección HBV-HCV en áreas endémicas para HBV y en algunos grupos en riesgo oscila entre un 10 y 66%.
Cuando 2 o más virus hepatotropos están presentes en un mismo individuo éstos pueden interactuar, ocasionando de manera
intermitente o persistente el predominio de uno de ellos, lo que puede determinar una disminución de la replicación viral de uno
o de ambos y el tratamiento debería estar enfocado al virus que predomina.
En pacientes coinfectados HBV /HCV (hepatitis c virus), el nivel de HBVDNA por lo general es bajo o indetectable y el HCV es el
responsable de la actividad de la hepatitis crónica en la mayoría de los pacientes, aunque esto es variable; por lo tanto estos pacientes
deberían recibir tratamiento para HCV.
Existe riesgo potencial de reactivación del HBV durante o después del tratamiento del HCV que requiere tratamiento con ADV, ETV o
LdT.
Embarazo
La transmisión perinatal se atribuye a microrroturas en la placenta y al contacto del niño con secreciones y sangre en el momento del
parto. En ausencia de profilaxis la infección perinatal llega al 80-90% especialmente en madres con carga viral elevada. La tasa de
evolución a cronicidad es aproximadamente del 90%.
Para identificar a las madres portadoras está indicado realizar la determinación de HBsAg en el primer trimestre del embarazo.
En niños nacidos de madre portadora puede evitarse eficazmente la trasmisión mediante la administración de una dosis intramuscular
de gammaglobulina específica (0,5 ml, equivalente a 100 U) y vacuna en el muslo contralateral, en las primeras 12 horas de vida. La
segunda dosis de vacuna se debe administrar al mes y la tercera al 6º mes de edad.La profilaxis tiene una eficacia del 99-100% en la
prevención de la infección vertical de niños de madre antiHBe+.
No esta recomendado modificar el tipo de parto, ni desaconsejar la lactancia materna en niños que son adecuadamente sometidos a
las medidas de profilaxis.
La comprobación de la eficacia de la vacuna (antiHBs > 10 mUI/ml), a los 6-12 meses de haberse completado el esquema de
vacunación, está indicada en hijos de madre portadora o en niños que conviven con un portador. La ausencia de nivel protector indica
la administración de un segundo ciclo de vacunación.
Lamivudina, adefovir y entecavir son clasificados como drogas categoría C en el embarazo por la FDA, telbivudine y tenofovir
categoría B. La experiencia en el uso de antivirales en los últimos 3 meses de gestación con el fin de disminuir la carga viral en el
momento del parto y el riesgo de transmisión es poca, por lo que no existe una recomendación de consenso actualmente.
Prevención ante inmunosupresión o tratamiento quimioterápico
En pacientes portadores de HBV que tienen indicación de recibir tratamiento con quimioterapia o inmunosupresores, el riesgo de
reactivación es alta, especialmente si se administra rituximab, solo o en combinación con esteroides.
Debe determinarse la presencia de HBsAg y anti-HBc antes de iniciar el tratamiento y se recomienda la vacunación contra HBV en
pacientes seronegativos.
Esta indicado determinar el nivel de HBVDNA previo a inicio del tratamiento inmunosupresor e iniciar tratamiento con análogos
nucleósidos durante el mismo (independientemente de los niveles HBVDNA) y hasta 12 meses después de finalizado.
La mayor experiencia es con lamivudina, que puede ser suficiente para los pacientes con bajos niveles HBVDNA y bajo riesgo de
resistencia. No obstante, se recomienda en pacientes con un alto nivel de HBVDNA el tratamiento con antivirales de alta potencia y
alta barrera resistencia, entecavir o tenofovir.
Trabajadores de la salud profilaxis post exposición
Manifestaciones extra hepáticas