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NIKABLEOCINA® Liofilizado para Solución Inyectable
(Bleomicina Clorhidrato)
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Nikableocina® Liofilizado para Solución Inyectable.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada ampolla contiene: 15 mg de Bleomicina HCl inyectable liofilizada.
Excipientes: No tiene.
Disponible en estuches con: Nikableocina con 1 ampolla.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Liofilizado para Solución Inyectable.
4. PARTICULARIDADES CLÍNICAS
4.1 Indicaciones Terapéuticas
- Cáncer de la piel incluyendo cáncer del pene, escroto y vulva.
- Cáncer de la cabeza y cuello, cáncer del maxilar, lengua, labios, faringe, laringe, cavidad
oral etc.
- Cáncer esofágico.
- Cáncer pulmonar; especialmente broncogénico primario o metástasis de carcinoma de
células escamosas.
- Cáncer cérvico uterino
- Linfoma maligno; retículo sarcoma. Enfermedad de Hodgkin, etc.
- Tumor cerebral especialmente glioma.
4.2 Posología y Método de Administración
Inyección Intramuscular o subcutánea: Disolver 15 a 30 mg de potencia de Bleomicina
en menos de 5 ml de suero fisiológico etc e inyectar por vía intramuscular o subcutánea. En
caso de cáncer de la piel, cabeza y cuello la Bleomicina es inyectada en una concentración
de no más de 1 mg de Potencia en la región circundante del foco.
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Inyección intraarterial: Disolver 5 a 15 mg de potencia de Bleomicina en suero
fisiológico, solución glucosada etc e inyectar arterialmente de una sola vez o por infusión a
través de todo el día.
Inyección Intravenosa: Disolver 15 a 30 mg de potencia de Bleomicina en 5 a 20 ml de
una solución de suero fisiológico solución glucosada etc e inyectar lentamente por vía
intravenosa. En caso de pirexia reducir la dosis simple a 5 mg de potencia o menos e
inyectar mas frecuentemente como por ej. dos veces al día diariamente.
Frecuencia de la inyección: Dos veces a la semana en el periodo de los casos ajustándose
de acuerdo a la condición del paciente en un rango que va desde una inyección diaria a una
semanalmente.
Dosis total
La dosis total B1eomicina es usualmente de 300 a 450 mg de potencia hasta hacer
desaparecer el tumor, después de la desaparición del tumor deben administrarse dosis
suplementarias adecuadas. La dosis promedio en estos casos es de 15 mg de potencia una
vez a la semana e inyectarse por vía Intravenosa aproximadamente 10 veces.
4.3 Contraindicaciones
Nikableocina está contraindicada en los siguientes pacientes:
(1) Pacientes con insuficiencia grave de la función pulmonar o con hallazgos en la
radiografía de tórax que sugieren cambios fibróticos difusos o cualquier otro cambio
destacado [La insuficiencia de la función pulmonar, lesiones fibróticas, etc. pueden
verse agravadas].
(2) Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al principio activo de Nikableocina o
un fármaco similar.
(3) Pacientes con alteraciones graves de la función renal [Como la función de excreción
puede verse deteriorada, pueden ocurrir manifestaciones pulmonares graves tales como
neumonía intersticial y fibrosis pulmonar].
(4) Pacientes con enfermedad cardíaca grave [Como la función cardiovascular puede
verse deteriorada, puede ocurrir una manifestación pulmonar grave tal como neumonía
intersticial y fibrosis pulmonar].
Pacientes que reciben radioterapia en el tórax y el área circundante (Ver Interacción con
otros medicamentos y otras formas de interacción).
4.4 Advertencias y precauciones especiales para su uso
Advertencias
Manifestaciones pulmonares graves tales como neumonía intersticial y fibrosis pulmonar
pueden ocurrir debido a la administración de Nikableocina, con un ocasional resultado fatal.
