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Unidad 2
• Desarrollo, del Sistema Nervioso a lo Largo del Ciclo
Vital
INTRODUCCIÓN
La edad pone su sello en nuestra conducta y en la de todos los mamíferos. Los
pasos, progresión y orden de los cambios son especialmente prominentes en la vida
más temprana. Sin embargo, las ciencias de la vida enfatizan ahora el cambio como
una característica del ciclo vital entero. El cambio es una propiedad inevitable de los
estados biológicos. Shakespeare lo puso de manifiesto en «Así es si así os parece»
cuando dijo:
... de hora a hora, maduramos y maduramos, y luego, de hora a hora, decaemos
y decaemos.
Hay dos calendarios que proporcionan el marco temporal del desarrollo del
encéfalo. En el cal . tul: anterior usábamos el marco temporal de la evolución -el curso
del desarrollo del sistema nervioso a través de millones de años-. En la primera parte
de este capítulo, nos centraremos en el desarrollo estructural del encéfalo durante el
curso típico de la vida de un individuo. En capítulos posteriores se aportan ejemplos de
los cambios conductuales y fisiológicos que acompañan al desarrollo del encéfalo.
Veremos cómo progresan las características de los encéfalos adultos, descritas
en los Capítulos 2 y 3, durante la vida desde el útero hasta la tumba. Por ejemplo, la
fertilización de un óvulo lleva a un cuerpo con un sistema nervioso que contiene miles
de millones de neuronas con un increíble número de conexiones. La ocurrencia de este
proceso es extraordinaria. Durante el apogeo de crecimiento prenatal del sistema
nervioso humano, las neuronas surgen con una tasa ¡de 500.000 por minuto!
Hay muchos problemas a considerar, incluyendo el modo en que se forman las
células nerviosas y cómo se controla el establecimiento de conexiones entre las
diversas regiones del sistema nervioso. ¿Se desarrolla el sistema nervioso mediante un
proceso intrínsecamente guiado que sigue obligatoriamente el anteproyecto «escrito en
los genes»?
¿Cómo ayuda la experiencia a guiar el sistema nervioso que está originándose?
El crecimiento y desarrollo de un sistema nervioso es un proceso intrigante,
especialmente en relación con la ontogenia de la conducta. Muchas teorías psicológicas
enfatizan el desarrollo e intentan asignar pesos relativos a los papeles de la naturaleza
y la cultura. ¿Hasta qué punto es importante la vida temprana para la posterior
conducta cognitiva y emocional? Los estudios del desarrollo estructural y funcional del
encéfalo pueden proporcionar sugerencias sobre estos aspectos.
Al principio
El camino desde un óvulo fertilizado hasta un organismo maduro es excesivamente complicado. Imaginemos, si podemos, el número de neuronas del encéfalo
humano maduro. Las estimaciones recientes oscilan entre 100.000 millones y un billón,
la última imagen ofrecida por Kandel y Schwartz (1985). Además, estos miles de
millones de células muestran patrones específicos de organización altamente
ordenados -un pasmoso logro de procesos del desarrollo y de la evolución-. Se están
investigando muchos aspectos del sistema nervioso, que van desde las influencias
químicas hasta las formas en que la experiencia afecta al «establecimiento de
conexiones» en el sistema nervioso.
Peso del encéfalo desde el nacimiento hasta la vejez
Las medidas del peso del encéfalo en diversas etapas de la vida proporcionan un
índice de su desarrollo. El peso debe considerarse como una especie de resumen de
muchos procesos del desarrollo. Un estudio debido a Dekaban y Sadowsky (1978) da
un retrato definitivo del peso del encéfalo humano a lo largo del ciclo vital. Este estudio
se basa en medidas de los encéfalos de 5.826 personas, seleccionadas de entre
25.000 casos de varias ciudades. Los investigadores pesaron los encéfalos de
individuos cuyas muertes se debieron a causas que no ejercieran influencias
importantes sobre el encéfalo. La Figura 4-1 muestra los cambios con la edad en los
pesos de los encéfalos en machos y hembras. Adviértase el rápido incremento en los
primeros cinco años. El peso del encéfalo está en su apogeo entre los 18 y los 30 años,
tras los cuales hay una disminución gradual. Ahora veamos como empieza el encéfalo
el camino de su desarrollo.
Figura 4-1 Peso del encéfalo humano como una función de la edad. Adviértase que la escala de edad se
ha expandido para los primeros cinco años con intención de mostrar los datos más claramente durante
este período de crecimiento rápido. (Adaptado de Dekaban y Sadowsky, 1978.)
Emergencia de la Otro resumen del desarrollo del encéfalo lo proporciona el
examen de los forma encefálica cambios de su forma global. Un nuevo ser humano
comienza cuando un espermatozoide de aproximadamente 60 micrometros (µm) de
largo atraviesa las paredes de un óvulo de 100-150 µm de diámetro. Este evento
comienza un programa de desarrollo que lleva a un nuevo individuo. El comienzo de
este programa tiene lugar en las trompas de Falopio, un conducto que llega hasta el
ovario (Figura 4-2). Esta unión da como resultad,) una célula con 46 cromosomas, el
número normal de los humanos. Estos cromosomas contienen el proyecto genético
completo del nuevo individuo. El principio del programa de desarrollo es una rápida
división celular. En doce horas la célula simple se ha dividido en dos células, y después
de tres días se llega a convertir en un pequeño conglomerado de células homogéneas,
como un racimo de uvas, de aproximadamente 200 µm de diámetro.
Durante este período la esfera de células se ha ido moviendo hacia el útero,
donde llega después de varios días. Entonces, el líquido de la cavidad uterina penetra
en la esfera de células y las separa en dos grupos: 1) un grupo celular externo que da
origen a la placenta y 2) una masa celular interna que se convierte en el embrión
propiamente dicho. En el interior de la esfera de células se forma una cavidad. En esa
etapa nuestro organismo se denomina
Figura 4-2 Resumen de las etapas tempranas de desarrollo embrionario. La secuencia comienza a la
izquierda con la liberación de un óvulo maduro (1) y su fertilización por el espermatozoide en la trompa de
Falopio (2)-(3). El huevo fertilizado o zigoto (4) comienza a dividirse (5)-(7) en la trompa de Falopio.
Cuando se ha formado un conglomerado de células homogéneas -la mórula (8)- la separación de capas
celulares forma la etapa de blástula (9-10) y comienza el proceso de la implantación en el útero (11)-(12).
La duración de estos procesos es de aproximadamente una semana para los seres humanos.
Figura 4-3 Desarrollo embrionario humano entre la segunda y la cuarta semanas. (a) El embrión se ha
comenzado a implantar en la pared uterina, constando de dos capas celulares. (b) La formación de las
tres capas celulares y el engrosamiento de una de ellas -el ectodermo- lleva al desarrollo de la placa
neural. (c) Comienzo del surco neural. (d) El surco neural se ha cerrado a lo largo de la longitud del
embrión;el cierre del surco en el extremo anterior del neuroporo anterior concluye en el primordio del
encéfalo.
blástula (este término viene del griego blastos, «brote» o «capullo», y de la palabra
griega para vejiga, para indicar un organismo hueco en embrión). Al final de la primera
semana la blástula está implantada en la pared uterina, y las células placentarias se
extienden en esta pared.
Durante la segunda semana el embrión humano emergente muestra tres estratos
celulares distintos. Estas capas son el comienzo de todos los tejidos del embrión
(Figura 4-3). El sistema nervioso se desarrollará en la capa más externa, llamada
ectodermo (de las palabras griegas para «externo» y para «piel»). Según se engrosan
las capas celulares, crecen en un delgado disco oval. En el nivel ectodérmico de este
disco, se marca una posición media por un surco -el surco primitivo-. En el extremo
cefálico de este surco hay un grueso grupo de células. Esta etapa se da dos semanas
después de la fertilización. Entonces se forman engrosamientos de ectodermo a ambos
lados de la posición media. Estas son los pliegues neurales. El surco entre ellas se
conoce entonces como el surco neural.
La sucesión de eventos comienza a ser ahora más rápida. Las invaginaciones
neurales se unen y convierten el surco en el tubo neural. En la parte anterior del tubo
neural se evidencian tres subdivisiones. Estas subdivisiones corresponden a los futuros
encéfalo anterior (prosencéfalo), encéfalo medio (mesencéfalo) y encéfalo posterior
(rombencéfalo). (Recordar estas regiones del Capítulo 2, Figura 2-7.) La cavidad del
tubo neural finaliza arriba, en el lugar donde se hallan los ventrículos encefálicos y los
pasajes qué los conectan. (La morfología del sistema ventricular fue descrita en la
Figura 2-4.)
Al final de la octava semana, el embrión humano muestra los primordios
rudimentarios de la mayoría de órganos corporales. La rápida evolución del desarrollo
del encéfalo durante este período se refleja en el hecho de que al final de la octava
semana la cabeza es la mitad del tamaño total del embrión. (Adviértase que el
desarrollo humano se denomina embrión durante las primeras diez semanas después
de la fertilización; posteriormente se llama feto.) La Figura 4-4 presenta una secuencia
de visiones del desarrollo prenatal del encéfalo humano desde la semana 10 a la 41.
Aspectos celulares del desarrollo del sistema nervioso
Cuatro mecanismos celulares delicadamente controlados subyacen a los cambios anatómicos globales del sistema nervioso durante la vida fetal y embrionaria: 1)
proliferación celular, 2) migración celular, 3) diferenciación celular y 4) muerte celular.
Estos acontecimientos se producen con diferentes tasas y en diversos momentos en
partes distintas del tubo neural. (Aquí nos centraremos en el sistema nervioso; sin
embargo, se dan acontecimientos similares en la formación de otros órganos.)
Proliferación celular
La producción de células nerviosas se denomina proliferación celular. Las células
nerviosas tienen su inicio corno una simple capa celular a lo largo de la superficie
interna del tubo neural. Inicialmente las paredes del tubo neural están compuestas por
una población similar de células. Estas células forman gradualmente una capa
fuertemente empaquetada, la capa ventricular de células (células ventriculares), las
cuales se dividen (Figura 4-5). (La capa ventricular también se denomina capa
ependimal.) Cada célula se divide dando lugar a células «hijas», las cuales, a su vez, se
dividen también. Todas las neuronas y laglía se derivan de células que se originan en la
capa ventricular. La evidencia reciente sugiere que algunas células de la capa
ependimal dan origen a la glía, y otras a las neuronas. La separación entre estos dos
tipos de células tiene lugar muy pronto en la organización de la capa ependimal. En la
mayoría de los mamíferos el proceso de formación de las células neurales en la capa
ventricular continúa hasta el nacimiento, pero se añaden muy pocas después de éste
(Rakic, 1974). En algunas regiones encefalicas se produce la aparición postnatal de
células nerviosas. Por ejemplo, en el cerebelo humano surgen neuronas durante meses
después del nacimiento.
Hay una «fecha de nacimiento» característica de especie para cada parte del
encéfalo de un animal. Esto significa que hay un programa cronológico ordenado para
el desarrollo del encéfalo, y que es posible fijar los días aproximados del desarrollo en
los que se forman determinados grupos de neuronas. Por supuesto, dada la
complejidad de los encéfalos de los vertebrados, es bastante difícil trazar la vía del
desarrollo celular desde la pequeña población inicial del células ependimales. Los
descendientes desaparecen en la multitud. Sin embargo, en los sistemas nerviosos de
algunos invertebrados más simples con muy pocas neuronas, pueden trazarse los
linajes celulares de forma más fácil y completa.
Figura 4-4 Representaciones laterales del encéfalo humano durante el desarrollo fetal. Adviértase
el proceso gradual de desarrollo de los giros y surcos. Los números muestran las edades de la gestación
en semanas. Los encéfalos se muestran a un tercio del tamaño real. (De J. C. Larroche, Capítulo 11,
Parte II, «The development of the central nervous system during intrauterine life». Figura 1 [p. 258] y
Figura 2 [p. 259]. En F. Falkner [ed.], Human development [Philadelphia, Pa.: W. B. Saunders, 1966].)
Migración celular
Las neuronas del sistema nervioso en desarrollo están siempre en movimiento.
En alguna etapa las células nerviosas que se forman en la capa ventricular a través de
división mitótica comienzan a desplazarse. Este proceso se conoce como migración
celular. Las células nerviosas en esta etapa, se conocen como neuroblastos. Adquieren
cortas extensiones en los extremos de la «cabeza» y la «cola». Algunas descripciones
de las células migradoras las comparan con un sendero de hormigas activa (Figura 4.6). En los primates la migración de células nerviosas en la mayoría de regiones del
encéfalo está prácticamente completa en el nacimiento. Pero en los encéfalos de las
ratas, las células nerviosas continúan migrando en algunas regiones durante varias
semanas después de nacer.
Figura 4-5 Proliferación de los precursores celulares de las neuronas y la glia. La parte (a) muestra una
pequeña sección de la pared del tubo neural en una etapa temprana del desarrollo embrionario cuando
sólo se ven las capas ventricular (V) y marginal (M). Posteriormente, como se muestra en (b), se
desarrolla una capa intermedia (1) según se hace más gruesa la pared. La parte (c) muestra la migración
de los núcleos de las neuronas desde la capa ventricular hacia las capas externas. Algunas células, sin
embargo, vuelven a la capa ventricular y continúan la división, y entonces las células hijas migran a las
capas externas.
