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C. CABEZAS-FERNÁNDEZ, ET AL REVISIONES EN NEUROCIENCIA. EDITOR: J.V. SÁNCHEZ-ANDRÉS
Mecanismos celulares reguladores
de la excitabilidad celular:
implicaciones funcionales y en epilepsia
C. Cabezas-Fernández a, E.D. Martín-Montiel b, W. Buño-Buceta a
CELLULAR MECHANISMS REGULATING NEURONAL EXCITABILITY:
FUNCTIONAL IMPLICATIONS AND IN EPILEPSY
Summary. Introduction and method. The cellular mechanisms that regulate neuronal excitability and the propagation of
electrical signals in the dendrites of pyramidal neurons are incompletely understood and of key functional and pathological
importance. The capacity of dendrites to actively propagate action potentials is vital in processes related to memory and
learning. The deregulation of dendritic excitability may also contribute to epilepsy. The contributions of ionic conductances
that regulate neuronal excitability and dendritic signal propagation have been analyzed using the in vitro hippocampal slice
technique and recordings of transmembrane voltage and current of CA1 pyramidal neurons. One of these ionic currents is the
slow calcium activated potassium current that generates the slow spike after hyperpolarization. Conclusion. The dendritic
localization of this current and its role in the control and propagation of electrical signals provide a key subcellular mechanisms for the control of the dendro-somatic spread of synaptic signals and spike backpropagation, cellular processes closely
linked with learning, memory and epilepsy. [REV NEUROL 2003; 36: 738-43]
Key words. Calcium dependent potassium current. Dendritic signals. Excitability control. Hyperpolarization. Somato-dendritic
propagation.
INTRODUCCIÓN
Tradicionalmente se ha considerado que la neurona estaba constituida por una zona dendrítica y somática, receptora o ‘entrada’
de las señales sinápticas provenientes de otras neuronas, y un
elemento transmisor o ‘salida’, el axón. La región dendrítica y
somática de esta neurona ‘tradicional’ funcionaba como un elemento ‘pasivo’ con propiedades de cable que evaluaba la suma de
las señales sinápticas excitadoras e inhibidoras y su historia reciente (debido al comportamiento capacitivo de la membrana y al
periodo refractario), y ‘decidía’ la generación o no de un potencial de acción en la zona ‘activa’, el axón [1].
Ese simple modelo funcional se ha ampliado, debido a que
algunos estudios recientes han demostrado que las dendritas de
muchas neuronas no son pasivas, porque contienen elementos
dendríticos ‘activos’, capaces incluso de generar potenciales de
acción en las dendritas [2]. Estos elementos dendríticos activos
pueden actuar como factores decisorios que regulan activamente
el flujo de señales en distintas zonas del árbol dendrítico y aumentan así la capacidad integradora de la neurona [3].
En las neuronas piramidales se ha observado que los potenciales de acción generados en el axón se propagan retrógradamente a las dendritas. Se ha demostrado que la coincidencia temporal de estos potenciales de acción retropropagados con potenciales sinápticos excitatorios es la base celular de los mecanismos
de regulación de la efectividad sináptica que subyacen a la memoria y el aprendizaje [4].
La función de las dendritas como elemento que actúa exclu-
Recibido: 28.02.03. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones:28.02.03.
a
Instituto Cajal. CSIC.b Unidad de Cartografía Cerebral. Instituto Pluridisciplinar. Universidad Complutense de Madrid. Madrid, España.
Correspondencia: Dr. Washington Buño. Instituto Cajal. CSIC. Dr. Arce, 37.
E-28002 Madrid. Fax: +34 915 854 754. E-mail: [email protected]
 2003, REVISTA DE NEUROLOGÍA
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sivamente a modo de entrada también ha sido desafiada, ya que
hay evidencias que indican la liberación de sustancias neuroactivas al medio extracelular por las dendritas. Estas sustancias serían
capaces de modificar la actividad sináptica al actuar en las terminales presinápticas como señales retrógradas provenientes de la
célula postsináptica [5].
IMPORTANCIA FUNCIONAL
DE LAS DENDRITAS ACTIVAS
En las dendritas de las neuronas piramidales del hipocampo hay
una gran variedad de canales iónicos dependientes de voltaje o
calcio (Fig.1). Las conductancias iónicas de sodio y calcio activadas por voltaje favorecen la propagación de potenciales sinápticos excitatorios y de potenciales de acción, ya que despolarizan la membrana. Por el contrario, las conductancias de
potasio activadas por voltaje o calcio contienen la propagación
de esos potenciales, hiperpolarizando las dendritas o aumentando su conductancia [3].