En consecuencia, Nikableocina debe administrarse solo a pacientes que se consideren
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apropiados para el tratamiento con Nikableocina. Asimismo, un médico debe monitorizar a
los pacientes durante el tratamiento con Nikableocina y por cierto período
(aproximadamente 2 meses) después de completar la administración. En particular, sólo se
debe administrar Nikableocina a las personas mayores de 60 años o los pacientes con
enfermedades subyacentes en el pulmón después de una detenida consideración de las
"Precauciones". En cuanto se identifiquen los primeros síntomas, tales como disnea de
esfuerzo, fiebre, tos, crepitaciones (estertores), radiografía de tórax anormal y anormalidad
de la diferencia de oxígeno alveolar-arterial (A-aDO2), presión parcial del oxígeno arterial
(PaO2) o capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLco), debe suspenderse la
administración de Nikableocina de inmediato y deben tomarse medidas apropiadas.
La quimioterapia de combinación contra el cáncer que incluye Nikableocina debe realizarse
solo en pacientes que se consideran apropiados para el tratamiento bajo la supervisión de un
médico con experiencia adecuada en quimioterapia contra el cáncer en centros médicos
equipados para proporcionar atención de emergencia. Asimismo, debe prestarse suma
atención para seleccionar a los pacientes apropiados y consultar los prospectos de cada
medicamento combinado.
Precauciones
Administración cuidadosa (los siguientes pacientes deben ser observados con
atención y Nikableocina debe administrarse con cuidado y reducir la dosis, prolongar
el intervalo de la dosis, etc.)
Pacientes con antecedentes o complicaciones de trastornos pulmonares [Puede producirse
una manifestación pulmonar grave tal como neumonía intersticial y fibrosis pulmonar].
Pacientes mayores de 60 años [Puede producirse una manifestación pulmonar grave tal
como neumonía intersticial y fibrosis pulmonar].
Pacientes con trastorno renal [Pueden ocurrir fuertes reacciones adversas].
Pacientes con trastornos cardíacos [Pueden ocurrir fuertes reacciones adversas]
Pacientes que han recibido radioterapia en el tórax [Puede ocurrir una manifestación
pulmonar grave tal como neumonía intersticial y fibrosis pulmonar].
Pacientes con trastornos hepáticos [Pueden ocurrir fuertes reacciones adversas].
Pacientes con varicela [Pueden ocurrir trastornos fatales del sistema general].
Precauciones importantes
(1) Neumonía intersticial o fibrosis pulmonar
La afección del paciente debe monitorearse de forma suficiente [véase 2) a continuación] y
debe prestarse atención al inicio de crepitaciones (estertores), porque pueden ser un signo
precoz de neumonía intersticial o fibrosis pulmonar. Si se observa una anormalidad, debe
discontinuarse de inmediato la administración de Nikableocina. De acuerdo con al
tratamiento y los procedimientos para fibrosis pulmonar idiopática, deben administrarse
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hormonas corticales adrenales y antibióticos apropiados para evitar una infección
secundaria.
1)
La frecuencia de neumonía intersticial o fibrosis pulmonar es alta, incluso con
una dosis total de ≤150 mg (potencia) en pacientes de más de 60 años con
enfermedades pulmonares subyacentes, por lo que se requiere gran cuidado.
2)
Los pacientes que reciben Nikableocina deben mantenerse bajo observación
suficiente para detectar síntomas clínicos que incluyen fiebre, tos, disnea de
esfuerzo, etc. y también debe realizarse un seguimiento para detectar
anormalidades en el radiograma de tórax y la crepitación (estertor). Asimismo,
debe examinarse la diferencia de presión en el oxígeno alveolo-arterial (A-aDO2),
presión arterial de oxígeno arterial (PaO2) y capacidad de difusión del monóxido
de carbono (DLco), etc., si tales exámenes están disponibles. Estas observaciones
y exámenes deben realizarse de forma regular durante el tratamiento y hasta
aproximadamente 2 meses después de finalizar la administración.