Durante esta fase del desarrollo del encéfalo las células no se mueven sin
propósito, de una forma azarosa. Las claves sobre el proceso de la migración celular
vienen de los estudios que emplean sustancias radiactivas que llegan a incorporarse en
las células antes de la migración. Estas sustancias «identifican» la célula de modo que
puede ser seguida y pueden perfilarse claramente sus vías migratorias. Elegantes
estudios de este proceso llevados a cabo por Rakic (1985) muestran que algunas
células en el encéfalo en desarrollo se mueven a lo largo de la superficie de un tipo de
célula glial inusual que aparece bastante pronto. Estas células gliales se extienden
desde la superficie interna del sistema nervioso emergente hasta la externa (Figura 47). La vía glial actúa como una serie de alambres guía, con cada célula nerviosa nuevamente creada progresando a lo largo de su longitud. Esta serie de alambres guía
reciben el nombre de glia radial. Algunas células nerviosas que se forman más
tardíamente migran de manera diferente. Estas células son atraídas a las
Figura 4-6 Migración de los precursores de las células de Purkinje del cerebelo del pollo. A los 8 días,
estas células aparecen como un gran grupo de «hormigas» fluyendo lejos de la. región de formación
inicial. A los 11 días, han comenzado a formar una capa definida. Esta capa llega a estar más
desplegada a los 14 días, y a los 19 días es una única capa de células sobre una extensa superficie de
tejido que ha comenzado a formar pliegues. (De Levi-Montalcini, 1963.)
superficies de las neuronas. Rakic (1985) ha descrito ejemplos de este mecanismo
migratorio en el cerebelo, donde las células nerviosas de reciente formación migran a lo
largo de los axones de las células nerviosas formadas más tempranamente. De hecho,
algunas neuronas progresan lateralmente a lo largo de los axones horizontales y
entonces siguen la glía hacia abajo en la corteza cerebelosa. Algunos trastornos del
desarrollo del encéfalo implican fallos en el mecanismo de migración celular, que
conduce a una población de células vastamente reducida o con una disposición
desordenada.
La migración de las células y el crecimiento externo de las extensiones celulares
nerviosas, tales como dendritas y axones, también implican varias sustancias químicas.
La adhesión de partes es importante para este proceso; las moléculas que promueven
la adhesión de los elementos en desarrollo del sistema nervioso han sido descritas por
algunos investigadores, los cuales los denominan MAC -moléculas de adhesión celular(Edelman, 1984).
Diferenciación celular
Al principio, las nuevas células nerviosas no poseen más parecido con las
células nerviosas maduras del que poseen con la:; células de otros órganos. Una vez
que las células alcanzan sus destinos, :;in embargo, comienzan a adquirir la apariencia
distintiva de las neuronas características de sus regiones particulares. Este proceso es
la diferenciación celular. La Figura 4-8 muestra el progresivo despliegue de l ::s células
de Purkinje de la corteza cerebelosa. El crecimiento exterior de las dendritas de estas
células aparece después del comienzo de su alineación en una capa única. Lentamente
se forman más y más ramificaciones que expanden progresivamente la superficie
receptiva de la célula de Purkinje. El por qué comienza este proceso de expansión de
Figura 4-7 Muy pronto en el desarrollo, las células de la glía radial se expanden por la extensión de los
hemisferios cerebrales emergentes como se muestra en la parte superior. Ellas actúan como alambres
guía para la migración de las neuronas, como se muestra en la ampliación de la página anterior. Una
ulterior ampliación, a la derecha, muestra una neurona migrando a lo largo de una fibra glial radial simple.
(De Cowan, 1979, después de Rakic.)
las dendritas, sigue siendo un misterio. Se conocen algunas influencias. Por ejemplo, la
auto-organización intrínseca es un factor ciertamente importante; las células nerviosas
en cultivos de tejidos crecen de un modo típico aunque sean privadas de algunas
conexiones usuales (por ejemplo, Seil, Kelley y Leiman, 1974). Sin embargo, muchos
estudios de investigación contemporáneos también muestran que el ambiente neural
Figura 4-8 Desarrollo de las células de Purkinje :n el cerebelo humano en varias edades fetales y
postnatales, mostrando la diferenciación de la forma. (De Zecevic and Rakic, 197(3.)
influye en la diferenciación de las células nerviosas. Cualquier región dada del sistema
nervioso maduro contiene un grupo de células nerviosas que pueden incluir dos o más
tipos. Por ejemplo, en la corteza cerebelosa hay células de Purkinje y células
granulares. Sin embargo, todas las células que migran a una región son neuroblastos
que al principio se veían exactamente iguales. Así, un neuroblasto dado tiene el
potencial de transformarse en uno o varios tipos diferentes de células nerviosas.
Las múltiples potencialidades del neuroblasto en crecimiento parecen estar
programadas de una forma ordenada en cualquier región. Una regla general que refleja
este orden es: en una región que está organizada en capas (por ejemplo, la corteza
cerebral o la corteza cerebelosa), se producen primero grandes células, seguidas de
células pequeñas. Así, en el cerebelo, las grandes células de Purkinje se forman
primero. Cuando se han alineado en una fila, los neuroblastos que se convertirán en las
pequeñas células granulares comienzan a migrar.
La consecución de la forma típica de una neurona depende en parte de los
determinantes de la célula individual y en parte de las influencias de las células vecinas.
Algunas partes de una célula dada crecen de un forma típica sin más influencia que el
ambiente. Otros componentes parecen reponder a características del ambiente en el
encéfalo, tales como la presencia de otras células.
Muerte celular
Por extraño que pueda parecer, la muerte celular es una fase crucial del
desarrollo del encéfalo, especialmente durante las etapas embrionarias. De hecho, en
algunas regiones del encéfalo y la médula espinal, la mayoría de las células nerviosas
mueren durante el desarrollo prenatal. En la Figura 4-9 se muestra un ejemplo de esta
clase de fenómenos del desarrollo. Este proceso está influido por varios factores. Entre
ellos está el tamaño del campo de la superficie corporal, que se conectará en última
instancia a una región del sistema nervioso central. Por ejemplo, en los renacuajos, si
un investigador amputa una pata antes de que se hayan formado las conexiones de la
médula espinal mueren muchas más motoneuronas espinales en desarrollo de las que
morirían si la pata hubiese permanecido en su posición. Contrariamente, añadiendo una
pata extra -lo que es posible en anfibios- se reduce apreciablemente la pérdida usual de
células, así la médula espinal madura, en este ejemplo, tiene un número de neuronas
mayor de lo usual. Estas observaciones sugieren que la diana de una población de
células nerviosas en desarrollo -el lugar a que ellas se conectan- influye en la
supervivencia de estas células. Algunos investigadores han sugerido que durante el
desarrollo hay competición entre células para conectarse a estructuras diana tales
como otras células nerviosas u órganos, como por ejemplo los músculos. De acuerdo
con esta visión, aquellas células que establecen conexiones rápidamente permanecen;
aquéllas sin lugar para realizar conexiones sinápticas mueren.
Otro determinante de la progresión y extensión de la muerte celular es el nivel de
ciertas sustancias químicas naturales. Por ejemplo, en algunos sistemas nerviosos de
invertebrados, la muerte celular es inducida por la acción de hormonas concretas. Este
tipo de muerte de células nerviosas se observa durante la metamorfosis de los insectos.
Truman (1983) ha descrito la muerte de células nerviosas en los sistemas nerviosos de
las mariposas inducida por las hormonas que producen la transformación de oruga a
Figura 4-9 Patrones de la muerte de células nerviosas durante el desarrollo temprano del sistema
nervioso del pollo. (a) Columna motora lateral. (Adaptado de Hamburger, 1975.) (b) Ganglio ciliar.
(Adaptado de Landmesser y Pilar, 1974.) (c) Núcleo troclear del tronco encefálico. (Adaptado de Cowan y
Wenger, 1967.)
mariposa. Las células deMauthner de algunos anfibios cambian como resultado de la
secreción de hormonas tiroideas. Las células degeneran cuando el estilo de vida del
animal cambia de acuático a terrestre.
La muerte de células nerviosas puede también efectuar un emparejamiento
numérico entre el desarrollo de poblaciones celulares. Por ejemplo, consideremos un
caso hipotético, la población de células nerviosas A contiene 100 células. Sus axones
se extienden hacia la población de células nerviosas B, que consta de 50 células. El
excesivo número de células nerviosas en la población A asegura la conexión a las
células nerviosas de la población B, pero probablemente habrá un grupo de células que
no serán necesarias después de haber forjado los lazos efectivos. El resultado: un
grupo de células de la población A muere. El mecanismo mediador puede ser la
capacidad de tomar un factor de «supervivencia» del ambiente de la población blanco.
Algunos investigadores han sugerido también que la muerte celular puede eliminar
«conexiones incorrectas». Sin embargo, los análisis críticos de esta interesente
sugerencia no permiten su confirmación (Lance-Jones, 1984). Ciertamente, parece que
la muerte de las células nerviosas durante el desarrollo es un mecanismo para
«esculpir» el sistema nervioso en desarrollo.
Procesos ulteriores del desarrollo
El encéfalo humano incrementa cuatro veces su peso y tamaño entre el
nacimiento y la madurez. En gatos, conejos, ratas y otros animales se hacen evidentes
cambios semejantes desde la infancia hasta la edad adulta (Tabla 4-1). ¿Qué tipo de
cambios estructurales postnatales se dan para que se produzca este crecimiento en
peso y tamaño del encéfalo? Vamos a considerar cuatro tipos de cambios estructurales
a nivel celular que caracterizan el desarrollo del encéfalo durante los períodos
postnatales tempranos.
Mielinización
El desarrollo de una vaina alrededor de los axones -un proceso llamado
mielinización- cambia enormemente la velocidad a la que éstos conducen los mensajes.
Esto tiene un fuerte impacto en la conducta, ya que afecta profundamente el orden
temporal de los acontecimientos en el sistema nervioso. Desafortunadamente hay
pocos estudios que empleen al mismo tiempo técnicas modernas biológicas y
conductuales para relacionar los atributos biológicos del sistema nervioso con cambios
en la conducta. Así, el trabajo de relacionar cambios en la conducta con la mielinización
permanece aún abierto en la necesidad de retomarse.
En humanos, la fase más intensa de mielinización se da poco después del
nacimiento. (Sin embargo, algunos investigadores creen que la mielina puede añadirse
a los axones durante toda la vida.) Los primeros tractos nerviosos que se mielinizan en
el sistema nervioso humano se encuentran en la médula espinal. Desde aquí, la
mielinización se extiende sucesivamente al encéfalo posterior, el encéfalo medio y el
encéfalo anterior. La mielinización más temprana del sistema nervioso periférico es
evidente en los nervios craneales y raquídeos alrededor de las 24 semanas después de
la concepción. En la corteza cerebral, las zonas sensoriales se mielinizan antes que las
motoras; correspondientemente, las funciones sensoriales maduran antes que las
motoras.
Tabla 4-1 Incremento en el peso del encéfalo de algunos mamíferos desde el
nacimiento hasta la madurez
Especies
Recién nacido
Adulto
Incremento
(g)
(g)
(%)
Cobaya
2,5
4
60
Humano
335
1.300
290
Gato
5
25
400
Conejo
2
10,5
425
Rata
0,3
1,9
530
Fuente: De Altman (1967).
Formación de sinapsis y dendritas
En las células nerviosas, los mayores cambios que se producen entre el
nacimiento y la madurez tienen lugar en las ramificaciones y las conexiones entre
neuronas. La Figura 4-8 ya nos ha mostrado el enorme aumento de la amplitud de las
dendritas, que parece implicar procesos distintos a aquellos que se dan en el
crecimiento de los axones. En el ápice de las dendritas hay conos en crecimiento, que
son extremos abultados de los que emergen las extensiones. Algunos investigadores
han encontrado incluso conos de crecimiento de las dendritas en animales adultos. Esto
puede estar relacionado con
Figura 4-10 Desarrollo postnatal de las sinapsis. (a) Ganglio cervical superior de la rata (según Smolen,
1981). (b) Corteza visual de la rata (Blue y Parnavelas, 1983). (c) Corteza visual humana (Huttenlocher et
al., 1982).
el excitante descubrimiento de que la elongación de la: dendritas puede continuar a lo
largo de la vida en respuesta a demandas funcionales.
Las sinapsis se incrementan a una tasa rápida, particularmente en las dendritas
(Figura 4-10). En muchas células nerviosas, las sinapsis se forman en la espinas
dendríticas. Las espinas en sí mismas proliferan rápidamente después del nacimiento.
Estas conexiones pueden verse afectadas por la experiencia postnatal, como veremos
en el Capítulo 17. Para proporcionar apoyo a las necesidades metabólicas del
expandido árbol dendrítico, el cuerpo celular nervioso aumenta enormemente su
volumen.
Producción de neuronas después del nacimiento
Tradicionalmente, muchos investigadores de la ontogenia del sistema nervioso
han creído que la mayoría de los mamíferos tienen en el nacimiento todas las células
nerviosas que poseerán. Flan explicado el crecimiento postnatal del encéfalo
enteramente en términos de crecimiento en el tamaño de neuronas y la suma de células
no neurales (gliales). En los años recientes, sin embargo, se ha modificado esta
creencia, en primer lugar debido a que actualmente parece que durante un tiempo
después del nacimiento se añaden pequeñas neuronas. Algunos investigadores han
sugerido incluso que el nacimiento puede inducir una aceleración en la tasa de
producción de estas pequeñas células. Sin embargo, esta visión no ha ganado un
apoyo amplio. Otros investigadores han argüido que es la madurez del encéfalo la que
determina el momento del nacimiento.
