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Canales Iónicos y Receptores
Media materia de post-grado a dictarse en Abril-Junio del 2010
La duración de la materia es de 64 horas divididas en 8 semanas de 8 horas cada una y en
dos días por semana. Las clases se dictaran en la primera hora y media y en la segunda
parte se discutirán artículos y se realizarán las prácticas (en días alternados). Las prácticas
consistirán en ejercicios de análisis de secuencias y de estructuras, simulaciones de
conductancias iónicas en el programa NEURON, y registros electrofisiológicos de
neuronas reales en el Laboratorio de Neurociencias del Grupo de Física Estadística e
Interdisciplinaria. Las lecturas de cada módulo incluyen artículos clásicos y recientes.
Se evaluará la participación en clase a lo largo del curso más un final escrito y oral con
nota.
Contenido
Los canales iónicos son poros macromoleculares que permiten el movimiento de
iones a través de la membrana de células excitables como neuronas y células musculares.
Este movimiento de iones, controlado por la apertura y cierre de los canales, genera las
señales eléctricas que utiliza el sistema nervioso para la propagación y procesamiento de
información. La transmisión de la información en redes neuronales depende tanto de la
comunicación entre neuronas a través de sinapsis como de la transducción de inputs
sinápticos en potenciales de acción (output) que realiza cada neurona. Ambos procesos
dependen de la combinación única de canales iónicos y receptores que expresa cada
célula, los cuales interactúan funcionalmente y temporalmente para producir una
amalgama de propiedades características de cada tipo de neurona.
Existe una gran diversidad de canales iónicos que difieren en propiedades como
selectividad iónica, conductancia, mecanismo y tiempo de apertura y cierre, modulación,
tipo de señalización intracelular que desencadena, y el estimulo al que responden
(cambios en el potencial de membrana, unión de un neurotransmisor, deformación
mecánica). También difieren en su localización subcelular, lo cual afecta directamente su
función. Por ejemplo: los canales presentes en dendritas generan potenciales sinápticos y
son responsables por integración dendrítica y propagación retrógrada de espigas, mientras
que aquellos presentes en el soma y el segmento inicial del axón, participan en la
generación de potenciales de acción y de las oscilaciones lentas que caracterizan a la
actividad rítmica o de marcapaso.
La función de cada neurona dentro de una red es el resultado de la interacción
entre los inputs que recibe de acuerdo a su conectividad dentro del circuito, y sus
propiedades intrínsecas, que están dadas por el conjunto particular de canales y
receptores que expresa en la membrana de cada compartimiento. En particular, estas
propiedades de membrana de cada neurona son las que determinan la complejidad de la
relación entre los input sinápticos y el output de cada neurona. La gran variedad de
canales iónicos activados a diferentes tiempos y a diferentes voltajes no solo permite que
se generen y procesen una gran diversidad de señales eléctricas, sino que también es la
base de la plasticidad neuronal al permitir que el sistema se adapte a cambios en los
estímulos o en la actividad de la red a través de neuromoduladores. A lo largo del curso
exploraremos las características de los distintos tipos de canales iónicos y receptores en el
contexto de su función en neuronas.
1.
Mecanismos Iónicos del Potencial de Membrana
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Mecanismos iónicos en organismos sin sistema nervioso
Potencial de reposo
Potencial de acción
Potenciales de calcio
Potenciales sinápticos
Potenciales de receptor
Lectura:
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2.
Armstrong CM, Hille B. 1998 Voltage-gated ion channels and electrical excitability.
Neuron. Mar;20(3):371-80. Review.
Foster WR, Ungar LH, Schwaber JS. 1993 Significance of conductances in Hodgkin-Huxley
models. J Neurophysiol. Dec;70(6):2502-18.
McCormick DA, Huguenard JR. 1992 A model of the electrophysiological properties of
thalamocortical relay neurons. J Neurophysiol. Oct;68(4):1384-400.
Huguenard JR, McCormick DA. 1992 Simulation of the currents involved in rhythmic
oscillations in thalamic relay neurons. J Neurophysiol. Oct;68(4):1373-83.
Martina M, Vida I, Jonas P. 2000. Distal initiation and active propagation of action
potentials in interneuron dendrites. Science 287:295–300.
Diversidad de Canales Iónicos y de Receptores
− Relación y origen evolutivo
− Evolución por duplicación y divergencia de genes
Lectura:
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3.
Yu FH and Catterall WA (2004) The VGL-chanome: A protein superfamily specialized for
electrical signaling and ionic homeostasis. STKE Science’s 253: re15.
Rosati B, McKinnon D. Structural and regulatory evolution of cellular electrophysiological
systems. Evol Dev. 2009 Sep-Oct;11(5):610-8.