3)
El examen de A-aDO2, PaO2, etc. debe realizarse una vez a la semana, de ser
posible, y si se observa un aumento en A-aDO2 o reducción en PaO2 durante 2
semanas consecutivas, debe discontinuarse la administración de Nikableocina.
Más específicamente, si A-aDO2 y PaO2 empeoran por >10 Torr en comparación
con los valores anteriores al tratamiento con Nikableocina, la afección del
paciente debe monitorearse atentamente junto con otros síntomas clínicos. Si se
sospecha una reacción adversa, la administración de Nikableocina debe
discontinuarse de inmediato y debe comenzarse un tratamiento con
medicamentos tales como esteroides. Asimismo, deben tomarse medidas
similares si DLco disminuye >15% en comparación con el valor anterior al
tratamiento con Nikableocina.
Si Nikableocina debe administrarse en un paciente en quien se observan parámetros de una
reducción en la función pulmonar antes del tratamiento, la evolución clínica del paciente
debe monitorearse atentamente, y la administración de Nikableocina debe discontinuarse de
inmediato si se observa una reducción en los parámetros.
Con la administración a largo plazo, pueden aparecer reacciones adversas fuertes y
prolongarse, por lo que la administración debe realizarse con cuidado.
Cuando Nikableocina se administra en pacientes que reciben otros medicamentos con
bleomicina, se cree que la toxicidad es acumulable, por lo que la administración debe
realizarse con cuidado.
Debe prestarse especial atención al inicio o exacerbación de infecciones y a tendencias al
sangrado.
Si Nikableocina debe administrarse en pacientes pediátricos o pacientes en edad fértil,
deben considerarse los efectos sobre las gónadas.
Precauciones con respecto a la administración
Administración intravenosa: como la administración intravascular puede causar dolor
vascular, debe tenerse cuidado con la concentración y la velocidad de administración. La
administración intravenosa debe ser lo más lenta posible.
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Administración intramuscular: para evitar afectar el tejido, nervios, etc., deben
considerarse los puntos siguientes.
1) La
administración intramuscular puede causar el endurecimiento en el lugar de la
inyección. En particular, debe evitarse la inyección repetida en el mismo lugar. Se
requiere cuidado especial cuando Nikableocina se administra en neonatos, bebés
con bajo peso de nacimiento o niños.
2) Preste atención para evitar la inyección en lugares enervados.
Si un paciente se queja de dolor fuerte o se identifica flujo de sangre de retorno en la jeringa
cuando se inserta la aguja, la aguja debe extraerse de inmediato e insertarse en un lugar
diferente.
Otras precauciones
Se han informado infarto de miocardio, infarto cerebral, etc. debido a la administración
concomitante de Nikableocina y otros agentes contra el cáncer en países extranjeros.
Se ha informado que Nikableocina causa fibrosarcoma y carcinoma renal en animales de
laboratorio (ratas) que recibieron el fármaco por vía subcutánea
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
1) Contraindicaciones para la coadministración
coadministrarse con los siguientes medicamentos, etc.)
Medicamentos, etc.
Irradiación al tórax y área
circundante
(Nikableocina
no
debe
Signos y síntomas
Mecanismo y factores de
riesgo
Manifestación pulmonar grave
tal como neumonía intersticial
y fibrosis pulmonar pueden
producirse.
La irradiación y Nikableocina
pueden inducir manifestación
pulmonar tal como neumonía
intersticial y fibrosis pulmonar.
2) Precauciones para la coadministración (Nikableocina debe administrarse con
cuidado cuando se coadministra con los siguientes medicamentos)
Medicamentos, etc
Signos y síntomas
Mecanismo y factores de
riesgo
Otros agentes antineoplásicos
Manifestación pulmonar
grave tal como neumonía
intersticial y fibrosis
pulmonar pueden producirse.