La corriente más ampliamente aceptada es que todas las grandes neuronas que
contendrá el encéfalo se hallan ya en el nacimiento. Sin embargo, hay unas pocas
regiones alrededor de los ventrículos encefálicos, llamadas zonas subventriculares, en
las que la división mitótica de los precursores de las células nerviosas sigue siendo
evidente después del nacimiento. Varias regiones del encéfalo de las ratas, incluyendo
el bulbo olfatorio y el hipocampo, parecen añadir pequeñas neuronas derivadas de esta
región. De hecho, se ha dicho (Graziadei y Monti-Graziadei, 1978) que las células
nerviosas del órgano terminal olfatorio son reemplazadas a lo largó de la vida.
El dogma de que no se incorporan nuevas neuronas al sistema nervioso adulto
está fuertemente desafiado por algunas excitantes investigaciones nuevas de
Nottebohm (1987) sobre la neurología dei canto de los pájaros (discutido en los
Capítulos 11 y 18). Brevemente, se sabe que el desarrollo del canto de los pájaros en
los machos de algunas especies está bajo el control hormonal, dependiente de la
hormona masculina testosterona. En un trabajo anterior Nottebohm determinó las
partes del encéfalo del pájaro que, son responsables del aprendizaje y la realización del
canto. Durante el curso de este trabajo, advirtió que al menos una parte del circuito
encefálico relevante para el canto del pájaro es mayor en primavera y se reduce a la
mitad del tamaño en el invierno. Este cambio estacional en el tamaño de una región del
encéfalo está relacionado con los niveles de hormona masculina y la conducta de
canto. Parte de esta variación estacional en el tamaño de la región del encéfalo está
ocasionada por variaciones estacionales en la amplitud y la ramificación dendrítica. Sin
embargo, Nottebohm ha presentado evidencia de que el incremento en la primavera
está también relacionado con la suma de nuevas neuronas. Aparentemente, las nuevas
neuronas se firman en la región subventricular y migran a la cercana región de control
vocal del tronco encefálico. En el curso de un año se hacen evidentes importantes
ganancias y pérdidas en el número de neuronas. Estas observaciones sugieren la
necesidad de reexaminar la creencia de que el encélalo adulto no incorpora nuevas
neuronas. Como mínimo, tales investigaciones renovadas podrían apoyar un mejor
conocimiento de las condiciones que llevan al usual cese de suma de neuronas en la
edad adulta.
Formación de células gliales
Las células gliales se desarrollan de las mismas poblaciones de células
inmaduras que las neuronas. Las influencias que determinan si la célula se desarrolla
en una neurona o en una célula glial siguen siendo un misterio. A diferencia de las
neuronas, las células gliales continúan proliferando a lo largo de la vida. A veces este
proceso puede llegar a ser aberrante, dándose tumores gliales (gliomas) del encéfalo.
La producción de glia continúa durante más tiempo que la producción de neuronas y
muestra su mayor cambio más tarde. De hecho, la fase más intensa de proliferación
glial en muchos animales se da después del nacimiento, cuando las células gliales se
añaden a partir de células inmaduras localizadas en las zonas subventriculares.
Ejemplos de la formación de regiones neurales
Cualquier región del encéfalo está caracterizada per una disposición distintiva de
las células nerviosas y sus procesos. En alguna:; regiones, como la corteza cerebelosa
y la cerebral, las células nerviosas están distribuidas en diversas capas. La discusión de
los factores del desarrollo que están involucrados en la adquisición de la forma
característica de una región proporciona un enfoque de la complejidad de la ontogenia
del encéfalo. El conjunto del desarrollo de cada región del encéfalo sigue una precisa
escala temporal; algunas partes del esquema parecen estar relacionadas con las
interacciones mutuas de las células en la región en desarrollo. Para mostrar cómo una
región particular adquiere su forma ordenada característica, vamos a tomar como
ejemplo las cortezas cerebelosa y cerebral.
Formación de la corteza cerebelosa
Como vimos en el Capítulo 2, el corteza cerebelosa adulta consiste en una
estructura con numerosos pliegues (llamados folia) y una disposición laminar (en
capas), como sigue:
1. Una capa molecular externa con pequeñas células y una banda de fibras
(axones).
2. Una capa media de grandes células (la capa de las células de Purkinje).
3. Una capa profunda y gruesa de células muy pequeñas -la capa de las células
granulares.
Vimos esta disposición laminar del cerebelo adulto en la Figura de Referencia 28. La migración inicial de las células que forman el cerebelo implica a las células de
Purkinje, que al principio son pequeñas y dispersas pero que más tarde llegan a formar
una capa única y uniforme de grandes células (Figura 4-11).
En los seres humanos, las células de Purkinje crecen más deprisa entre el final
del embarazo y un año después del nacimiento. En la rata, crecen más rápidamente
justo después del nacimiento, entre los olías 2 y 30. Después de la salida a escena de
las células de Purkinje, se forman las células más pequeñas del cerebelo. Inicialmente
su patrón de migración 'as toma de la superficie granular externa. Entonces descienden
alrededor y pasan por entre las células de Purkinje para constituir la población celular
mí s profunda. El hecho de que en la rata la mayor parte del desarrollo del cerebelo se
dé después del nacimiento ha permitido que este proceso sea fácil de estudiar.
Cualquier tratamiento, incluyendo la exposición leve a rayos X, interfiere los neuroblastos en reciente desarrollo, pero no daña a las células que están ya diferenciadas o que
son relativamente maduras.
Figura 4-11 Dibujos esquemáticos del desarrollo de las células en el cerebelo de la rata, enfatizando la
maduración de las células de Purkinje. Comienza por la capa granular externa (CGE), a la que las células
migran durante el desarrollo cerebeloso temprano. Hacia el cuarto día postnatal, las células de Purkinje
están dispuestas en una capa simple. Del día 4 al día 7 se desarrollan las células en cesta (mostrado en
marrón el día 8) y la dendrita principal de las células de Purkinje crece hacia la superficie del cerebelo.
Desde el día 8 hasta el 11 se forman las células estrelladas (mostradas en marrón en el día 12) y crecen
las principales ramificaciones de las dendritas de las células de Purkinje. Del día 12 en adelante, se
forman un gran número de células Granulares (mostradas en marrón en el bloque del día 15); los cuerpos
granulares migran hacia abajo, más allá de las células de Purkinje, pero sus axones forman las fibras
paralelas que sinaptan con las pequeñas ramificaciones espinosas del árbol dendrítico de Purkinje.
(Adaptado de Altman, 1976.)
Figura 4-12 Migración de células en la corteza cerebral de la rata. Las células corticales de la rata se
originan y comienzan su migración antes del nacimiento. Las células que se originan antes migran a las
capas más profundas de la corteza; las células producidas pocos días antes del nacimiento constituyen
las capas celulares superiores (II y IR). La migración de células a las capas superiores continúa durante
varios días después del nacimiento. (Adaptado de Berry, Rogers y Eayrs, 1964.)
Se desarrollan en secuencia tres poblaciones diferentes de pequeñas células: las
células en cesta, las células estrelladas y las cébalas granulares. Altman (1976) expuso
a ratas jóvenes a rayos X en el curso d-: unos pocos días, lo que detuvo el desarrollo de
uno o más tipos de estas pequeñas células en los cerebelos de las ratas. Esto tuvo
consecuencias desastrosas para el desarrollo de la gran ramificación dendrítica de las
células de Purkinje.
Si administramos breves irradiaciones cada día de de el día 4 hasta el (lía 7
evitamos la formación de las células en cesta. Esto a su vez evita el posterior
crecimiento de la dendrita principal de las células d; Purkinje; las dendritas principales
pueden crecer en cualquier dirección y llegar a enrollarse. La irradiación entre los días 8
y 11 evita la formación de las células estrelladas y además interfiere con el crecimiento
de las ramas principales de las dendritas de la célula de Purkinje. Finalmente, la
irradiación do los días 12 a 15 reduce el número de células granulares y disminuye la
compleja ramificación del árbol dendrítico de las células !e Purkinje (Altman, 1976). La
irradiación también produce efectos conduciuales; interfiere con el mantenimiento de la
postura y se ha informado de deterioro en el aprendizaje de laberintos (Pellegrino y
Altman, 1977).
Formación de la corteza cerebral
Los 50.000 millones de neuronas de la corteza cerebral humana están dispuestas en capas, variando las células de cada una en forma y tamaño. Esta disposición en
capas muestra variaciones en diferentes partes del cerebro. Estas variaciones se han
empleado para definir los límites de diferentes regiones corticales. Aquí veremos la
forma en que crece y desarrolla su disposición en capas la neocorteza cerebral.
Si examinamos el tubo neural cerrado de un embrión humano al final de la
tercera semana después de la fertilización, revela una zona de células alrededor de las
superficies internas. Esta temprana proliferación de células en el extremo rostral
culmina en la formación de la lámina cortical, el comienzo de la corteza cerebral. La
intensa división celular en este extremo continúa produciendo células que llegarán a ser
con el tiempo las neuronas de la corteza cerebral. Esta rápida proliferación continúa
hasta el sexto mes de vida fetal, momento en el cual la corteza cerebral posee su
dotación completa de neuronas. Entonces éstas se alinean en estratos, aunque apenas
se asemejan a las capas corticales del cerebro adulto.
La formación de capas corticales en la corteza cerebral sigue un proceso regular,
aunque el mecanismo que lo guía sigue siendo controvertido. Las células que se
forman a lo largo de la superficie ventricular (ependimal) migran lejos de ella. Cada
nueva célula migra más allá que aquellas que nacieron antes (Figura 4-12). Estas
nuevas células se mueven más cerca de la superficie cortical. Las células más viejas se
encuentran en los e., tratos más profundos. El tiempo de generación -el ciclo mitótico
para la producción de una célula cortical- es de alrededor de 11 horas y permanece
constante a lo largo del desarrollo de la corteza. Sin embargo, el tiempo de migración el intervalo entre el nacimiento de la célula y la llegada a su posición final-es progresivamente mayor, durando alrededor de cinco días en el último grupo de nuevas células
corticales. La fase más intensa de crecimiento dendrítico y formación de sinapsis en la
corteza cerebral se da después del nacimiento. La elaboración del desarrollo cortical
postnatal humano se ilustra en la Figura 4-13.
¿Por qué las conexiones neurales van hacia donde van?
Todos los miembros de una especie generan tipos similares de células nerviosas. Además, estas células tienen una disposición característica. Este orden se
evidencia en la forma en que las células se agrupan juntas en diferentes regiones
encefálicas. Una característica estructural que es de particular interés para la conducta
es la ordenación y la especificidad de las conexiones entre células individuales y entre
regiones. La conducta adaptativa de cualquier animal depende claramente de cómo se
halla «conectado» -esto es, la forma en que están formadas las conexiones-. El proceso
de formación de conexiones ¿es invariable, especificado por mecanismos controlados
por la maquinaria genética? Existen tres respuestas habituales a esta pregunta que
pueden resumirse como sigue:
1. Las principales conexiones que se forman durante el desarrollo están muy
fuertemente especificadas por mecanismos innatos.
2. Los aspectos detallados de las conexiones centrales pueden modificarse por el
entrenamiento y la experiencia.
3. Hay una intensa competencia entre las neuronas individuales y entre grupos de
neuronas para formar conexiones, con lo que si algunas unidades son inhibidas
o eliminadas, se toman sus conexiones por neuronas adyacentes.
Vamos a examinar algunas de las investigaciones que han dado lugar a estas
conclusiones.
Los miles de millones de células nerviosas, todas creciendo a la vez, dirigen de
algún modo la realización de conexiones apropiadas con otras y la formación de los
intrincados circuitos que median la conducta compleja. Una neurona envía fuera un
axón de menos de un milímetro de largo. Otra neurona envía su axón a lo largo de un
tracto particular de más de un metro. Al final de su vía, cada axón forma conexiones en
lugares específicos dentro de una región específica del sistema nervioso. Por otra
parte, algunos axones terminan sobre zonas particulares de las dendritas de células
nerviosas específicas. Cuando se piensa sobre esta formación de vías y conexiones en
el sistema nervioso, parece como si cada célula nerviosa tuviese instrucciones sobre
una dirección particular, un lugar en el que debe establecer conexiones. ¿Cómo
podemos dar cuenta de las conexiones altamente ordenadas que se forman durante el
desarrollo del sistema nervioso?
La investigación pionera de este complejo problema fue hecha por Roger Sperry,
un neuropsicólogo y neuroembriólogo americano que fue galardonado con el Premio
Nobel en 1981. En los años cuarenta comenzó una serie de observaciones
experimentales de los sistemas visuales de anfibios y peces. Estos estudios
aprovechaban las notables capacidades de estos animales para regenerar tejido,
incluso tejido nervioso. Como veremos, muchos estudios del desarrollo neural se
Figura 4-13 (a) Desarrollo del engrosamiento de la corteza cerebral humana. (De Rabinowicz, 1986.) (b)
Visión histológica de la corteza cerebral en el desarrollo temprano humano. Panel de la izquierda, un
mes; panel medio, seis meses; panel de la derecha, 24 meses. (De Conel, 1939, 1941 y 1959.)
interesan en el sistema visual, en parte debido a que la visión juega un importante papel
en la conducta, y en parte por la ordenada proyección espacial del campo visual desde
la retina a través de los centros visuales del encéfalo (Figura 4-14). Más tarde veremos
que el desarrollo del sistema visual en los mamíferos está influido claramente por la
experiencia temprana con estímulos visuales.