Algunas de estas conductancias iónicas están distribuidas uniformemente, mientras que otras no, lo que hace que las propiedades eléctricas de las dendritas sean distintas de las del soma. En las
neuronas piramidales del hipocampo, los canales de sodio dependientes de voltaje presentan una densidad constante a lo largo de
la dendrita, mientras que los canales de calcio presentan una distribución heterogénea que depende del tipo de canal. Los de tipo
L y N están en la zona proximal (menos de 100 µm del soma);
encambio, los de tipo T y R están en mayor número en las zonas
distales de las dendritas. Los canales de calcio de bajo umbral (tipo
T) establecen un gradiente de concentración a lo largo del eje
soma-dendrita, con un aumento en la concentración intracelular
de calcio en la región proximal. Los canales de potasio activados
por voltaje, responsables de la corriente transitoria tipo A, están
localizados principalmente en las regiones más distales de las
dendritas apicales. Estos canales desempeñan un importante papel
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EXCITABILIDAD NEURONAL
en el control de la retropropagación de los
potenciales de acción axónicos a las zonas
más distales de las dendritas [6].
Las propiedades y la distribución de
estos canales iónicos en el axón, el soma y
las dendritas determinan las características funcionales de los distintos territorios
y su capacidad para regular el flujo de señales, así como la iniciación y propagación de la señal eléctrica que resultará finalmente en la generación de un potencial
de acción propagado por el axón [2,3,7].
CONDUCTANCIAS DE POTASIO
ACTIVADAS POR CALCIO
a
b
c
Dendritas
basales
BK
Ca2+
Soma
K+
IK
K+
Na+
mSK
K+
CA1
CA3
sSK
GD
Dendritas
apicales
K+
Figura 1. Canales iónicos de las dendritas activas de las células piramidales de CA1. a) Corte
Estas conductancias son, fundamentalmen- transversal del cerebro de rata donde se observa la ubicación del hipocampo, que aparece debajo
te, reguladoras de la excitabilidad neuro- a mayor escala. En esta imagen se señalan las principales zonas que componen el hipocampo: CA1,
CA3 y el giro dentado (GD). b) Neurona piramidal de la región de CA1. En el recuadro se indica una
nal. Participan en la adaptación de la fre- región del tronco principal de la dendrita apical. c) Esquema de los distintos canales iónicos, depencuencia de disparo y la repolarización de dientes de voltaje y de calcio, presentes en el tronco dendrítico.
los potenciales de acción. Existen varios
tipos de conductancias de potasio activadas
a
b
c
por calcio, que se han clasificado en tres
mIAHP
familias: BK, IK y SK, de acuerdo a la consIAHP
20 pA
ductancia unitaria de los respectivos cana50 pA
1s
2s
les iónicos, la sensibilidad a la concentración de calcio libre citosólico, la cinética, la
100 µ m
dependencia de voltaje y la farmacología
(Figs. 1 y 2 b).
CCh
Control
Los canales BK tienen una gran conductancia unitaria (más de 100 pS), son
10 mV
mAHP
150 %
1s
sAHP
dependientes de voltaje, sensibles a carib1s
dotoxina, iberiotoxina, paxilina y tetraeti50 µ m
lamonio (TEA), y son los responsables de
la repolarización rápida de la membrana
que sigue a un potencial de acción. Estos
2. Características de la sIAHP en células piramidales de CA1. (Los registros que se muestran
canales están asociados a canales de calcio Figura
en las figuras se realizaron usando rodajas de hipocampo de rata in vitro. Se colocaba una rodaja en
tipo N en estas neuronas [8].
un baño bajo un microscopio que permite visualizar las células por medio de microscopía diferencial
Los IK, presentan una conductancia con iluminación por infrarrojos). a) Arriba, rodaja de hipocampo mostrando la capa piramidal de CA1
de fases) y una neurona piramidal rellena de un marcador fluorescente sensible a calcio
intermedia (20-80 pS), son sensibles a ca- (contraste
–Fluo-3– (fluorescencia). Debajo, se muestra a mayor escala una neurona piramidal de CA1 rellenada
ribdotoxina e insensibles a apamina e ibe- con Fluo-3. b) Arriba, trazos representativos de las corrientes de potasio activadas por calcio o I AHP
(registro de patch-clamp, modalidad de fijación de voltaje) generada por la aplicación de un pulso de
riotoxina.