Todos pueden inducir
manifestaciones pulmonares
graves tales como neumonía
intersticial y fibrosis pulmonar.
Irradiación
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Irradiación para el área de la
cabeza y el cuello
La estomatitis y estomatitis
angular pueden deteriorarse.
Puede causar inflamación de
la mucosa faringo-laríngea
con poca frecuencia y resultar
en ronquera.
La irradiación y Nikableocina
pueden causar inflamación de la
mucosa.
4.6 Embarazo y Lactancia
No se recomienda la administración de Nikableocina para mujeres embarazadas o mujeres
que posiblemente pueden estar embarazadas [se ha informado que Nikableocina causa
malformación fetal en animales en laboratorio (ratones y ratas)].
Debe evitarse la administración de Nikableocina en madres que amamantan. Si la
administración de Nikableocina es inevitable, indique al paciente que discontinúe la
lactancia [No se ha establecido la seguridad de Nikableocina en mujeres que amamantan].
4.7 Reacciones Adversas
Resumen1
Las reacciones adversas observadas con frecuencia al utilizar Nikableocina en un total de
1.613 pacientes (374 pacientes en el momento de aprobación y 1.239 pacientes de la
vigilancia posterior a la comercialización) fueron manifestaciones pulmonares graves tales
como neumonía intersticial y fibrosis pulmonar (10,2%), esclerosis dérmica y pigmentación
(40,6%), fiebre y escalofríos (39,8%), alopecia (29,5%), anorexia y reducción de peso
(28,7%), malestar general (16,0%), náuseas y vómitos (14,6%), estomatitis (13,3%) y
cambios en las uñas (11,2%), etc.
Reacciones Adversas de importancia clínica
Neumonía intersticial, fibrosis pulmonar (10%): como pueden producirse neumonía
intersticial grave y fibrosis pulmonar, es necesaria una observación suficiente, y si se
observa una anormalidad en los exámenes para A-aDO2, PaO2, y DLco o en la radiografía de
tórax [Ver Advertencias y Precauciones especiales para su uso] o si se desarrolla una
manifestación pulmonar, incluidas tos, disnea de esfuerzo o crepitación (estertor), la
administración de Nikableocina debe discontinuarse de inmediato y debe implementarse la
administración de hormonas corticales adrenales y el tratamiento con antibióticos
apropiados, etc.
Choque (< 0,1%): como el tratamiento con Nikableocina puede causar choque, es
necesaria una observación suficiente. En caso de anormalidades, la administración de
Nikableocina debe discontinuarse y deben tomarse medidas apropiadas. (El choque con
frecuencia se desarrolla en pacientes con linfoma maligno en la primera o segunda
administración. En consecuencia, el tratamiento con Nikableocina debería iniciarse en la
primera y segunda dosis de <5 mg (potencia). La dosis entonces se aumenta a la dosis
normal después de confirmar que no han ocurrido reacciones agudas).
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Hemorragia (2%): debe prestarse especial atención ya que el foco del cáncer puede
necrosarse rápidamente y resultar en sangrado.
Otras reacciones adversas
≥10% o incidencia 10% > ≥1%
<1%
desconocida
Hipersensibilidad *1)
Erupción, urticaria
y eritrodema
asociado con
fiebre
Piel
Alopecia,
hipertrofia de la
piel, pigmentación,
deformación y
decoloración de la
uña, cambio similar
a esclerodermia y
dermatitis por
rascado
Gastrointestinal
Anorexia, náuseas
y vómitos, y
estomatitis
Estomatitis angular Diarrea
Hepático
Malestares hepáticos
Urinario
Oliguria, dolor al
momento de la
micción, polaquiuria
y sensación de orina
residual
Hematológico
Anemia y
Leucopenia
trombocitopenia
Psiconeurológico
Lugares de inyección
Inyección
intravenosa
Inyección
intramuscular
Dolor de cabeza
Mareos
Hipertrofia de la
pared venosa y
engrosamiento del
lúmen.