Disposición del sistema visual de los anfibios
Para comprender algunas de las principales observaciones experimentales de
Sperry, vamos a considerar brevemente la distribución del sistema visual en anfibios y
peces. La retina es una población de elementos fotosensibles que proporcionan un
mapa del mundo visual (Figura 4-14). Los axones eferentes de las células nerviosas de
la retina constituyen el nervio óptico. En los anfibios estas fibras atraviesan al lado
opuesto del encéfalo y terminan de forma ordenada en una estructura llamada tectum
óptico. Este es un centro neural fundamental para la visión en estos animales. La
superficie del tectum proporciona, en algún sentido, un mapa de la retina. Así un objeto
en un lugar determinado del mundo exterior excita un lugar particular de la retina, lo que
a su vez activa un lugar específico del tectum óptico. Casi parece como si cada punto
de la retina «supiese», o llegase a estar enterado del curso del desarrollo, lo que le
Figura 4-14 Esquema del sistema visual de la rana. El campo visual está representado por la flecha
grande frente a la cabeza de la rana. Las partes laterales del campo estimulan las partes nasales de las
retinas; la parte central del campo estimula las partes temporales de las retinas. Las eferencias de la
retina (los axones de las células ganglionares) se dirigen al tectum en el lado opuesto de la cabeza. Las
partes temporales de la retina proyectan a las partes rostrales del tectum y las partes nasales de la retina
lo hacen a las regiones más caudales. Las partes superiores de la retina (no mostradas en esta
ilustración), también llamadas dorsales, se dirigen a las porciones laterales del tectum y las partes más
bajas de la retina (ventrales) van a las porciones mediales del tectum.
llevaría a conectar con el tectum óptico. Podríamos imaginarnos que hay algún tipo de
etiqueta en cada axón creciente que le explica donde ir.
Los estudios iniciales de Sperry (y otros) no requerían herramientas anatómicas
o fisiológicas sofisticadas. Los experimentadores dejaron que la conducta visual de los
anfibios les indicara las conexiones del encéfalo que están relacionadas con las
percepciones del campo visual. Muchos anfibios muestran respuestas altamente
estereotipadas a estímulos visuales. Se orientan correctamente hacia pequeños objetos
en movimiento y los atacan propulsando la lengua, especialmente cuando los objetos
se parecen a pequeños insectos, como moscas. Por lo tanto, sus respuestas pueden
ser empleadas para revelar la representación del campo visual del encéfalo.
Especificidad de las conexiones retino tectales
En los experimentos iniciales Sperry cortó el nervio óptico y observó la forma en
que reaparecía la conducta guiada visualmente. Después de que las fibras hubieron
crecido hacia atrás, hacia el tectum óptico (un período de meses), los animales eran
capaces de realizar la conducta con la misma exactitud que al principio. ¿Qué
implicaciones tiene la restauración de esta respuesta conductual para el
restablecimiento de las conexiones entre la retina y el tectum óptico? Deben
considerarse dos alternativas posibles:
1. Los axones que vuelven a crecer entran en el tectum en un laberinto de
conexiones azarosas, y la experiencia (éxito o error en la localización de
alimento) determina la supervivencia de las conexiones que informan de
localizaciones en el espacio; es decir, las redes son reeducadas sobre la
localización de objetos.
2. Las fibras del nervio crecen hacia atrás a sus posiciones originales en el tectum
óptico y simplemente restablecen el mapa original del mundo visual.
Varios experimentos hoy clásicos permitieron a Sperry elegir entre estas
alternativas. Lo que hizo fue rotar los ojos de un tritón 180 grados. Esto invirtió
completamente el campo visual del tritón. Arriba y abajo, derecha e izquierda estaban
invertidos. Después de la regeneración de las conexiones visuales, se vio que la
conducta del animal estaba invertida: cuando se presentaba un pequeño señuelo en la
mitad superior del campo visual, la lengua era lanzada hacia abajo. Cuando se
presentaba el señuelo cerca de la porción nasal del eje horizontal, el animal apuntaba al
lado. Estas inversiones de conducta persistieron durante años a pesar de que fueran
marcadamente inadaptativas, aparentemente no había reeducación de la conducta de
localización.
Estas observaciones llevaron a Sperry a concluir que la regeneración de axones
ópticos vuelve a conectar sus posiciones originales en el tectum. Recreaban un patrón
de conexiones ordenadas. La explicación de Sperry ha venido a ser conocida como la
doctrina de la neuroespecificidad. El arguyó que durante la diferenciación de las células
de la retina, cada célula adquiría una identidad única, llegaba a ser específica, se
pensaba que poseía un etiqueta que la relacionaba con una cierta posición del campo
visual del animal (Figura 4-15a). Los axones que salían de estas células, de acuerdo
con Sperry, eran bioquímicamente únicos. Cuando alcanzaban el tectum, buscaban
células que tuviesen una identidad química similar. Hay así un apareamiento de células
de acuerdo con una etiqueta química.
Límites de la neuroespecificidad
Supongamos que extendemos el concepto de neuroespecificidad hasta que
cubra la génesis de todas las conexiones del sistema nervioso; esto es, supongamos
que mantenemos que existe virtualmente una total rigidez, una específica ción genética
de las conexiones neurales. Tendríamos muchos problemas. Uno obvio es que la
limitada capacidad de información de los genes convierte en poco posible la noción de
etiquetas químicas diferentes para cada neurona. Además, debe quedar alguna
capacidad genética sobrante para la planificación de órganos como los brazos, las
piernas y el corazón. Se han sugerido alternativas a la total especificación individual,
empleando gradientes químicos determinados por muy pocas sustancias. La Figura 415b presenta una de estas visiones.
CUADRO 4-1 Degeneración y regeneración del tejido nervioso
Cuando se lesiona una célula nerviosa madura, pueden darse varias formas de
regeneración. Sin embargo, en los sistemas nerviosos de los mamíferos es rara la
completa restitución de la célula nerviosa lesionada. La Figura del Cuadro 4-1 ilustra
varias formas características de degeneración y regeneración en el sistema nervioso
central y en el periférico. La lesión cercana al cuerpo celular de la neurona produce una
serie de cambios que producen la eventual destrucción de la célula. Este proceso se
denomina degeneración retrógrada.
La sección del axón a cierta distancia del cuerpo celular produce la pérdida de la
parte distal del axón (la parte que está separada de la continuidad con el cuerpo
celular). Este proceso se llama degeneración anterógrada o walleriana. La parte del
axón que permanece conectada al cuerpo celular puede volver a crecer. Varios axones
lesionados en el sistema nervioso periférico vuelven a crecer rápidamente. Desde la
parte del axón que todavía permanece conectada al cuerpo de la célula nerviosa crecen
brotes que avanzan lentamente hacia la periferia. Algunos animales tienen una ventaja
envidiable. Después de una lesión en el encéfalo, varios peces y anfibios parecen ser
capaces de regenerar grandes partes del encéfalo mismo.
Desde un punto de vista experimental, nuestro interés en la regeneración del
sistema nervioso central reside fundamentalmente en el hecho de que la regeneración
implica procesos que parecen similares al desarrollo original. Estudiando la
regeneración podemos aumentar nuestra comprensión de los procesos originales del
crecimiento del sistema nervioso. Desde un punto de vista terapéutico, estos estudios
pueden ayudar a los científicos a aprender cómo inducir reparaciones y nuevos
crecimientos de tejido neural lesionado en humanos.
Figura de Cuadro 4-1 Tipos de degeneración de células nerviosas (a) Antes de la lesión (b) y (c) degeneración anterógrada; la lesión causa la pérdida de la sección distal del axón. (d) y (e) Degeneración retrógrada. La lesión también produce degeneración del cuerpo celular, produciendo en algunos casos una
atrofia completa. (f) Degeneración transneuronal. La pérdida de aferencias puede producir cambios en
otras células de la vía. (g) Recuperación. Los axones lesionados pueden hacer brotar nuevas
terminaciones.
Varios experimentos han aportado también dudas sobre la probabilidad de que
haya una completa especificación predeterminada de todas las conexiones neurales.
Estos experimentos han mostrado que hay alguna plasticidad en las conexiones retinotectales. Tal plasticidad o adaptabilidad sugiere que, como mínimo, es posible que las
neuronas tectales puedan ser capaces de reespecificar sus propiedades durante el
período de regeneración. Buenos ejemplos son los llamados experimentos de
disparidad de tamaño. En uno de estos experimentos, Yoon (1979) mostró que cuando
se extraía la mitad del tectum, toda la retina era representada en la mitad restante. Esto
sugiere que las conexiones en el tectum son susceptibles de modificación.
Figura 415 (a) Hipótesis de la neuroespecificidad de las determinaciones de las conexiones neurales. Los
lugares específicos de la superficie del receptor se representan mediante letras diferentes. Las
conexiones en el encéfalo se establecen en los lugares con la misma letra (a con A, b con B, etc.). Cada
posición see halla codificada por una sustancia química o un estado único. (b) Gradientes químicos como
determinantes de las conexiones neurales. Aquí las conexiones no están definidas por una sustancia
química específica única sino por gradientes de dos dimensiones (mostrados aquí por los gradientes
negro y marrón). Todos los lugares pueden ser identificados por una posición sobre los dos gradientes.
Los experimentos sobre la especificidad retino-tectal también revelan que hay un
tipo de proceso de reconocimiento que puede implicar agentes químicos específicos.
Los intentos de determinar los detalles de este proceso han dirigido la atención a las
características moleculares del reconocimiento químico.
Determinantes del crecimiento y el desarrollo del encéfalo
La emergencia de la forma, disposición y conexiones del encéfalo en desarrollo
está influida por muchos estados internos y externos. En el caso del desarrollo, como
en el caso de algunos otros temas que consideraremos en capítulos posteriores, es útil
pensar en determinantes directos y en influencias moduladoras. Un determinante
directo (o factor intrínseco) es aquel que está implicado en los procesos básicos que
producen o controlan un fenómeno. En el desarrollo del sistema nervioso, son
(determinantes directos cierto:; genes y los procesos que controlan. Por ejemplo,
algunos tipos de neuronas expresan información genética para formar espinas
dendríticas, mientras que otros tipos de neuronas en el mismo organismo nunca forman
espinas. Una influencia moduladora (o factor extrínseco) es aquella que puede facilitar
o inhibir los procesos básicos pero que no los controla directamente. En el desarrollo
del sistema nervioso, moduladores como la nutrición y la experiencia pueden influir en
la velocidad y extensión del desarrollo. Por ejemplo, en neuronas que forman espinas
dendríticas, los factores moduladores determinan cuantas espinas se formarán.
La efectividad de las influencias moduladoras de,-)ende críticamente de la etapa
del desarrollo en que se dan. Un estado bioquímico particular presente en la vida
temprana de un embrión puede ejercer influencias muy distintas a las del mismo estado
presente en el desarrollo fetal o las etapas postnatales tempranas. En esta sección
discutiremos algunos ejemplos de factores intrínsecos y extrínsecos del desarrollo de la
estructura del encéfalo. No haremos un listado exhaustivo, sino que describiremos
solamente unos pocos fenómenos bien investigados.
Determinantes genético:
Los psicólogos han mostrado durante mucho tiempo el papel de la genética en
una variedad de conductas de muchas especies animales. Más recientemente, la
investigación ha comenzado a explorar el control genético de la anatomía y la fisiología
del sistema nervioso como parte del programa de comprensión de la forma en que los
genes influyen y controlan la conducta (Hall, Greenspan y Hams, 1982; Wimer y Wimer,
1985). Por supuesto, los genes no trabajan aisladamente. La mayoría cl-, este trabajo
se verá como la interacción de instrucciones genéticas con otras influencias del
desarrollo.
Los procedimientos de cría selectiva se han empleado durante años por los
científicos y los granjeros para obtener animales distintos. Estas técnicas también han
sido usadas por los investigadores en genética de la conducta, los cuales han
explorado cambios de conducta a través de generaciones. El empleo de estas técnicas
con animales más simples ha comenzado a relacionar efectos genéticos sobre el
sistema nervioso con efectos sobre la conducta. Bentley (1976) mostró que los cantos
de llamada de los grillos tienen intrincados patrones que pueden ser manipulados por
cría selectiva. Estos patrones de canto cambian de manera distinta en función del tipo
particular de genes que sean introducidos mediante aparcamiento selectivo a lo largo
de varias generaciones. Los registros de las neuronas del sistema nervioso de los
grillos revelan que la variabilidad de los cantos controlada genéticamente está directamente relacionada con el impacto de genes en el cambio de las disposiciones de las
redes neuronales.
Una técnica de cría inusual es la que produce animales idénticos genéticamente
llamados clones, cuyo empleo es conocido principalmente por las películas de ciencia
ficción y terror. ¡Pero la vida imita la ficción! Los estudios de la genética del desarrollo
del sistema nervioso emplear criaturas idénticas. Los investigadores desarrollan estos
animales mediante reproducción asexual, con lo que toda la descendencia tiene los
mismos genes. Empleando clones de saltamontes, Goodman (1979) comparó la
uniformidad y la variabilidad en el crecimiento y el desarrollo de diferentes neuronas.
Aunque la forma básica de las células mayores mostraba una uniformidad considerable,
muchas neuronas de saltamontes clonados mostraban diferencias en las conexiones
neuronales entre individuos «idénticos».
Si la herencia es idéntica, ¿eso significa que las conexiones neurales han de ser
idénticas? Para estudiar esta cuestión, los gemelos idénticos humanos o de cualquier
otro mamífero no son sujetos muy útiles, ya que sus sistemas nerviosos son demasiado
complejos y no podemos encontrar la misma célula para comparar en dos individuos.
Algunos investigadores abordaron esta cuestión con un pequeño crustáceo, Daphnia,
bien conocido por muchos poseedores de acuarios (Macagno, Lopresti y Levinthal,
1973). La hembra de Daphnia puede reproducirse sin ser fertilizada por el macho,
produciendo líneas de crías hembra genéticamente idénticas (o clones). Además, la
Daphnia tiene un número fijo de neuronas que pueden identificarse bajo el microscopio.