voltaje despolarizante (de –50 mV a 0 mV) a través de la membrana de la neurona. La IAHP consta
Los SK son de baja conductancia uni- de varios componentes con distintas cinéticas; se indican la media (mIAHP), resultado del flujo
iónico
taria (5-20 pS), no son dependientes de por los canales SK sensibles a apamina, y la lenta (sIAHP), consecuencia del flujo por canales SK
voltaje, son insensibles a caribdotoxina, insensibles a apamina. Debajo, se muestra un registro de patch-clamp en la modalidad de fijación
de corriente. Un pulso de corriente despolarizante genera un tren de potenciales de acción al que
iberiotoxina, y a bajas concentraciones de sigue una hiperpolarización del potencial de membrana que presenta dos componentes, generados
TEA (en el intervalo micromolar). Los SK por las dos corrientes que se muestran en el registro superior: una post-hiperpolarización media
(mAHP) y una lenta (sAHP). c) Ejemplo de la relación de la sIAHP (trazos superiores) con la concenson más sensibles al calcio que los BK y
tración de calcio intracelular (trazos inferiores; técnica fluorométrica) y de la regulación de la sIAHP
están asociados a canales de calcio tipo L por carbacol (CCh), un agonista colinérgico. Los trazos negros son registros en solución control y los
[8,9]. Existen, al menos, dos tipos de cana- grises muestran que el carbacol inhibe la sIAHP sin producir cambios importantes en la variación de
la concentración de calcio.
les SK (Figs. 1 y 2b), uno sensible a apamina y bicuculina, responsable de la generación de la posthiperpolarización media mediada por la corriente por el aumento de la concentración intracelular de calcio que sigue
llamada mIAHP [10,11], y otro insensible a apamina y bicuculina a una despolarización y al flujo de calcio por canales dependientes
y con una cinética más lenta, que genera la posthiperpolarización de voltaje. Se caracteriza por una cinética lenta, tanto en su fase de
lenta mediada por la corriente sIAHP (del inglés, slow after hyper- activación (cientos de milisegundos), como en la fase de desactipolarization) que sigue a los potenciales de acción [11-14,9].
vación (Fig. 2 b). Es insensible a voltaje, no se bloquea por TEA ni
por apamina ni bicuculina, por lo que se piensa que el canal subyacente a esta corriente es el SK insensible a apamina y bicuculina.
CARACTERÍSTICAS DE LA sIAHP
Este canal no ha sido clonado aún, y no existen registros de su
La sIAHP es una corriente de potasio activada por calcio que se activa actividad unitaria [15].
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a
Control
Potenciación
Recuperación
0,3nA
1s
20mV
1s
Control
b
Potenciación
10mV
1s
0,5nA
1s
Rianodina
Figura 3. Potenciación de la sIAHP y efecto de la rianodina. a) Arriba, trazos
representativos de la sIAHP. Debajo, registros de la sAHP en la modalidad
de fijación de corriente. Los registros se realizaron en condiciones control,
potenciación de la sIAHP/sAHP por estimulación repetida con pulsos despolarizantes y recuperación del estado inicial. La potenciación de la IAHP
controla la actividad eléctrica de la célula disminuyendo su actividad y
aumentando la adaptación de frecuencia de disparo de los potenciales de
acción. La recuperación se realiza en 3-6 minutos. b) Registros en condiciones de fijación de voltaje y fijación de corriente, en los que se observa
el efecto inhibitorio de la rianodina sobre la sIAHP (a la izquierda) y sobre la
actividad de la célula en condiciones control (en el medio) y tras la estimulación repetitiva que genera potenciación de la I AHP (a la derecha). Modificado de Borde et al [9], con permiso de Hippocampus.