Wo ZG, Oswald RE. Unraveling the modular design of glutamate-gated ion channels.
Trends Neurosci. 1995 Apr;18(4):161-8. Review.
L Heginbotham, T Abramson, and R MacKinnon. 1992. A functional connection between
the pores of distantly related ion channels as revealed by mutant K+ channels. Science 13
November 258: 1152-1155
MC Gustin, B Martinac, Y Saimi, MR Culbertson, and C Kung. Ion channels in yeast.
Science 12 September 1986 233: 1195-1197.
Propiedades Biofísicas de Canales y Receptores
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Estructura cristalina de un canal iónico
Propiedades de iones y del poro
Permeabilidad selectiva y conductancia
“Gating”: bloqueo, sensor de voltaje e inactivación
Mecanismos de activación
− Receptores metabotrópicos
Lectura:
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4.
Hille, 2001. Ion Channels of excitable membranes.
Lee SY, Banerjee A, MacKinnon R. 2009 Two separate interfaces between the voltage
sensor and pore are required for the function of voltage-dependent K(+) channels. PLoS
Biol. Mar 3;7(3):e47.
Bezanilla F. 2000 The voltage sensor in voltage-dependent ion channels. Physiological
Reviews 80(2): 555–592.
Long SB, Campbell EB, and Mackinnon R. 2005 Crystal structure of a mammalian voltagedependent Shaker family K+ channel. Science 309: 897–903.
Long SB, Campbell EB, and Mackinnon R. 2005 Voltage sensor of Kv1.2: structural basis
of electromechanical coupling. Science 309: 903–908.
Eric Gouaux and Roderick MacKinnon. 2005 Principles of Selective Ion Transport in
Channels and Pumps. Science 2 December 310: 1461-1465.
Canales de Sodio
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Similitud funcional en diferentes células y diferentes organismos
Diferencias en velocidades de activación e inactivación
Mecanismo de inactivación
Canalopatías y farmacología
Lectura:
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5.
Lee A, Goldin AL. 2008 Role of the amino and carboxy termini in isoform-specific sodium
channel variation. J Physiol. Aug 15;586(16):3917-26. Epub 2008 Jun 19.
Callaway JC, Ross WN. 1995. Frequency dependent propagation of sodium action potentials
in dendrites of hippocampal CA1 pyramidal neurons. J. Neurophysiol. 74:1395–403
Stuart G, Sakmann B. 1995. Amplification of EPSPs by axosomatic sodium channels in
neocortical pyramidal neurons. Neuron 15:1065–76
Crill WE. 1996. Persistent sodium current in mammalian central neurons. Annu. Rev.Physiol.
58:349–62
Hu W et al. 2009. Distinct contributions of Na(v)1.6 and Na(v)1.2 in action potential
initiation and backpropagation. Nat Neurosci. 2009 Aug;12(8):996-1002. Epub 2009 Jul
26.
Canales de Potasio
Lectura:
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Clasificación
Diversidad
Localización, canalopatías y farmacología
Modulación por modificaciones post traduccionales y por subunidades
auxiliares
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6.
Rudy B, Maffie J, Amarillo Y, Clark B, Goldberg EM, Jeong HY, Kruglikov I, Kwon E,
Nadal M, and Zagha E. 2009. Structure and Function of Voltage-Gated K+ Channels:
Kv1 to Kv9 Subfamilies. New Encyclopedia of Neuroscience. Elsevier Press: Oxford.
Rudy B and McBain CJ 2001 Kv3 channels: Voltage-gated KV channels designed for highfrequency repetitive firing. Trends in Neurosciences 24(9): 517–526.
Wang H et al. , and David McKinnon. 1998 KCNQ2 and KCNQ3 Potassium Channel
Subunits: Molecular Correlates of the M-Channel. Science 282: 1890-1893
Chen X, et al., Sweatt JD, Johnston D. 2006 Deletion of Kv4.2 gene eliminates dendritic Atype K+ current and enhances induction of long-term potentiation in hippocampal CA1
pyramidal neurons. J Neurosci. Nov 22;26(47):12143-51.
Schoppa NE, Westbrook GL. Regulation of synaptic timing in the olfactory bulb by an Atype potassium current. Nat Neurosci. 1999 Dec;2(12):1106-13.
Luján R, Maylie J, Adelman JP. New sites of action for GIRK and SK channels. Nat Rev
Neurosci. 2009 Jul;10(7):475-80. Review.
Canales de Calcio
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Clasificación
Función en neuronas y músculo. Canalopatías
Calcio como segundo mensajero
Canales activados por calcio
Lectura:
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7.
Hildebrand et al., Snutch TP. 2009 Functional coupling between mGluR1 and Cav3.1 T-type
calcium channels contributes to parallel fiber-induced fast calcium signaling within
Purkinje cell dendritic spines. J Neurosci. Aug 5;29(31):9668-82.