El ojo contiene exactamente 176 neuronas sensoriales que establecen contactos
sinápticos con exactamente 110 neuronas del ganglio óptico. Por otra parte, una
determinada neurona sensorial hace contacto con sólo unas pocas neuronas
específicas del ganglio. Sin embargo, el número exacto de sinapsis establecido entre
una neurona sensorial particular y una neurona específica del ganglio puede variar en
una proporción mayor de 3 a 1 de uno a otro individuo Daphnia dentro de un clon.
Incluso entre los lados derecho e izquierdo del ojo de un individuo, donde están
localizadas simétricamente neuronas «gemelas», una de ellas puede establecer más
sinapsis que la otra. Así tanto dentro de un individuo como entre individuos Daphnia, las
neuronas con exactamente la misma herencia difieren en el número de sus conexiones
sinápticas. De forma similar, la forma de las ramificaciones del axón difiere en un mismo
sujeto y con otros sujetos Daphnia clonados, como se muestra en la Figura 4-16.
En los vertebrados es más difícil encontrar neuronas idénticas para comparar
conexiones sinápticas. Los investigadores que estudiaron esta cuestión en Daphnia lo
intentaron con un pez que se reproduce partenogénicamente, como Daphnia,
produciendo hijas que son idénticas genéticamente entre sí y con su madre. En este
pez el sistema nervioso es complejo, pero cada animal tiene una sola célula de
Mauthner gigante en cada lado del encéfalo. El examen microscópico mostró que,
aunque el patrón de ramificación dendrítica de la célula de Mauthner es similar de
individuo a individuo en un clon, hay diferencias individuales en el detalle de la
ramificación y de las sinapsis. Así, el descubrimiento en Daphnia podría extenderse al
menos a las células de Mauthner del encéfalo del pez (Levinthal, Macagno y Levinthal,
1976).
Entre los mamíferos genéticamente idénticos, las diferencias en el sistema
nervioso son incluso mayores. Así, en cepas altamente endógamas de ratón, donde
todos los individuos del mismo sexo son esencialmente idénticos genéticamente, una
región específica del encéfalo (como la zona del hipocampo) muestra un pequeño
porcentaje (le diferencias entre los individuos en el número de neuronas que llega a
tener (Wimer et al., 1976).
Se han hecho observaciones indirectas de este tipo en gemelos idénticos
humanos, aunque tales gemelos a menudo difieren en tamaño en el nacimiento, y sus
encéfalos difieren al menos tanto como lo hacen los de los ratones endógamos.
Figura 4-16 La misma neurona en cuatro gemelos idénticos de un clon de insectos. En las dos columnas
se muestran dos ejemplos de patrón de ramificación. El patrón de variabilidad es mayor desde un animal
genéticamente idéntico a otro, que entre el del lado izquierdo y el lado derecho en un mismo individuo.
(Macagno et al., 1973.)
Algunas evidencias indirectas indican que para los gemelos idénticoshumanos el
patrón de ramificación de las terminaciones nerviosas de la piel debe diferir. La
evidencia está en que incluso los Í gemelos idénticos tienen diferencias en sus huellas
dactilares, aunque sus huellas son más similares que entre gemelos fraternos. La piel
de las yemas de les dedos está ricamente inervada, con lo que las diferencias en el
patrón de la:; crestas de la piel debe significar diferencias en la distribución de las
terminaciones nerviosas. Además, las pequeñas glándulas sudoríparas de las yemas
de los dedos tienen sus aberturas a lo largo de las crestas de la piel. Las glándulas
sudoríparas están unidas a terminaciones nerviosas que controlan la secreción de
sudor, por lo que de nuevo las diferencias en el patrón de crestas deben implicar
diferencias en las localizaciones de las terminaciones nerviosas que van a las glándulas
sudoríparas. Este ejemplo indica que entre los seres humanos, como entre otros
animales, la identidad de la herencia no significa identidad en cada detalle del sistema
nervioso. Quisiéramos advertir que el patrón de huellas dactilares se forma durante el
cuarto mes de embarazo, con lo que las diferencias individuales están bien
determinadas antes del nacimiento. Las diferencias ulteriores entre los sistemas
nerviosos de los gemelos idénticos pueden deberse a respuestas a experiencias
diferentes, como se verá en los Capítulos 16 y 17 cuando consideremos los erectos de
la experiencia y el aprendizaje en la anatomía del sistema nervioso.
Mutantes genéticos
A veces la naturaleza, con la ayuda de los investigadores produce animales
inusuales que muestran un cambio repentino en la estructura genética, una mutación
que está relacionada con marcados cambios anatómicos o fisiológicos.
Los mutantes -animales que presentan estos cambios- son interesantes de
estudiar debido a que sus características genéticas repentinamente cambiadas pueden
ser bastante específicas y llamativas. Esto nos proporciona evidencia de los controles
genéticos de su desarrollo que son más sutiles en otros animales. Por ejemplo,
Greenspan y Quinn (1984) describieron mutantes de la mosca de la fruta Drosophila
que tenían problemas d, memoria. Estos mutantes -afectivamente llamadlos
«Zopenco», «Amnésico» y «Nabo»--- fracasaban en el aprendizaje o podían aprender
pero olvidaban rápidamente-. La evidencia reciente apunta a que déficit bioquímicos en
estos mutantes podrían dar cuenta de los fallos de la memoria (Dudai, 1988).
Discutiremos estos estudios en el Capítulo 17 cuando analicemos los mecanismos
neurales del aprendizaje y la memoria.
Muchos mutantes de Drosophila tienen defectos muy específicos en alguna parte
del sistema nervioso (Hall y Greenspan, 1979). El importante número de
investigaciones sobre los mutantes de Drosophila deriva de la abundancia de
mutaciones específicas, cada una ele ellas implicando cl deterioro de un proceso del
desarrollo distinto. Por ejemplo, un mutante letal de Drosophila, «Mellado», tiene un
sistema nervioso agrandado a causa del exceso de producción de células precursoras.
Los estudios de este mutante pueden capacitar a los investigadores para obtener un
mejor conocimiento de los procesos que controlan el número de células producidas
durante el desarrollo embriológico temprano.
Aproximadamente 150 mutaciones del ratón implican al sistema nervioso
(Sidman, Green y Appel, 1965). En estos animales los defectos específicos aparecen
durante el desarrollo del sistema nervioso. En algunos ratones no crecen regiones
particulares del encéfalo. Otros muestran desajustes anatómicos específicos, como
alguna característica de la mielinización o de la disposición de las células en sus
alineaciones típicas. Los mutantes de un grupo, especialmente intrigante para los
investigadores, tienen todos trastornos debidos a genes simples que afectan el
desarrollo postnatal del cerebelo. Los nombres de estos animales -Vacilante,
Tambaleante y Tejedor-- reflejan el deterioro motor que los caracteriza. El impacto de
estos genes en el tamaño y disposición del cerebelo se ilustra en la Figura. 4-17. El
cerebelo de Vacilante muestra una disposición anormal de las células. No hay capas
Figura 4-17 Mutaciones cerebelosas del ratón. La columna izquierda muestra cortes del cerebelo en un
ratón normal a tres niveles de magnificación (x25, x66, y x250). La columna media muestra visiones
comparables en el mutante Tejedor. Adviértase la ausencia casi completa de células granulares, mientras
que el alineamiento de las células de Purkinje (flechas) es normal. La columna de la derecha muestra
secciones del mutante cerebelar Vacilante. Es evidente el marcado desarreglo de la estratificación
acostumbrada de células. Ambos mutantes muestran una reducción global del cerebelo (Leiman).
características en el cerebelo, hipocampo y corteza cerebral. Sorprendentemente,
aunque las células de estas regiones están en posiciones anormales, muchas de sus
conexiones son las apropiadas (Cavincss, 1980). El cerebelo de Tejedor tenía muchas
menos células granulares que un cerebelo normal, lo que podría originarse del fallo de
estas células para migrar o formar conexiones adecuadas. La atrofia del cerebelo
también es evidente en Tambaleante, de acuerdo con Sotelo (1980), el cual mostró que
este animal era inca paz de formar conexiones sinápticas entre las células granulares y
las células de Purkinje. El axón de las células granulares -las fibras paralelas- llega
cerca de la superficie dendrítica de la célula de Purkinje, pero las especializaciones
postsinápticas simplemente no se desarrollan. Cada uno de estos mutantes de ratón
muestran alteración debida a un único gen, relacionado con el desarrollo de un tipo
específico de célula. Los estudios de estos animales nos ofrecen un conocimiento más
profundo de los procesos del desarrollo neuronal y de sus consecuencias conductuales.
Influencias bioquímicas
El encéfalo se compone de muchos grupos celulares distintos que se desarrollan
en momentos diferentes. Las reglas que orquestan la emergencia de esta compleja
estructura son indudablemente elaboradas. Sin embargo, una noción que comparten
todos los investigadores es que el proceso lo regulan varias sustancias corporales.
Esta sección proporciona ejemplos de dos tipos de condiciones bioquímicas que
regulan el crecimiento neural. Un ejemplo de control intrínseco es el factor de
crecimiento nervioso (FCN), una sustancia que parece controlar el desarrollo de una
clase particular de células nerviosas. Un ejemplo de influencia bioquímica extrínseca es
el papel de la nutrición en el crecimiento del encéfalo.
Factor de crecimiento nervioso
Hace más de veinte años, los investigadores descubrieron una sustancia que
afecta marcadamente al crecimiento de las neuronas de los ganglios espinales y de los
ganglios del sistema nervioso simpático (Levi-Montalcini, 1982). Esta sustancia es el
factor de crecimiento nervioso. Su descubrimiento les valió a Levi-Montalcini y Cohen el
Premio Nobel en 1986. Originalmente, el FCN se encontró en una variedad de lugares
inusuales, incluyendo las glándulas salivares del ratón, ciertos tumores de la piel y el
veneno de la serpiente. Más recientemente, las precisas técnicas bioquímicas han
revelado su presencia en el sistema nervioso. Los investigadores establecieron que si
administraban FCN a un feto animal, se obtenía una formación de ganglios simpáticos
con muchas mas células de lo usual. Estas células eran también mayores y poseían
muchos procesos (Figura 4-18). Si lo administraban postnatalmente, el FCN producía
un agrandamiento de las células del sistema nervioso simpático. Más recientemente se
ha visto que el factor de crecimiento nervioso puede invertir los efectos degenerativos
de una droga que destruye selectivamente las células del encéfalo que contienen
determinados transmisores sinápticos.
Parte del interés en el FCN surge de la posibilidad de que sea un ejemplo de
mecanismo de control en el desarrollo del sistema nervioso. Puede haber muchas
Figura. 4-18 Efectos del factor de crecimiento nervioso (FCN). La figura superior muestra un ganglio espinal creciendo aislado en el exterior del cuerpo (in vitro) sin la presencia de FCN. La fotografía inferior es
de un ganglio espinal creciendo bajo circunstancias similares pero con FCN añadido a la solución en que
está bañado. Esta figura muestra una marcada proliferación de procesos axonales que parten en todas
las direcciones. (De R. Levi-Montalcini, Science, vol. 143 [enero de 1964]: 105-110, Figuras 1, 2 y 10.
Copyright (o 1964 de la Asociación Americana. para el Progreso de Ciencia.)
sustancias, cada una controlando un tipo particular de célula en un período del
desarrollo específico.
Nutrición, crecimiento y desarrollo del encéfalo
No todo el mundo comparte la bueno suerte de tener una nutrición adecuada. El
hambre periódica afecta a muchos, y este problema se hace más urgente según el
crecimiento de la población amenaza con colmar las fuentes de alimentos de muchas
naciones. Durante muchos años se ha creído que el encéfalo era menos susceptible a
los efectos de la dieta que otras partes del cuerpo. Ciertamente, es verdad que el
encéfalo adulto se ve mucho menos afectado por la dieta o la sobrealimentación de lo
que lo son la mayoría de los otros órganos. Pero hoy en día existe evidencia de que la
malnutrición deteriora el encéfalo, especialmente durante el desarrollo temprano. De
hecho, varias formas de malnutrición que se dan durante los períodos críticos del
desarrollo del encéfalo en humanos y otros animales pueden producir cambios irreversibles en la estructura del encéfalo (Winick, 1976). Relacionar estos cambios encefálicos
con la conducta es una tarea complicada. Es duro desenmarañar los efectos de las
desventajas sociales de los efectos de las deficiencias dietéticas, ya que la mayoría de
estos estudios implican a madres e hijos que viven en circunstancias empobrecidas
(Balderston et al., 1981).
Hemos aprendido algo de los efectos de la malnutrición temprana por los
estudios que comparaban niños os desnutridos con parejas control que no tenían
deficiencia nutricional temprana. Los estudios en México, Chile, Yugoslavia y Sudáfrica
han mostrado que la desnutrición reduce posteriormente la ejecución en muchos tipos
de tests de capacidad mental (Tizard, 1974). La desnutrición se da más comúnmente
en familias que viven en una clase de pobreza que también supone otras potentes
barreras al desarrollo del niño. Sin embargo, muchos de estos estudios muestran que
los posteriores deterioros conductuales dependen de la época de la vida en que el niño
estuvo en un período de malnutrición. Los niños tienen una mayor capacidad de
recuperación conductual si la malnutrición se da más tarde en la vida que si se da
pronto.