El interés de esta conductancia reside en que, cuando se
activa por el aumento de calcio libre citosólico que sigue al
disparo de potenciales de acción repetitivos, disminuye la excitabilidad celular, aumenta la adaptación de los potenciales de
acción y regula homeostáticamente la concentración intracelular de calcio (Fig. 2c) [9]. Además la sIAHP es regulada por la
actividad de la célula, como se muestra en la figura 3a, donde se
observa la potenciación de la sIAHP provocada por pulsos despolarizantes en condiciones de fijación de voltaje (VC, del inglés
voltage-clamp). Esta potenciación se correlaciona con la disminución de la excitabilidad observada en condiciones de fijación
de corriente (CC, del inglés current-clamp)[13,14].
La sIAHP también puede modularse por neurotransmisores como
acetilcolina, glutamato, noradrenalina, serotonina y hormonas
como la CRH (hormona liberadora de corticotropina), VIP (péptido intestinal vasoactivo) y CGRP (péptido relacionado con el
gen de la calcitonina). Éstos ejercen sus efectos a través de receptores acoplados a proteínas G y distintas cascadas de segundos
mensajeros que modulan la actividad de diferentes tipos de proteínas quinasas [16,17]. En la figura 2c se muestra la inhibición
de la sIAHP por carbacol, un agonista de los receptores colinérgicos. La capacidad de la sIAHP de ser modulada, su dependencia del
flujo de calcio por canales activados por voltaje de tipo L, la
740
contribución del calcio liberado de los reservorios intracelulares
y su cinética lenta característica confieren a la sIAHP unas propiedades funcionales únicas [9,18].
Algunos estudios previos indican que la sIAHP se localiza en la
rama principal de las dendritas apicales en las neuronas piramidales del hipocampo [19]. De acuerdo con esto, estamos estudiando la localización de estos canales a lo largo de toda la neurona. Nuestros resultados preliminares indican que esta corriente
está situada principalmente en la dendrita apical, a unos 30 µm del
soma. Esta localización puede conferirle una función importante
en la regulación diferencial de la propagación hacia el soma de
señales sinápticas que se producen en zonas más distales de las
dendritas. Además, puede favorecer un control de la propagación
retrógrada de potenciales de acción axónicos, fundamental para
los procesos de regulación de la efectividad sináptica, que son el
substrato celular de los mecanismos de memoria y aprendizaje.
Se ha demostrado que estos mecanismos podrían ser importantes
tanto en condiciones fisiológicas como en el control de la propagación de la actividad epiléptica [20].
CONTROL DENDRÍTICO DEL FLUJO DE SEÑALES
Se sabe que el influjo de calcio que genera el aumento de la
concentración de calcio libre citosólico necesario para la activación de la sIAHP se realiza, principalmente, por canales tipo L, de
alto umbral de activación, sensibles a la nifedipina, una dihidropiridina que bloquea esta corriente hasta 80% aproximadamente
[9,21]. La contribución de los otros tipos de canales de calcio no
parece importante [13], aunque sí participan en la activación de
corrientes mediadas por canales BK [22].
Hay evidencias de una distribución específica de la sIAHPen
las dendritas apicales gruesas, cercanas al soma, en las neuronas
piramidales de CA1 [18,23,24]. Esta localización estratégica permitiría un control específico sobre las entradas sinápticas excitadoras en regiones dendríticas más distales. La retroalimentación
negativa debida a la activación de la sIAHP que sigue a una despolarización dendrítica actuaría oponiéndose a la propagación hacia
el soma de los potenciales sinápticos originados en las dendritas
apicales. De esta manera, disminuiría la eficacia sináptica en términos de la probabilidad de generar potenciales de acción en el
axón. Sin embargo, no se ha determinado la localización de los
canales L, necesarios para la activación de la sIAHP. Por otra parte,
hay evidencias de que el flujo de calcio por canales L provocaría
la liberación de calcio de los reservorios intracelulares, lo que
contribuiría a aumentar la concentración de calcio citosólico y a
la activación de la sIAHP. Como fundamento de lo anterior, se ha
visto que la aplicación de rianodina, que bloquea la liberación de
calcio de los reservorios intracelulares, reduce esta corriente
aproximadamente un 30% (Fig. 3c) [9]. Por ejemplo, podría ser
que los reservorios de calcio aumentaran el calcio en toda la
dendrita, generalizando así la activación de la sIAHP, o por el contrario, que la liberación de calcio desde los reservorios produjera
aumentos locales de calcio que generarían microdominios de
calcio, los cuales, a su vez, activarían la sIAHP en ciertas regiones
dendríticas y no en otras.