Adams PJ, Snutch TP. 2007. Calcium channelopathies: voltage-gated calcium channels.
Subcell Biochem. 2007;45:215-51. Review.
Markram H, Sakmann B. 1994. Calcium transientsin dendrites of neocortical neurons
evoked by single subthreshold excitatory postsynaptic potentials via low-voltage
activated calcium channels. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:5207–11
Schiller J, Schiller Y, Stuart G, Sakmann B. 1997. Calcium action potentials restricted to
distal apical dendrites of rat neocortical pyramidal neurons. J. Physiol. 505(3):605–16
Llinás RR, Choi S, Urbano FJ, Shin HS. 2007. Gamma-band deficiency and abnormal
thalamocortical activity in P/Q-type channel mutant mice. Proc Natl Acad Sci U S
A.;104(45):17819-24.
Canales Activados por Nucleótidos, H+ y por Hiperpolarización
Lectura:
− Función y mecanismos de activación de canales activados por
nucleótidos cíclicos
− Canales catiónicos activados por protones
− Familia de genes HCN: Canales marcapaso
− Estrategias de ritmicidad lenta: Función de Ih en el tálamo
•
McCormick DA, Pape HC. 1990. Properties of a hyperpolarization-activated cation current
•
Lüthi A, McCormick DA. 1999. Modulation of a pacemaker current through Ca(2+)-
and its role in rhythmic oscillation in thalamic relay neurones. J Physiol. 431:291-318
•
•
•
•
8.
induced stimulation of cAMP production. Nat Neurosci. 2(7):634-41.
Narayanan R, Johnston D. 2008 The h channel mediates location dependence and plasticity
of intrinsic phase response in rat hippocampal neurons.J Neurosci. 28(22):5846-60.
Waldmann R, Lazdunski M. 1998. H(+)-gated cation channels: neuronal acid sensors in the
NaC/DEG family of ion channels. Curr Opin Neurobiol. 8(3):418-24. Review.
Lyashchenko AK, Tibbs GR. 2008. Ion binding in the open HCN pacemaker channel pore:
fast mechanisms to shape "slow" channels. J Gen Physiol. 131(3):227-43.
Santoro B, et al. 2009. TRIP8b splice variants form a family of auxiliary subunits that
regulate gating and trafficking of HCN channels in the brain. Neuron. 2009 62(6):802-13.
Canales y Receptores de Transducción
− Diversidad y localización
− Mecanismos de transducción de estímulos sensoriales
− Modulación de canales TRP por fosfolípidos
Lectura:
• Yau KW, Hardie RC. 2009 Phototransduction motifs and variations. Cell. Oct
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9.
16;139(2):246-64. Review.
Touhara K, Vosshall LB. 2009 Sensing odorants and pheromones with chemosensory
receptors. Annu Rev Physiol. 2009;71:307-32. Review.
Hille B. 1994. Modulation of ion-channel function by G-protein-coupled receptors. Trends
Neurosci. 17:531–36
Levitan and Cibulsky. 2001 TRP Ion Channels--Two Proteins in One Science 293: 1270-1271
Clapham DE et al. 2001 The TRP ion channel family. Nat Rev Neurosci 2: 387-96.
Beech DJ, et. al. 2009 TRPC channel lipid specificity and mechanisms of lipid regulation.
Cell Calcium. 45(6):583-8.
Receptores de Glutamato
− Ionotrópicos: canales catiónicos activados por glutamato: receptores
NMDA, AMPA y Kainato
− Metabotrópicos : receptores acoplados a proteína G
− Modulación. Regulación de la localización y recambio en la membrana
postsináptica. Mecanismos de recaptación.
− Papel que cumplen en plasticidad sináptica
Lectura:
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•
Nicoll RA, Malenka RC, Kauer JA. 1990. Functional comparison of neurotransmitter
receptor subtypes in mammalian central nervous system. Physiol. Rev. 70:513–65
Kerchner GA, Nicoll RA 2008. Silent synapses and the emergence of a postsynaptic
mechanism for LTP. Nat Rev Neurosci 9:813– 825.
Song I, Huganir RL. 2002. Regulation of AMPA receptors during synaptic plasticity. Trends
Neurosci. Nov;25(11):578-88. Review.
•
•
•
•
10.
Greger IH, Ziff EB, Penn AC. 2007. Molecular determinants of AMPA receptor subunit
assembly. Trends Neurosci. Aug;30(8):407-16.
McHugh TJ, Tonegawa S. 2009 CA3 NMDA receptors are required for the rapid formation
of a salient contextual representation. Hippocampus. 2009 Dec;19(12):1153-8. Nakazawa
K, McHugh TJ, Wilson MA, Tonegawa S. 2004. NMDA receptors, place cells and
hippocampal spatial memory. Nat Rev Neurosci.