Una amplia gama de rehabilitaciones nutritivas y conductuales pueden
contrarrestar los efectos de severas malnutriciones tempranas, especialmente si
comienzan a la edad de dos anos :y son mantenidos en la adolescencia (Nguyen,
Meyer y Winick, 1977; Winick, Meyer y Harris, 1975). Esta investigación se hizo con
huérfanos coreanos que fueron adoptados por familias americanas de clase media.
Todos los niños provenían de orfanatos y eran menores de cinco años cuando fueron
adoptados. El estudio se hizo retrospectivamente; esto es, estaba basado en registros
disponibles cuando los niños eran adolescentes. Los niños se dividían en tres grupos
de acuerdo a sus alturas a la edad de admisión en la agencia:
1. Desnutridos severos, más allá del tercer percentil (de acuerdo con las normas
coreanas).
2. Desnutridos moderados, de los percentiles tercero a vigésimo cuarto. 3. Bien
nutridos, en el vigésimo quinto percentil o por encima.
Los grupos desnutridos se desarrollaron bien en sus familias adoptivas, llegando
todos a exceder las normas coreanas de peso y altura, aunque no alcanzaron las
normas americanas. Respecto al CI y el análisis de los logros escolares, la media de los
tres grupos adoptados a la edad de dos años, después excedía las medias americanas
(Figura 4-19). Entre aquellos que se adoptaron después de los dos años, los niños del
grupo 1 (los que sufrían severa desnutrición precoz) no alcanzaban suficientemente las
normas americanas, pero los niños de los otros dos grupos sí lo hacían. Aunque
Figura 4-19 Efectos sobre el crecimiento, la inteligencia y los logros, de la adopción temprana y tardía de
niños desnutridos. Los grupos de nutrición: 1, desnutridos severos a su admisión en la agencia de
adopción; 2, desnutridos moderados, y 3, bien nutridos. (Los resultados de la adopción temprana
proceden de Winick, Meyer y Harris, 1975; los resultados de la adopción tardía provienen de Nguyen,
Meyer y Winick, 1977.)
Figura 4-20 Tasa de desarrollo del encéfalo en relación con el nacimiento. La escala de tiempo es distinta
para diversos animales, oscilando entre días y meses. Esta figura muestra que los períodos máximos de
desarrollo del encéfalo son bastante diferentes para animales distintos. La rata, por ejemplo, muestra
principalmente un incremento postnatal del peso del encéfalo. En contraste, el principal desarrollo del
encéfalo del cobaya se produce antes del nacimiento. (Adaptado de Dobbing, 1972.)
persistían algunas diferencias relacionadas con la desnutrición precoz, estas diferencias
eran más bien pequeñas. Este es un estudio importante debido a que demuestra que
los efectos de varias desnutriciones precoces pueden ser superados si la rehabilitación
comienza pronto y es mantenida.
Figura 4-21 Ilustración esquemática de diferentes tipos de efectos de la experiencia sobre el desarrollo
del encéfalo (a) versus (b). La experiencia puede inducir cambios, aquí vemos el crecimiento de un grupo
de terminales axónicos. (c) versus (d). La experiencia puede modular el desarrollo, incrementando aquí el
crecimiento para alcanzar antes la meseta. (e) versus (f). La experiencia puede mantener el crecimiento.
Aquí las terminaciones disminuyen a menos que haya experiencia.
En los estudios neuroanatómicos y neuroquímicos se ha enfatizado la
importancia crítica de la desnutrición precoz con respecto al deterioro posterior de las
capacidades mentales. Dobbing (1976) remarcó el hecho de que el encéfalo es lo más
vulnerable a la desnutrición durante el período de rápido crecimiento encefálico. Estos
períodos varían para animales distintos (Figura 4-20). En humanos el período de
crecimiento más rápido del encéfalo y, de acuerdo con Dobbing, de máxima
vulnerabilidad a la malnutrición se da en la última fase del embarazo y los primeros
meses de vida postnatal. Una malnutrición similar en el adulto produce efectos
despreciables.
Los experimentos con animales han mostrado algunos efectos permanentes de
la desnutrición durante los períodos tempranos de crecimiento rápido del encéfalo. Se
ven afectados cl tamaño y el peso del cuerpo así como la estructura del encéfalo y la
conducta (Dobbing, 1974). Por ejemplo, el tamaño del cerebelo en las ratas es
especialmente sensible a la desnutrición postnatal, sensorial iniciada poco después del
nacimiento y continuada durante varias semanas puede producir la atrofia de algunas
de las células en desarrollo: «si no lo utilizas, lo pierdes».
Privación visual y falta de uso
Hay gente que no ve claramente las formas con un ojo, incluso si está sano y la
imagen de la forma se enfoca en la retina. Este deterioro de la visión se conoce como
ambliopía (de las palabras griegas para «sombrío» o «embotado» y para «visión»). Se
puede observar un ejemplo de este trastorno en la gente con un «ojo perezoso»: un ojo
vuelto hacia dentro o hacia fuera (ojo cruzado). Algunos niños nacen con este tipo de
mal alineamiento de los ojos. Estos niños «ven doble» en vez de ver una imagen
fundida. Si el ojo desviado no se alinea quirúrgicamente antes de que la persona
alcance la infancia tardía, se deteriora la visión. En el momento en que la persona
alcanza la edad adulta, hay una supresión virtualmente total del patrón de visión del ojo
Figura 4-22 Desarrollo de la corteza visual del gato. El desarrollo sináptico se produce más intensamente
desde los días 8 al 37 después del nacimiento, un período durante el cual el uso puede tener profundas
influencias. Adviértase también que el peso del encéfalo y el volumen celular aumentan de forma paralela
y preceden al desarrollo sináptico. (Adaptado de Cragg, 1975.)
ha sugerido que durante el desarrollo temprano de una persona, los axones que
representan inputs de cada ojo «compiten» por los lugares sinápticos. Las sinapsis
activas, utilizadas, llegan a ser conexiones efectivas y predominan sobre las sinapsis
inactivas, que no se han empleado.
Los investigadores también proponen una explicación como esta para dar cuenta
de la ambliopía producida por desalineamiento de los ojos. Se produjo un animal réplica
de esta condición humana cortando los músculos de un lado del ojo de gatos jóvenes
(Hubel y Wiesel, 1965). El histograma de dominancia ocular de estos animales revela
que las células de la corteza visual muestran una sensibilidad binocular enormemente
reducida. Hay una proporción mucho mayor de excitación por estimulación del ojo
darecho o el izquierdo de la que se da en los animales control. Este efecto se debe a
que después de la intervención, las células de la corteza visual no reciben inputs
sincrónicos de ambos ojos.
Figura 4-23 (a) Histograma de dominancia ocular de células de la corteza visual de gatos adultos
normales. (b) Histograma de dominancia ocular después de la no alineación ocular temprana; esto es,
estrabismo. (c) Histograma de dominancia ocular que sigue a la privación monocular durante el periodo
critico temprano. (d) Histograma de dominancia ocular que sigue a la privación binocular. (Adaptado de
Hubel y Wiesel, 1965; Wiesel y Hubel, 1965.)
Exposición tempranaa a patrones visual
Al nacimiento la corteza visual es bastante inmadura, y la mayoría de las
sinapsis aún no se han formado. Esto da lugar a la cuestión de si la experiencia
temprana afecta al desarrollo de la corteza visual. La evidencia citada en la sección
previa muestra que la ausencia de utilización persistente da lugar a cambios en la
estructura y la respuesta de las vías visuales. La modificabilidad del encéfalo en
desarrollo también se evidencia cuando los animales se exponen a ciertos patrones
durante el desarrollo temprano.
Los experimentos en que los patrones visuales se manipulan de forma temprana
en la vida del animal hará empleado patrones como líneas horizontales o verticales
(Blakemore, 1976), un campo de estas líneas vistas a través de anteojos (Hirsch y
Spinelli, 1971) o pequeños puntos de luz (Pettigrew y Freeman, 1973). Este es un
campo muy controvertido. Algunos grupos de investigación indican resultados que
difieren de los de otros. Sin embargo, el peso de los resultados más frecuentes sugiere
que estas diversas experiencias visuales durante los períodos de vida críticos
tempranos, modifican las respuestas de las células nerviosas en la corteza visual. El
período sensible para estos efectos es el mismo que para producir efectos de privación
monocular.
De acuerdo con una revisión detallada (Movshon y Van Sluyters, 1981), la variedad de
experimentos y resultados de este área no puede proporcionar una conclusión simple o
uniforme. Varios resultados apoyan la hipótesis de que la estimulación sensorial es
necesaria para inducir el desarrollo del sistema visual, modular el mantenimiento del
desarrollo o mantener el desarrollo que está programado genéticamente. Parece
además que la experiencia puede jugar cada uno de los tres papeles hipotéticos en el
desarrollo neural.
Experiencias no visuales
Los efectos de las experiencias tempranas en el encéfalo pueden ser producidos
también mediante la manipulación de inputs sensoriales no visuales -los pelos del
bigote de una rata, por ejemplo-. Thomas Woolsey y colaboradores (1976, 1981)
encontraron un agrupamiento único che células nerviosas en una región de la corteza
cerebral do la rata que recibía inputs desde las vibrisas (bigotes). La disposición de
estos pelos sobre la piel es característica. Los pelos se hallan alineados de forma
similar en todos los animales de la misma especie (ver Figura 4-24). En la región de la
corteza donde están representadas las vibrisas, Woolsey observó agrupaciones de
células que llamó barriles, debido a que la forma en que estaban dispuestas las hacia
parecer paredes de un barril. La Figura 4-24 muestra también que la distribución de
estos barriles corticales corresponde al mapa de las vibrisas. Si se secciona alguna
vibrisa entre uno y cuatro días después del nacimiento, sus barriles corticales no se
desarrollan. Sin embargo, los barriles que representan vibrisas adyacentes intactas
tienden a agrandarse.
La manipulación de la capacidad de un animal para oler también afecta a su
encéfalo durante las etapas del desarrollo. Los estudios de Meisami (1978) mostraron
que los dos orificios nasales de las ratas son relativamente independientes, con
interconexiones evidentes sólo en la faringe. Cuando se bloquea un orificio de forma
temprana, Ia rata puede respire r, pero la mucosa olfatoria -la superficie sensorial nasal-
- no es estimulada e el lado ocluido. Después de someter a la rata a esta oclusión
durante algunas semanas, Meisami comparó el crecimiento de los bulbos olfatorios de
las ratas -la región del encéfalo que recibe inputs de los receptores sensoriales nasales. Había una mareada diferencia en tamaño entre los bulbos que recibían inputs de los
orificios tapados y de los normales. El bulbo olfatorio conectado al orificio obstruido
mostraba atrofia.
Hemos dado sólo unos pocos ejemplos de los muchos experimentos que
muestran cómo los estímulos sensoriales influyen en el desarrollo de la estructura y la
función del encéfalo. Los efectos difieren en función de variables como la edad del
sujeto, la duración de la experiencia y la estimulación dada.
Envejecimiento del encéfalo
El paso del tiempo nos proporciona una acumulación de alegrías y penas -quizás
riqueza y fama- y un declinamiento progresivo de muchas de nuestras capacidades.
Los cambios con la edad parecen ser inevitables en los sistemas biológicos. Vamos a
revisar primero algunas de las características del envejecimiento normal. Veremos
después algunas de las exageraciones patológicas del proceso de envejecimiento,
especialmente la enfermedad de Alzheimer.
Envejecimiento normal
Muchos aspectos estructurales funcionales cambian a lo largo del ciclo de la vida
humana. Aunque respondiendo más lentamente, parece inevitable que con la edad,
muchas de nuestras capacidades cognitivas muestren pequeños cambios a través del
período adulto hasta que alcanzamos una edad avanzada. ¿Qué le ocurre a la
estructura del encéfalo des-.le la adolescencia hasta el día en que tenemos un pequeño
olvido y caminamos más indecisamente? ¿La estructura del encéfalo cambia
constantemente a lo largo del ciclo vital de cualquier animal? Los datos de las autopsias
humanas nos dan algunas pistas sobre cómo cambia el encéfalo progresivamente
durante la edad adulta.
Los cambios en la estructura del encéfalo que acompañan al envejecimiento
pueden verse a diferentes niveles, desde las estructuras subcelulares hasta la
morfología global del encéfalo. Las diferencias en el peso del encéfalo se han
examinado a menudo en relación con el envejecimiento. Durante' años se ha
cuestionado la relevancia del envejecimiento en estos cambios de peso, ya que es
difícil distinguir los cambios debidos al envejecimiento de los cambios que se originan
de estados enfermizos que llevan rápidamente a la muerte. Un excelente estudio
reciente eliminó estos factores & confusión (recordar la Figura 4-1). Los cambios son
muy pequeños hasta la edad de 45 años, después de la cual el peso del encéfalo
comienza a disminuir significativamente. El peso del encéfalo de los ancianos humanos
es el 7-8% menor que el máximo peso del adulto (Creasy y Rapaport, 1985). El curso
de estos cambios es el mismo para hombres y mujeres, incluso aunque las mujeres
vivan generalmente de siete a diez años más que los hombres. Los datos también
enfatizan que el envejecimiento es un estado variable. El declive es evidente en todas
Figura 4-24 Localización de los pelos del bigote y los barriles corticales en ratones jóvenes. A la derecha
se muestra la disposición de los barriles en la corteza somatosensorial. (a) Cada barril recibe su input
desde un único pelo del lado opuesto del hocico del ratón. (b), (c). Si se destruye una línea de pelos poco
después del nacimiento (como se indica por los puntos marrones), se verá que la correspondiente línea
de barriles de la corteza desaparece y los barriles adyacentes se agrandan. (d) Si se destruyen todos los
pelos, desaparecerá el grupo entero de barriles. La ilustración está basada en el trabajo de Thomas A.