Recientemente, se ha hecho énfasis en la importancia de la
propagación retrógrada dendrítica de los potenciales de acción
(originados en la región axosomática) para la generación de fenómenos sinápticos plásticos de larga duración, como la potenciación de larga duración (LTP) [1]. Los potenciales de acción retropropagados aumentarían la concentración de calcio dendrítico
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EXCITABILIDAD NEURONAL
debido a la activación de canales de calcio
activados por voltaje. Este calcio se sumaría en las espinas dendríticas al que resulta
de la activación sináptica de los receptores
de glutamato tipo NMDA. El aumento de
calcio en las espinas activaría la expresión
funcional de receptores tipo AMPA y, de
este modo, generaría el aumento de la eficacia sináptica que caracteriza la LTP. Se
desconoce el papel de la sIAHP en este proceso plástico, pero parece lógico pensar
que podría participar, dado que la sIAHPse
activaría por el aumento dendrítico de la
concentración del calcio durante la propagación retrógrada de los potenciales de
acción. Esto resultaría en una disminución
de la capacidad de la dendrita para propagar señales sinápticas o potenciales de
acción retropropagados.
IAHP Y EPILEPSIA
Control
4AP
Lavado
a
10mV
10s
b
50pA
5s
Figura 4. Reducción de la sIAHP por la inducción de actividad epileptiforme. a) Registros en la
modalidad de fijación de corriente en condiciones control, con 4AP y tras el lavado, de una neurona
piramidal de CA1. La célula pasa de silente (control) a tener una intensa actividad sináptica espontánea durante la aplicación de 4AP, que desemboca en de descargas epileptiformes. b) Se muestra
la sIAHP registrada en la modalidad de fijación de voltaje. Es evidente la disminución del área de la
sIAHP durante el desarrollo de la actividad epileptiforme. Reproducido con modificaciones de Martín
et al [20] con permiso de The American Physiological Society.
Control
MCPG+4AP
4AP
La epilepsia es un incremento anormal de
a
la actividad eléctrica neuronal, clásicamente atribuido a un desequilibrio entre los
mecanismos sinápticos excitadores e inhi50pA
200pA
4s
4s
bidores o a una alteración de las propiedades intrínsecas neuronales [25-29]. La
regulación que la sIAHP ejerce sobre la exb
citabilidad neuronal [13] y su modulación
por neurotransmisores pueden ser de gran
relevancia en este proceso patológico
100pA
[9,12,20,30-32]. Las neuronas piramida2s
les de CA1 son un modelo celular idóneo
para analizar la posible participación de la
sIAHP en la génesis y propagación de la
actividad epiléptica [12,20,33,34]. En con- Figura 5. Efecto del bloqueo de los receptores metabotrópicos de glutamato sobre la modulación
de la sIAHP y la actividad epileptiforme. a) Registros de la sIAHP en condiciones control,
diciones in vitro, en rodajas de la región sináptica
durante la perfusión de MCPG + 4AP y sólo de 4AP. b) Registros de la sIAHP en condiciones idénticas
CA1 de hipocampo de rata, hemos obser- a las descritas. La actividad sináptica espontánea no se modifica al bloquear los receptores metabovado que la sIAHP evocada por un pulso trópicos de glutamato y aumenta cuando se agrega 4AP, sin que se inhiba la sIAHP. Además, el MCPG
la inducción de actividad epileptiforme por 4AP. Reproducido con modificaciones de Martín
despolarizante en una célula piramidal se impide
et al [20], con permiso de The American Physiological Society.
reduce significativamente durante la inducción de la actividad epileptiforme [20].