Endurecimiento
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Fiebre*3) y malestar
Otros
Dolor en el lugar del
tumor
*1)
Suspenda la administración de Nikableocina en tales casos.
En tales casos, cambie el lugar de aplicación o cambie a inyección intramuscular.
*3)
Puede desarrollarse fiebre con un tiempo de retraso de 4 a 5 horas o mucho después de la
administración de Nikableocina. Se ha demostrado una relación de respuesta a la dosis
entre la fiebre y una dosis de Nikableocina. Si se observa fiebre alta, deben tomarse
medidas apropiadas tales como administraciones frecuentes de una dosis reducida de
Nikableocina o la administración de antihistamínicos y antipiréticos antes y después del
tratamiento con Nikableocina.
*2)
Administración en personas de edad avanzada
Como los pacientes mayores de 60 años tienen una mayor probabilidad de experimentar
neumonía intersticial o fibrosis pulmonar, Nikableocina debe administrarse con cuidado.
[La incidencia de manifestación pulmonar grave tal como neumonía intersticial o fibrosis
pulmonar fue de 5,9% para pacientes de <50 años; 8,1% para pacientes de más de 50 años;
10,9% para pacientes de más de 60 años y de 15,5% para pacientes ≥70 años, lo que
demuestra un aumento con la edad].
Administración pediátrica
Cuando se administra en niños, Nikableocina debe administrarse con cuidado, prestando
atención al inicio de reacciones adversas.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas17-19
1. Estudios Clínicos
Actividad antineoplásica
In vitro: en células HeLaS3, carcinoma de hígado de ascitis de Ehrlich y células de
sarcoma de Yoshida, etc., se inhibió el ADN y la síntesis de proteínas, así como el
crecimiento de las células.
In vivo: se observó la desaparición del linfosarcoma espontáneo en perros.
2. Estudios Clínicos Japón
Los índices de respuesta de cada enfermedad se resumen a continuación.
Enfermedad
Cáncer de piel
Cáncer de cabeza y cuello
Carcinoma de pulmón de células
escamosas
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Índice de respuesta
57,4%
(58/101)
55,6%
(69/124)
(11/22)
50,0%
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Cáncer de esófago
70,6%
(36/51)
Linfoma maligno
73,8%
(31/42)
Cáncer cervical
57,1%
(52/91)
41,0%
Neuroglioma
(16/39)
71,1%
Cáncer de tiroides
(32/45)
Tumor de célula germinal*
53,3%
(32/60)
* De los datos publicados de tumor testicular, tumor de ovario y tumor extragonadal
incluidos pacientes pediátricos4-8
3. Resultados de estudios clínicos en el extranjero
La quimioterapia combinada que incluye Nikableocina (régimen de BEP, régimen de
ABVD, etc.) se realiza ampliamente para tumor testicular, tumor de célula germinal que
excluye el tumor testicular (ovario y extragonadal) y linfoma maligno y los índices de
respuesta con estas quimioterapias combinadas se muestran a continuación.
Enfermedad
Índice de respuesta
Tumor testicular*1)
67,6% (382/565)
Tumor de ovario*2)
100,0% (6/6)
Tumor extragonadal *3)
76,6% (36/47)
Linfoma maligno *4)
89,9% (161/179)
*1) De los datos publicados para tumor testicular incluidos pacientes pediátricos
13
*2) De los datos publicados para tumor de ovario en pacientes pediátricos
*3) De
*4) De
9-14
los datos publicados para tumor extragonadal incluidos pacientes pediátricos13,15
los datos publicados para linfoma maligno en pacientes pediátricos16
3. Resultados de la reevaluación (1989)
Los índices de respuesta por enfermedad se muestran a continuación. Para el cáncer de piel,
el índice de respuesta es mayor que el índice en el momento de aprobación ya que
Nikableocina se ha administrado principalmente de forma concomitante con otros fármacos.