Woolsey de la Escuela Universitaria de Medicina de Washington. (De W. M. Cowan, The Development of
the Brain. Copyright (o 1979 por Scientific American, Inc. Todos los derechos reservados.)
las personas, pero es exagerada en algunas. A algunos invetigadores esto les sirve
para enfatizar la contribución genética del envejecimiento y refuerzan la idea de que si
se quiere vivir mucho hay que buscar padres y abuelos que hayan vivido mucho.
Frecuentemente se observa que los pliegues de la corteza cerebral de los
encéfalos de personas mayores se han atrofiado y que los ventrículos laterales se han
agrandado. Estos cambios son mareados, sin embargo, sólo en los casos severos de la
enfermedad de Alzheimer, lo que discutiremos brevemente.
Una medida común de la estructura empleada en los estudios del envejecimiento
encefálico es el número de células neurales y filiales en volúmenes concretos de tejido.
Los investigadores toman regiones específicas y cuentan el número de células de
varias áreas, empleando tejido procedente de personas que han muerto a diferentes
edades. Estos estudios sugieren que los cambios celulares comienzan en la tercera
década y son específicos de regiones particulares. Más importante ineluso que la
reducción del número de células es la pérdida de conexiones sinápticas, lo que es
especialmente relevante en las regiones frontales. Los barridos de TEP de personas
mayores añaden una nueva perspectiva a los cambios del envejecimiento. [,os estudios
de ancianos normales revelan que el metabolismo encefálico permanece casi
constante. Esto está en marcado contraste con la disminución del metabolismo
encefálico en la enfermedad de Alzheimer.
Emplearemos dos regiones del sistema motor piara mostrar lo diferentes que
pueden ser los efectos del envejecimiento. En la corteza motora un tipo de neurona
grande -la célula de Betz- comienza a cambiar sobre los 50 años, y cuando la persona
alcanza los 80, muchas de estas células virtualmente han degenerado del todo
(Scheibel, Tomiyasu y Sehoibel, 1977). En contraste, otras células implicadas en el
circuito motor -aquellas del área del tronco encefálico llamada oliva inferiorpermanecen iguales en número durante al menos ocho décadas de vida.
En los sistemas nerviosos jóvenes, las lesiones de muchas partes del encéfalo y
la médula espinal, inducen el nuevo crecimiento de los axones y la formación de nuevas
conexiones (Capítulo 16). Pero en los adultos, aunque también se observa la
regeneración axonal, ésta es mucho menos vigorosa. Además, varios investigadores
(por ejemplo, Scheff, Bernardo y Cotman, 1978) han mostrado que los encéfalos de
ratas viejas son mucho menos capaces de desarrollar colaterales axónicas después de
lesiones ele un tracto del encéfalo. Así, parece que los encéfalos de animales viejos
son menos capaces que los encéfalos de los jóvenes para compensar anatómicamente
la reducción progresiva de células y sinapsis.
Enfermedad de Alzheimer: una exageración patológica del envejecimiento
Desde principios de este siglo, la población de 65 años de edad en los Estados
Unidos se ha multiplicado por ocho. En el año 2000 habrá al menos 30 millones de
personas en este grupo de edad. La mayoría de las personas que alcanzan esta edad
llega a ella felizmente, con vidas productivas, aunque a un paso más lento del que los
caracterizaba años atrás. Sin embargo, se hace sorprendentemente claro que hay un
número creciente de personas mayores a los que la edad les trae una agonía particular,
el trastorno llamado enfermedad de Alzheimer, después de que un neurólogo
describiese por primera vez un tipo de demencia que aparecía antes de los 65 años.
Hoy se considera que este trastorno es el mismo que otra forma de demencia que
aparece de manera más tardía en la vida, la demencia senil. Hoy en día, al menos casi
2 millones de americanos de 65 años de edad sufren de enfermedad de Alzheimer, y el
progresivo envejecimiento de nuestra población significa que este número de afectados
será mayor en los próximos 20 a 40 años.
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por una disminución progresiva del
funcionamiento intelectual. Comienza como una pérdida de memoria de los
acontecimientos recientes. Eventualmente este deterioro de memoria llega a abarcarlo
todo, es tan extensivo que los pacientes de Alzheimer no pueden mantener ninguna
forma de conversación, ya que olvidan rápidamente el contexto y la información previa.
Preguntas simples -«¿en qué año estamos?», «¿quién es el presidente de los Estados
Unidos?» o ¿dónde está usted ahora?»- se hacen imposibles de responder. El declinar
cognitivo es progresivo y ralentizado. Con el tiempo, los pacientes se desorientan y se
pierden fácilmente en entornos familiares. Un manual reciente, «El día de treinta y seis
horas» es un comentario sobre los graves problemas de asistencia a los que han de
enfrentarse las familias de pacientes de Alzheimer.
Las observaciones del conjunto del encéfalo de los pacientes revelan una
extraordinaria atrofia cortícal especialmente evidente en las áreas frontal, temporal y
parietal. Los estudios del metabolismo del encéfalo de estos pacientes son
especialmente reveladores. Los barridos con TEP que siguen a la administración de
glucosa marcada radiactivamente, muestra una marcada reducción del metabolismo
oxidativo en la corteza parietal posterior y algunas porciones del lóbulo temporal. Una
reducción de la utilización de glucosa precede a la aparición de deterioros cognitivos
más severos (Foster et al., 1984).
Los estudios microscópicos de los encéfalos de los pacientes de Alzheimer
revelan un grupo de cambios celulares característicos. Algunas células muestran
anormalidades de los neurofilamentos, denominados ovillos neurofibrilares. Se trata de
espirales anormales de filamentos que forman una disposición enredada en la célula
(Figura 4-25b). Los estudios histológicos también muestran terminales axónicas en
degeneración, llamadas placas seniles (Figura 4-25c). Cada placa contiene; en su
interior una sustancia llamada amiloide, compuesta de una proteína inusual. El número
de placas seniles se relaciona directamente con la magnitud del deterioro cognitivo. Los
investigadores también han advertido estos cambios celulares, típicos de la enfermedad
de Alzheimer, en los encéfalos de pacientes de síndrome de Down.
Recientemente los investigadores se han centrado en los cambios de un grupo
de células del encéfalo anterior que pueden resultar una clave para la comprensión
fundamental de la enfermedad de Alzheimer. En varios estudios anatómicos se ha
descrito una extraordinaria pérdida de neuronas en una región subcortical denominada
núcleo basal de Meynert (Figura 4-25a). Los axones de estas células se extienden a
Figura 4-25 (a) Localización de los núcleos basales del encéfalo anterior y distribución de los axones
colinérgicos. (b) Ovillos neurofibrilares vistos en una sección transversal de la corteza cerebral de una
persona mayor. Se señala un ejemplo con la flecha. (c) Placas seniles de la corteza cerebral de un
paciente mayor. (Fotografías cortesía de F. J. Seil.)
muchas regiones corticales y las células contienen acetilcolina, una sustancia empleada
para la transmisión de la actividad neural a otras células (discutido en el Capítulo 6).
Las deficiencias del sistema de acetilcolina son características de los encéfalos de
pacientes ;en la enfermedad de Alzheimer, pudiendo estar implicados otros
neurotransmisores químicos. Los casos reportados por Coyle, Price y Delong (1983)
mostraron una disminución consistente y marcada en el número de células de esta
región, lo que no se apreciaba en áreas del encéfalo inmediatamente adyacentes. Esto
no es simplemente un cambio exagerado que se ve rutinariamente en el
envejecimiento, ya que los individuos que envejecen normalmente muestran poca
pérdida de neuronas en esta área según se van haciendo mayores (Chui et al., 1984).
Las causas de la enfermedad de Alzheimer permanecen cubiertas de misterio.
En algunos pacientes es evidente un factor familiar, especialmente en aquellos que
muestran un inicio temprano de demencia (que ce comienza entre los 40 y los 60 años
de edad). Un informe reciente documentó la presencia de la enfermedad de Alzheimer
en 52 miembros de una familia seguida durante varias generaciones. El estudio de la
familia sugirió una forma dominante de herencia de la enfermedad de Alzheimer (Nee et
al., 1983). Sin embargo, los factores hereditarios no son lo suficientemente evidentes en
la gran mayoría de casos. Algunos investigadores se han centrado en la posibilidad de
que el trastorno implique un agente transmisible, como un virus o una partícula subviral
(Price, Whitehouse y Struble, 1985). Esta noción está fundamentada por los datos de
investigación que muestran el papel de virus inusuales en enfermedades degenerativas
del encéfalo tales como el kuru. Puesto que las sales de aluminio localizadas en la
corteza cerebral producen ovillos neurofibrilares en animales experimentales, algunos
investigadores han sugerido que las concentraciones tóxicas del metal pueden ser
responsables de la enfermedad de Alzheimer. La investigación del aluminio también se
inspira en el descubrimiento de concentraciones relativamente grandes de aluminio en
los encéfalos de los pacientes de Alzheimer. Sin embargo, este cambio puede
originarse como una consecuencia del trastorno más bien que como una causa de él.
Otra hipótesis sobre el origen de la enfermedad de Alzheimer enfatiza el fenómeno
autoinmune. De acuerdo con esta perspectiva, podrían originarse en el cuerpo del
paciente anticuerpos que atacarían selectivamente a neuronas que contuviesen
acetilcolina. Una excitante sugerencia reciente enfatiza que el factor de crecimiento
nervioso es esencial para la supervivencia de las células que contienen acetilcolina. Las
deficiencias en FCN pueden ser la causa primaria de la enfermedad de Alzheimer, de
acuerdo con Hefti y Weiner (1986). La investigación intensiva se centra ahora en las
causas y el tratamiento de la enfermedad. El envejecimiento de nuestra población
sugiere que no hay que dejar pasar mucho tiempo antes de que nos enfrentemos a un
enorme problema de salud pública. Se ha sugerido como terapia para ésta y otras
enfermedades degenerativas del encéfalo el reemplazar las células del encéfalo
perdidas mediante trasplantes; ver Cuadro 4-2.
Desarrollo anómalo del encéfalo y alteraciones de la conducta
El hecho de que los procesos que guían el desarrollo del encéfalo humano sean
tan numerosos, intrincados y complejos también significa, desafortunadamente, que hay
muchas formas en que pueden darse erróneamente. Los numerosos factores que
CUADRO 4-2 Trasplantes o injertos de encéfalo: ¿una ayuda para el
futuro?
La investigación en cirugía del sistema nervioso a veces hace que el presente parezca el
futuro. Hemos crecido acostumbrados a los trasplantes de corazón, cambios de riñón, injertos
de córnea y operaciones similares. Pero ¿que hay de los trasplantes encefálicos? Los
periodistas preguntaron una vez a Christian Barnard, el primer cirujano que trasplantó un
corazón humano (en 1967), que pensaba sobre un trasplante encefálico, El apuntó todas las
imponentes dificultades técnicas: conexiones de axones, vasos sanguíneos, nervios y todo lo
demás. Entonces pareció retroceder ante la verdadera idea al advertir que tal operación sería
llamada en realidad un trasplante de cuerpo. (Las transformaciones de las cabezas cambiadas
en el Capítulo 1.)
Poco tiempo atrás los trasplantes encefálicos o de cuerpo eran irreales, materia de la
ciencia ficción. Sin embargo, los límites de lo real se han extendido un poco más allá, con las
demostraciones del aislamiento exitoso de la totalidad del encéfalo de un chimpancé por White
(1976). Este investigador fue capaz de mantener un encéfalo aislado durante al menos uno o
dos días mediante su conexión a máquinas que le proporcionaban oxígeno y nutrientes en la
circulación.
De forma más inmediata, acontecimientos menos quijotescos para humanos, provienen
de trabajos a menor escala, trasplantes de pequeñas porciones de encéfalo como injertos.
¿Puede extraerse una parte del encéfalo de un animal y donarla a un segundo animal? Esta
perspectiva es particularmente importante para la posible compensación de trastornos del
encéfalo que impliquen deficiencias de sustancias químicas específicas generadas en ciertas
regiones del encéfalo.
Este campo se ha desarrollado muy rápidamente. El trabajo experimental de los años
ochenta muestra claramente que los trasplantes encefálicos son factibles y que el tejido
añadido llega a formar parte de los circuitos del encéfalo receptor (Sladek y Gásh, 1984). De
hecho estamos aunando esfuerzos sistemáticos para reemplazar áreas degeneradas del
encéfalo de humanos mediante técnicas de injerto, como muestran algunos ejemplos de la
literatura de investigación animal general. Estos estudios no sólo muestran que las nuevas
células llegan a ser parte del «cableado» del encéfalo huesped: los trasplantes de encéfalo en
varios estudios animales pueden también corregir funciones deterioradas producidas por
lesiones encefálicas. La investigación muestra que de algún modo el tejido del encéfalo es
mucho más fácil de trasplantar que muchos otro:; tejidos corporales, ya que el tejido nervioso es
menos probable que sea rechazado por la acción del sistema inmunológico.
La mayoría de los estudias de trasplantes encefálicos han implicado la inserción de una
pequeña parte de tejido dentro de una cavidad del encéfalo, como el ventrículo o la superficie
del cerebro. El tejido donante proviene de encéfalos de embriones o fetos animales. Algunas
técnicas de trasplante más recientes han implicado la inyección de células nerviosas
embrionarias disociadas, en las regiones encefálicas más profundas. Esta técnica de inyección
implica una suspensión de células flotando en una solución después de la interrupción de sus
conexiones por medios mecánicos o químicos (Björklund y Stenevi, 1984). La Figura de Cuadro
4-2 muestra la secuencia de pasos implicados en la técnica de suspensiön celular.