La figura 4 muestra la reducción de la sI AHP inducida por perfusión que llegan a la región de CA1, principalmente desde CA3. El
de 4-aminopiridina (4AP). La reducción de la sIAHP se acompaña glutamato ejerce su acción activando receptores ionotrópicos y
de un aumento de la excitabilidad de las células que hacen sinap- metabotrópicos en las neuronas piramidales de CA1, y se ha
sis con la neurona piramidal que se registra, que generan un im- demostrado que la activación de los receptores metabotrópicos de
portante aumento de la actividad sináptica espontánea, la cual, glutamato de los subtipos I y II inhibe la sIAHP [12,20,33]. Por lo
finalmente, desemboca en la generación de descargas epileptifor- tanto, la aplicación de 4-AP, en condiciones de bloqueo de los
mes sincrónicas en CA1 (Fig. 4: 4AP, trazo superior). Como la receptores metabotrópicos de glutamato tipo I y II, aumentaría la
sIAHP no se ve afectada por concentraciones micromolares de 4AP excitabilidad neuronal y la actividad sináptica espontánea sin que
[12,20], la disminución de la sIAHP debe ser causada por el incre- se produjera la inhibición de la sIAHP. La perfusión simultánea de
mento de la actividad sináptica asociada al aumento de excitabi- S-α-metil-4-carboxifenilglicina (MCPG), un bloqueante de los
lidad y a la actividad epileptiforme. Esta disminución de la sIAHP receptores metabotrópicos de glutamato, y 4AP, genera un auaumentaría la excitabilidad de las neuronas del hipocampo y, por mento de la actividad sináptica espontánea (Fig. 5a, centro) que
ende, la actividad sináptica ‘espontánea’, lo que agravaría la ac- no se acompaña de cambios en la sIAHP (Fig. 5b, centro). Además,
tividad anormal epileptiforme. Por tanto, es teóricamente posible es importante destacar que en estas condiciones en que la sIAHP
pensar que, evitando la reducción de la sIAHP, se podría bloquear mantiene su amplitud, no se desarrolla actividad epileptiforme.
el desarrollo de la actividad epiléptica.
Después del lavado se puede inducir actividad epileptiforme
La actividad sináptica espontánea provocada por la 4AP se aplicando 4AP a la misma célula, con la correspondiente dismidebe al glutamato liberado por las entradas sinápticas excitadoras nución de la sIAHP (Fig. 5, a y b, derecha).
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C. CABEZAS-FERNÁNDEZ, ET AL
Dendrita
apical
-NEUROTRANSMISORES:
- Acetilcolina
- mGluR I y II
- Noradrenalina
- Serotonina
Propagación de
potenciales sinápticos
nen se desconocían. Los hallazgos que hemos descrito proporcionan un posible mecanismo celular por el cual los receptores
metabotrópicos de glutamato controlarían la generación y propagación de la epilepsia a través de la modulación de la sIAHP.
CONCLUSIÓN
sIAHP
Retropropagación
de PA
Regulación
Soma
Regulación
de la excitabilidad
- DESCARGA DE PA
- ADENOSINA
Dendrita
basal
Figura 6. La sIAHP, reguladora del flujo de señales en la neurona piramidal.
Debido a su localización dendrítica la sIAHP podría actuar controlando la
propagación desde las dendritas al soma de potenciales sinápticos y regulando la retropropagación de potenciales de acción (PA) hacia las dendritas apicales, de modo que tendría una función preponderante en los
mecanismos celulares relacionados con procesos de aprendizaje y memoria. La modulación de la sIAHP por numerosos sistemas de neurotransmisores, así como por la propia actividad de la célula, le conferiría un papel
relevante, tanto en condiciones fisiológicas como en estados patológicos,
como la epilepsia.
Los experimentos descritos demuestran que el glutamato liberado por sinapsis excitadoras es capaz de inhibir la sI AHP a través
de la activación de receptores metabotrópicos de glutamato tipo
I y II, de modo que aumenta la excitabilidad de las células y se
favorece la generación y propagación de la actividad epiléptica en
la región de CA1. Aun cuando la participación de los receptores
metabotrópicos de glutamato en la epilepsia había sido propuesta
anteriormente [24,35-41], los mecanismos celulares que intervie-
La idea del funcionamiento de la neurona ha evolucionado desde
que se consideraba formada por una porción pasiva, receptora de
señales sinápticas –las dendritas y el soma–, y una parte activa –el
axón– capaz de generar potenciales de acción. Hoy se sabe que las
dendritas y el soma de las neuronas piramidales tienen propiedades
activas y son capaces de generar señales eléctricas y regular su
propagación, lo que aumenta la capacidad integradora de estas
neuronas. Estas propiedades activas son debidas a la existencia de
conductancias iónicas dependientes de voltaje o de calcio. Hemos
centrado nuestro análisis en una de estas conductancias, responsable de la corriente de potasio activada por calcio, llamada sIAHP.
