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XIII Congreso Nacional Farmacéutico
Granada, 15-18 de octubre de 2002
Mesa Redonda: Innovaciones farmacológicas
Ponencia: El Potencial de la Terapia Génica en el Tratamiento de las Enfermedades
Hepáticas
Jesus Prieto
Catedrático de Medicina Interna. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra
Mesa Redonda: Innovaciones farmacológicas
El Potencial de la Terapia Génica en el
Tratamiento de las Enfermedades Hepáticas
Jesus Prieto
Catedrático de Medicina Interna. Facultad de Medicina. Universidad de Navarra
La terapia génica es un nuevo procedimiento terapéutico basado en la transferencia de material
genético a las celulas para inducir un efecto biologico favorable (1). Para facilitar la penetracion
de las moléculas de DNA en las células el material genetico debe ser incorporado en
construcciones moleculares denominadas vectores de terapia génica, los cuales pueden ser de
naturaleza viral o no viral. Se prefieren en general los vectores virales por su mayor eficiencia
en la transduccion celular. De acuerdo con la duracion de la expresion del transgen los
vectores se clasifican en vectores de expresion larga (meses, años) y de expresion corta (dias).
Los retrovirus, virus adeno-asociados y los adenovirus “gutless” pertenecen a la primera
categoria en tanto que los adenovirus de 1ª generacion o los virus Semliki pertenecen a la
segunda. La terapia géncia es un procedimiento muy plástico que puede ser usado para tratar
enfermedades hereditarias monogéncias o enfermedades adquiridas tales como neoplasias,
enfermedades infecciosas o procesos inflamatorios o degenerativos. En el campo de la
hepatologia y gastroenterologia la terapia génnica ha provocado una gran expectacion por sus
posibles aplicaciones en el tratamiento de tumores irresecables, hepatitis virica crónica y
cirrosis hepática.
Son muy importantes los esfuerzos que se están realizando tanto a nivel pre-clínico como
clínico para desarrollar estrategias de terapia génica frente a los tumores digestivos. Son
diversos los genes terapéuticos utilizados incluyendo genes suicidas (que transforman un
profármaco atóxico en una sustantcia capaz de inducir muerte celular), genes supresores de
tumores, genes que estimulan la respuesta inmune antitumoral y genes codificantes para
factores antiangiogénicos. Los datos de los ensayos clínicos piloto han mostrado una eficacia
limitada de los genes suicidas y de los supresores de tumores. Sin embargo resulta muy
esperanzadora la actividad antiumoral de la IL-12 la cual posee además de sus propiedades
inmunoestimulantes, potentes efectos antiangiogénicos (2). Sin embargo esta citoquina es
tóxica cuando se administra como proteina recombinante a dosis terapéuticas. La terapia
génica ensancha considerablemente la ventana terapéutica ya que la transferencia del gen al
tumor permite una elevada concentracion local con bajas concentraciones sistémicas con lo
que se maximiza el efecto antitumoral y se minimizan los efectos sistémicos adversos.
En nuestro hospital se estan llevando a cabo un ensayo clinico con inyecciones intratumorales
repetidas de un adenovirus que codifica IL-12 y otro ensayo con inyeccion intratumoral repetida
de celulas dendriticas del paciente ingenierizadas con el adenovirus productor de IL-12. Estos
ensayos se estan realizando en pacientes con hepatocarcinoma, cancer de colon metastasico y
cancer irresecable de pancreas. Los resultados de estos estudios proporcionarán datos útiles
para el diseño de nuevas estarategias y vectores de nueva generacion que aumenten la
eficacia de tratamiento. Probablemente el avance terapéutico se conseguirá con el uso de
vectores de larga expresion que incorporen promotores regulables, con la introduccion de
vectores recombinantes que posean capacidad replicativa selectiva en celulas tumorales y con
la identificacion de los genes o combinacion de genes con mayor actividad antitumoral.
Posee tambien la terapia génica un potencial grande para el tratamiento de la hepatitis virica
cronica resistente a los tratamientos antivirales en uso. La posibilidad de transducir las celulas
hepaticas con vectores de larga expresion conteniendo el gen del interferon bajo el control de
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Granada, 15-18 de octubre de 2002
un promotor inducible puede permitir alcanzar altas concentraciones intrahepáticas del fármaco
con bajos niveles sistémicos posibilitando una mayor concentracion de interferón en el lugar
donde es necesario sin elevar indebidamente los nivels sanguineos. Los estudios preliminares
en modelos animales prueban que este sistema terapéutico es posible y supera en eficacia a la
proteina recombinante administrada subcutáneamente.
Referencias
1.
“Gene therapy for liver diseases: recent strategies for treatment of viral hepatitis and liver
malignancies”. V. Schmitz, C. Qian, J. Ruiz, B. Sangro, I. Melero, G. Mazzolini, I. Narvaiza,
J. Prieto. GUT 2002, 50: 130-135.
2.
“Gene Therapy of Orthotopic Hepatocellular Carcinoma in Rats Using Adenovirus Coding
for interleukin-12 (IL-12)”. M. Barajas, G. Mazzolini, G. Genové, R. Bilbao, I. Narvaiza, V.
Schmitz, B. Sangro, I. Melero, C. Qian, J. Prieto HEPATOLOGY 2001; 33: 52-61.