Schoppa NE, Westbrook GL. 2002 AMPA autoreceptors drive correlated spiking in
olfactory bulb glomeruli. Nat Neurosci. Nov;5(11):1194-202.
Bowie D 2008. Ionotropic Glutamate Receptors & CNS Disorders. CNS Neurol Disord Drug
Targets. 7(2): 129–143.
Canales de Cloro, Receptores GABA y Receptores de Glicina
− Diversidad y Farmacología
− Estabilización del potencial de membrana por canales de cloro
− Función de la inhibición gabaérgica en el control del tiempo de la
espiga y en la actividad oscilatoria en red
Lectura:
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11.
Betz H, Kuhse J, Schmieden V, Laube B, Kirsch J, Harvey RJ. 1999 Structure and functions
of inhibitory and excitatory glycine receptors. Ann N Y Acad Sci. Apr 30;868:667-76.
Planells-Cases R, Jentsch TJ. 2009 Chloride channelopathies. Biochim Biophys Acta.
Mar;1792(3):173-89.
TJ Jentsch, V Stein, F Weinreich, AA Zdebik. 2002 Molecular structure and physiological
function of chloride channels. Physiol Rev 82: 503-68.
U Misgeld, RA Deisz, HU Dodt, and HD Lux. 1986. The role of chloride transport in
postsynaptic inhibition of hippocampal neurons. Science 13 June 1986 232: 1413-1415
Kleiman-Weiner M, Beenhakker MP, Segal WA, Huguenard JR. 2009 Synergistic roles of
GABAA receptors and SK channels in regulating thalamocortical oscillations. J
Neurophysiol. 102(1):203-13. Epub 2009 Apr 22.
Takao K. Hensch and Michael P. Stryker. 2004 Columnar Architecture Sculpted by GABA
Circuits in Developing Cat Visual Cortex. Science 303 (5664), 1678.
Michela Fagiolini, Jean-Marc Fritschy, Karin Löw, Hanns Möhler, Uwe Rudolph, and Takao
K. Hensch 2004. Specific GABAA Circuits for Visual Cortical Plasticity. Science 303
(5664), 1681.
Receptores Colinérgicos
− Clasificación: ionotrópicos (nicotínicos) y metabotrópicos
(muscarínicos)
− Funciones y Modulación
Lectura:
•
Taly A, Corringer PJ, Guedin D, Lestage P, Changeux JP. 2009 Nicotinic receptors:
allosteric transitions and therapeutic targets in the nervous system. Nat Rev Drug Discov.
8(9):733-50.
•
•
•
•
12.
Huganir RL, Racker E 1982 Properties of proteoliposomes reconstituted with acetylcholine
receptor from Torpedo californica. J Biol Chem 257:9372–9378.
JP Changeux, A Devillers-Thiery, and P Chemouilli 1984 Acetylcholine receptor: an
allosteric protein Science 225: 1335-1345.
Cole and RA Nicoll 1983 Acetylcholine mediates a slow synaptic potential in hippocampal
pyramidal cells Science 23 September 221: 1299-1301
Tsubokawa H, Ross WN. 1997. Muscarinic modulation of spike backpropagation in the
apical dendrites of hippocampal CA1 pyramidal neurons. J. Neurosci. 17:5782–91
Receptores Serotonérgicos, Dopaminérgicos, Purinérgicos,
Peptidérgicos y de opiaceos
− Clasificación,
− Funciones y Modulación
Lectura:
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•
Iversen LL 1999. The discovery of monoamine transporters and their role in CNS drug
discovery. Brain Res Bull 50:379.
Torres GE, Amara SG 2007 .Glutamate and monoamine transporters: new visions of form
and function. Curr Opin Neurobiol 17:304 –312.
Bayliss DA, Umemiya M, Berger AJ. 1995. Inhibition of N- and P-type calcium currents and
the after hyperpolarization in rat motoneurones by serotonin. J. Physiol.485(3):635–47
Snyder SH, Pasternak GW 2003. Historical review: opioid receptors. Trends Pharmacol Sci
24:198 –205.
Snyder, S. 2009. Neurotransmitters, Receptors, and Second Messengers Galore in 40 Years.
J. Neurosci., 29(41):12717–12721
Gourine AV, Wood JD, Burnstock G. 2009 Purinergic signalling in autonomic control.
Trends Neurosci. 32(5):241-8.
McCormick DA, Pape HC. 1990 Noradrenergic and serotonergic modulation of a
hyperpolarization-activated cation current in thalamic relay neurones. J Physiol. 431:319-42.
Dra Marcela S. Nadal, Ph.D., Diciembre 2009