La activación de la sIAHP en neuronas piramidales de CA1 del
hipocampo actúa como un mecanismo de retroalimentación
negativa que regula la excitabilidad y la propagación de señales
en las dendritas (Fig. 6). La distribución espacial de los canales
que median esta conductancia, con una mayor densidad en las
dendritas apicales de las neuronas piramidales de CA1, permite
la regulación específica de las entradas sinápticas en las dendritas
distales y el control de la propagación retrógrada a esas dendritas
de los potenciales de acción. Como la sIAHP está bajo el control de
diversos neurotransmisores y de la actividad de la propia célula,
su modulación regularía la eficacia de las entradas sinápticas
distales y la propagación retrógrada de potenciales de acción,
procesos que son la base celular del aprendizaje y la memoria.
Por otro lado, la desregulación de la sIAHP o de su modulación
puede conducir a estados de hiperexcitabilidad neuronal y generar epilepsia. Es, precisamente, esta conductancia de membrana,
una posible diana para el control de la actividad epiléptica.
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MECANISMOS CELULARES REGULADORES
DE LA EXCITABILIDAD NEURONAL:
IMPLICACIONES FUNCIONALES Y EN EPILEPSIA
Resumen. Introducción y desarrollo. Los mecanismos celulares que
regulan la excitabilidad neuronal y la propagación de señales eléctricas en las dendritas de las neuronas piramidales son poco conocidos, aunque de gran importancia funcional y patológica. Por un lado,
la capacidad de las dendritas de propagar activamente potenciales
de acción es un fenómeno de importancia primordial en procesos
relacionados con la memoria y el aprendizaje. Por otro lado, la
desregulación de esta capacidad de activación dendrítica puede contribuir a la epilepsia. Hemos empleado la técnica de registro in vitro,
en rodajas de hipocampo de rata, de los voltajes y corrientes de
membrana de células piramidales de la región de CA1 para analizar
la participación de conductancias iónicas que pueden regular la
excitabilidad y ejercer un control en la propagación de las señales
dendríticas. Una de estas corrientes iónicas es la corriente de potasio
dependiente de calcio que genera la post-hiperpolarización lenta que
sigue a los potenciales de acción. Conclusión. Tanto la localización
dendrítica de esta corriente de potasio activada por calcio, como su
papel regulador en el control y la propagación de señales eléctricas,
la convierten en un mecanismo subcelular de importancia capital
tanto en la conducción dendrosomática de la actividad sináptica
como en el control de la propagación retrógrada de potenciales de
acción, procesos celulares íntimamente relacionados con el aprendizaje, la memoria y la epilepsia. [REV NEUROL 2003; 36: 738-43]
Palabras clave. Control de la excitabilidad. Corriente de potasio dependiente de calcio. Hiperpolarización. Propagación dendrosomática. Señales dendríticas.
MECANISMOS CELULARES REGULADORES
DA EXCITABILIDADE NEURONAL:
IMPLICAÇÕES FUNCIONAIS E NA EPILEPSIA
Resumo. Introdução e desenvolvimento. Os mecanismos celulares
que regulam a excitabilidade neuronal e a propagação de sinais
eléctricos nos dendritos dos neurónios piramidais são pouco conhecidos e de grande importância funcional e patológica. Por um
lado, a capacidade dos dendritos propagarem activamente potenciais de acção é um fenómeno de importância primordial em processos relacionados com a memória e a aprendizagem. Por outro
lado, a desregulação desta capacidade de activação dendrítica
pode contribuir para a epilepsia. Utilizando a técnica in vitro de
secções de hipocampo do rato e registos das voltagens e correntes
da membrana de células piramidais da região de CA1, analisouse a participação de condutâncias iónicas que podem regular a
excitabilidade e exercer um controlo na propagação dos sinais
dendríticos. Uma destas correntes iónicas é a corrente do potássio
dependente de cálcio que gera a pós-hiperpolarização lenta que
segue potenciais de acção. Conclusão. Tanto a localização dendrítica desta corrente de potássio activada pelo cálcio, como o seu
papel regulador no controlo e a propagação de sinais eléctricos,
convertem-na num mecanismo subcelular de importância capital
na condução dendro-somática da actividade sináptica, e no controlo da propagação retrógrada de potenciais de acção, processos
celulares intimamente relacionados com a aprendizagem, memória e epilepsia. [REV NEUROL 2003; 36: 738-43]
Palavras chave. Controlo da excitabilidade. Corrente de potássio dependente de cálcio. Hiperpolarização. Propagação somato-dendrítica.
Sinais dendríticos.
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