La evaluación de eficacia para el cáncer de tiroides se realizó en sólo 3 pacientes. Para otras
enfermedades, los resultados de la reevaluación fueron casi los mismos que en el momento
de la aprobación.
Enfermedad
Cáncer de piel
Cáncer de cabeza y cuello
Cáncer de pulmón
Cáncer de esófago
Linfoma maligno
Cáncer cervical
Neuroglioma
Cáncer de tiroides
Índice de respuesta
75,5% (37/49)
60,4% (217/359)
34,0% (48/141)
60,0% (24/40)
78,2% (68/87)
54,4% (62/114)
61,5% (8/13)
33,3% (1/3)
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Mecanismo de acción
El mecanismo de acción para la bleomicina es la inhibición de la síntesis de ADN y la
división de cadenas de ADN.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Farmacocinética y metabolismo2
La farmacocinética de Nikableocina es característica y muestra que el componente
principal, bleomicina A2, se distribuye en gran medida en la piel. Los ensayos para la
actividad biológica de bleomicina distribuida en cada tejido muestran que Nikableocina
presenta una forma activa en la piel, los pulmones, los riñones y la vejiga, mientras que
presenta una forma inactiva en otros tejidos, que incluyen el hígado y el bazo, etc. Estos
hallazgos demuestran que Nikableocina posee efectos particularmente en el cáncer de piel y
cáncer de cabeza y cuello, sin causar trastorno hematopoyético. Cuando Nikableocina se
administra por vía intravenosa a 15 mg (potencia) en adultos, la concentración en sangre
alcanza 3 µg/ml inmediatamente después de la administración y <0,5 µg/ml 1 hora después.
Cuando Nikableocina se administra por vía intramuscular, la concentración en sangre
alcanza un valor pico aproximadamente de un tercio del valor de la administración
intravenosa, y luego se reduce gradualmente. El índice de excreción urinaria fue de 38,3%
para la administración intravenosa y 19,2% para la administración intramuscular hasta 24
horas después de la administración. Cuando se realizó una intervención quirúrgica de 30 a
37 minutos después de la administración intravenosa de Nikableocina a 15 mg (potencia) en
3 pacientes con carcinoma de pene, la concentración en sangre fue de 0,69 a 0,94 µg/ml y la
concentración intratumoral fue de 0,08 a 0,49 µg/g. Cuando se realizó una intervención
quirúrgica 7 días después de la administración intravenosa de Nikableocina a una dosis total
de 300 mg (potencia) en un paciente con orquionco, la concentración fue de 430 µg/g en la
piel y 4 µg/g en el tumor. El índice de excreción urinaria del fármaco sin cambios fue del
68%. La depuración sistémica fue de 1,1 ml/min/kg, el volumen de distribución fue de 0,27
l/kg y la semivida en sangre fue de 3,1 horas.
Concentración en sangre3
La figura siguiente muestra la concentración en sangre cuando la bleomicina se administra
por vía intravenosa o intramuscular a una dosis de 15 mg (potencia) en 4 pacientes con
cáncer.
Nivel en sangre (mcg/ml)
1,0
0,9
1
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
2
3
4
5
6
7
8
(Horas)
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6. CARACTERÍSTICAS FARMACÉUTICAS
6.1 Lista de Excipientes
No tiene.
6.2 Incompatibilidades
Ninguna.
6.3 Período de Eficacia
Nikableocina Liofilizado para Solución Inyectable: 24 meses.
6.4 Condiciones de Almacenamiento
Conservar a no más de 25°C.
6.5 Instrucciones para su uso/manejo
Después de la reconstitución, utilice lo antes posible.
Documento de Referencia utilizado para la actualización: Japón
Pfizer Chile S.A.
Depto. Médico.
Fono: 2-22412035
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7. REFERENCIAS
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Umezawa H., et al.: J. Antibiotics, 21: 379 (1968)
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