En un número notable de experimentos se ha visto la recuperación funcional que se
produce tras los trasplantes encefálicos. Uno de tales experimentos con ratas examinó el
impacto de un trasplante encefálico en la realización de una tarea de laberinto en T que
implicaba una alternancia espacial. Después de lesionar la corteza cerebral frontal, las ratas
ejecutaban pobremente esta tarea. Sin embargo, se restauraba su ejecución cuando se les
trasplantaba tejido cortical frontal de animales fetales en sus regiones frontales (Labbe, Firl,
Mufson y Stein, 1983). Las compensaciones de los déficit motores ha sido un tipo común de
test empleado para fundamentar las ventajas funcionales de los trasplantes encefálicos.
Algunos de estos
Figura de Cuadro 4-2 Ejemplo de un tipo de procedimiento de trasplante. Se extraen las partes del
encéfalo y se separan las células, y después se inyectan directamente como una suspensión en el
encéfalo. (Adaptado de Björklund et al., 1983.)
tests pretenden hacer un modelo de la enfermedad de Parkinson, un trastorno incapacitante
encefálico que implica la destrucción de células en un área del tronco encefálico (la sustancia
negra). Estas células contienen una sustancia química -dopamina- que es importante para el
funcionamiento apropiado de los circuitos encefálicos que controlan el movimiento. Como paso
inicial en la producción de un modelo en roedores de la enfermedad de Parkinson, se destruye
la sustancia negra de un lado del tronco encefálico. Esta operación lleva una reducción en el
nivel de dopamina similar al observado en los pacientes con enfermedad de Parkinson. Los
trastornos motores producidos por esta operación incluyen rotación del cuerpo y asimetrías
posturales. La inyección de injertos de sustancia negra obtenidos de animales fetales lleva a la
recuperación de los déficit motores y a un incremento del nivel encefálico de dopamina
(Björklund et al., 1981; Gage y Björklund, 1984; Perlow et al., 1979). Tipos similares de
trasplantes de sustancia negra han ayudado también a la recuperación de trastornos motores
que se dan en ratas viejas (Gage et al., 1983). Esto ha originado la perspectiva de que los
trasplantes encefálicos pueden ser útiles en el tratamiento de algunas de las degeneraciones
del encéfalo asociadas a la enfermedad de Alzheimer. Hay en día, el trasplante de células y
tejidos en el encéfalo se ve como una oferta prometedora para la terapia. Se ha abierto una
nueva ventana para el tratamiento de algunas de las más angustiosas de las aflicciones
humanas: aquellas que surgen de la muerte de las células del encéfalo.
controlan el desarrollo del encéfalo -los que gobiernan la proliferación, migración y
diferenciación celular y la formación de sinapsis- están sujetos a fallos que pueden
tener consecuencias catastróficas para la conducta adaptativa. La magnitud de este
problema se refleja en la incidencia de trastornos que producen marcados deterioros
cognitivos. En los Estados Unidos aproximadamente 3,6 niños de cada 1.000 entre las
edades de 5 y 17 años tienen niveles de CI por debajo de 50.
En esta sección discutiremos algunos ejemplos relacionados con estados
controlados genéticamente y con las condiciones maternales prenatales.
Estados controlados genéticamente
Los ejemplos de estados controlados genéticamente que producen trastornos del
desarrollo se centran en las acciones de genes mutantes y anomalías cromosómicas.
Acciones de genes mutantes
Muchos trastornos metabólicos afectan profundamente el desarrollo del encéfalo.
Algunos de ellos, que están asociados a herencia recesiva, generalmente aparecen
muy pronto en la vida. En esta categoría tenemos alrededor de cien trastornos
diferentes incluyendo alteraciones en el metabolismo de las proteínas, carbohidratos o
lípidos. Característicamente, el c efecto genético consiste en la ausencia de un enzima
particular que controla algún paso bioquímico crítico en la síntesis o la degradación de
un producto corporal vital. Hay dos resultados principales de los déficit enzimáticos que
pueden afectar a los estados metabólicos y estructurales del encéfalo: 1) ciertos
compuestos alcanzan niveles tóxicos y 2) los compuestos necesarios pare funciones o
estructuras no son sintetizados.
Pondremos un ejemplo de la primera clase; se trata de la fenilcetonuria (FCU),
un trastorno hereditario recesivo del metabolismo de las proteínas que anteriormente
concluía comúnmente en retraso mental. Una de cada 50 personas es un portador
heterocigótico, y uno de cada 10.000 nacimientos es una víctima afectada
(homocigoto). El defecto básico es la ausencia de un enzima necesario para
metabolizar la fenilalanina, un aminoácido presente en muchos alimentos. La lesión
encefálica producida por la fenilcetonuria problablemente se debe a que hay un enorme
exceso de fenilalanina. Las altas concentraciones de fenilalanina en la sangre de los
recién nacidos puede tener diversos orígenes y consecuencias. La FCU es un ejemplo
de este tipo de trastornos, y las perspectivas más recientes han sugerido un origen
genético más complejo que el considerado hasta ahora (Rowley, 1984; Scriver y Clow,
1980).
El descubrimiento de la FCU señaló la primera vez, que un error innato de
metabolismo estaba asociado a retraso mental. Actualmente hay métodos de
protección, requeridos por la ley de los Estados Unidos y de muchos otros países, que
informan del nivel de fenilalanina en los niños a los pocos días después del nacimiento.
Esto es importante ya que puede prevenirse el deterioro del encéfalo mediante la
administración de dieta:, de bajo contenido en fenilalanina. La evidencia reciente
sugiere que el control dietético de la fenilcetonuria es crítico durante los primeros años,
especialmente antes de los dos años, y que la dieta puede relajarse durante la edad
adulta. Sin embargo, los estudios recientes muestran que las madres con FCU
conductualmente normales tienen un alto porcentaje de hijos retrasados mentalmente.
Esto puede estar relacionado con los niveles de fenilalanina de la madre, aunque el
tratamiento dietético durante el embarazo no parece reducir estos efectos fetales
(Kolodny y Cable, 1981).
El éxito en el tratamieto de la fenilcetonuria encendió el entusiasmo para la
investigación sobre el análisis y posible tratamiento de muchas otras formas de retraso
mental controlado por los genes que influyen en los procesos metabólicos. El análisis
cromosómico, las técnicas bioquímicas y los modos de visualización fetal son
herramientas poderosas que están proporcionando una mejor predicción y tratamiento
de este tipo de trastornos.
Un extraordinario trastorno neurológico de herencia dominante -la enfermedad
de Huntington- se describe en el Cuadro 4-3.
Anomalías cromosómicas
Uno de cada 200 nacimientos vivos exhibe algún tipo de anomalía cromosómica:
o un número anormal de cromosomas (usualmente 45 ó 47 en lugar de 46) o bien
modificaciones en la estructura del cromosoma. Generalmente los trastornos que no
implican a los cromosomas sexuales tienen un impacto más profundo en la conducta
que aquellos que sí los implican.
La forma más común de trastorno cognitivo debido a una anomalía cromosómica
es el síndrome de Down. El trastorno asociado con el 95% de estos casos es un
cromosoma extra, el número 21 (de aquí la designación de trisomía 21). Este trastorno
está fuertemente relacionado con la edad de la madre y el momento de la concepción
(Tabla 4-2). Las disfunciones conductuales son bastante variadas. En la mayoría de
casos de síndrome de Down el CI es muy bajo, pero algunos individuos alcanzan un Cl
de 80. Las anomalías del encéfalo en las personas con síndrome de Down son también
variadas. Las biopsias recientes de la corteza cerebral de pacientes con síndrome de
Down muestran una formación anormal de las espinas dendríticas.
Un modelo recién descubierto en el ratón que implica un cromosoma extra,
produce cambios estructurales y conductuales análogos a los producidos por el
síndrome de Down en humanos (Epstein, 1986). La investigación de este modelo está
proporcionando valiosas indicaciones de cómo los cromosomas extra producen
anormalidades estructurales y conductuales.
Condiciones maternas prenatales
Incluso en el ambiente protejido de la matriz, el embrión y el feto no son inmunes
a lo que está teniendo lugar en el cuerpo de la madre. Condiciones
maternas, como las infecciones víricas, exposición a drogas y malnutrición, son
muy probablemente causantes de trastornos en el desarrollo del feto. Considere
mos ejemplos de trastornos que se derivan de dos de estas condiciones.
Exposición a drogas durante el embarazo
El ambiente maternal como un determinante del desarrollo del encéfalo ha
originado recientemente un nuevo campo: la teratología conductual (Teratología es el
estudio de las deformaciones, del griego teras, «monstruo»). Quienes trabajan en este
campo están especialmente interesados en los efectos conductuales patológicos de las
drogas ingeridas durante el embarazo. El fuerte uso de drogas activas conductualmente
en los años recientes ha centrado la atención en su conexión con varios trastornos del
desarrollo.
CUADRO 4-3 Enfermedad de Huntington: una historia genética de
detectives
Una vez durante los primeros años del siglo XIX, una mujer que vivía en la orilla del lago
Maracaibo en Venezuela, se vio afectada por una enfermedad que ha afectado a muchos de
sus más de 3.000 descendientes. Esta comunidad ha llegado a ser una parte importante de una
historia genética de detectives que se ha desvelado a través del uso de observaciones
internacionales mezcladas con técnicas contemporáneas neurológicas y genéticas.
Para comenzar esta historia es importante advertir que el esquema genético que guía el
crecimiento y desarrollo del encéfalo puede ser letal para muchos humanos, ya que determina
intensamente la ocurrencia de trastornos particulares. Cientos de enfermedades se han
atribuido a deficiencias genéticas. En algunos casos estos trastornos aparecen pronto en la
vida; en otros casos el desarrollo temprano del encéfalo se da normalmente, pero de repente,
durante la edad adulta, aparece un profundo trastorno del encéfalo con poco o ningún aviso. En
el ejemplo anterior, los descendientes de una persona afligida están obsesionados por la
perspectiva de sucumbir eventualmente ante un trastorno que ven desarrollado en un padre o
en un pariente más viejo. Uno de los más crueles de estos trastornos controlados
genéticamente es la enfermedad de Huntington.
George Huntington fue un joven médico cuya única publicación (en 1884) fue una
descripción de una extraña aflicción motora de un familiar próximo. Observó correctamente que
se trataba de un trastorno neurológico heredado que se transmitía de generación a generación.
Hoy sabemos que está enfermedad se transmite por un gen dominante simple por lo que cada
hijo de una víctima tiene una probabilidad del 50% de desarrollar la enfermedad. Usualmente
hace su primera aparición entre los 30 y 45 años de edad con lo que la mayoría de los
enfermos ya han tenido hijos sin saber si en última instancia sucumbirían al trastorno.
Desgraciadamente, esto asegura la continuación de generaciones de individuos afectados, a
menos que se pueda desarrollar alguna técnica que pueda informar a los descendientes de los
pacientes sobre su susceptibilidad genética a la enfermedad.
La enfermedad de Huntington se advierte al principio en cambios conductuales
muy sutiles: pequeñas sacudidas de la cara y una cierta torpeza. La sutilidad se pierde
rápidamente y pasa a ser una continua corriente de espasmos involuntarios que
afectan a todo el cuerpo. Lo- movimientos sin objeto de los ojos, movimientos
espasmódicos de las piernas y el retorcimiento del cuerpo hacen complicada la
respiración y la alimentación. Con bastante frecuencia se hace evidente una profunda
demencia; en un pequeño porcentaje de pacientes, los cambios cognitivos son los
signos más tempranos de la emergencia del trastorno.
La marca neuroanatómica de la enfermedad de Huntington es la destrucción del
núcleo caudado, un componente esencial de los sistemas cerebrales que controlan el
movimiento. Un cuadro muy triste, cuya comprensión eludió a los investigadores
durante muchos años.
La primera perspectiva de; identificar individuos de riesgo para la enfermedad de
Huntington surgió cuando los investigadores comenzaron a estudiar el pueblo de
pescadores de Venezuela en que se encontraban muchos pacientes. Los patrones de
endogamia en este pueblo aislado aseguraban que el caso simple que apareció
inicialmente 150 años atrás se hubiese multiplicado muchas veces y ahora abarcase al
menos 100 casos actuales y varios miles con riesgo de enfermedad. Los investigadores
han compilado elaboradas historias del linaje de virtualmente todos los individos de este
pueblo y obtuvieron muestras de piel y de sangre. Los datos de este grupo combinados
con los obtenidos de víctimas de la enfermedad de Huntington de los Estados Unidos
han llevado a algunos notables descubrimientos genéticos. Los científicos que trabajan
con las herramientas analíticas más modernas de la genética bioquímica han
descubierto un marcador genético de esta enfermedad en la molécula de ADN (Gusella
et al., 1983; Folstein et al., 1985). La identificación de este marcador permite estudios
que posibilitarán la localización del locus del gen que falta y las vías que conducen a la
destrucción del encéfalo. El análisis mediante el marcador permite que los individuos
susceptibles sean identificados antes de que enfermen. Claramente, esta identificación
genética conlleva riesgos personales, pero también permite la perspectiva de ayudar a
las personas a planificar mejor su futuro. Quizás las técnicas de ingeniería genética nos
proporcionarán finalmente una intervención adecuada para prevenir la expansión de
esta horrible enfermedad.
Tabla 4-2
Riesgo de niños con síndrome de Down
relacionado con la edad
Edad de la madre al
nacimiento del niño
Riesgo de sindrome de Down
Menos de 30
1 ; 1500
30 –34
1 ; 1,000
35 – 39
1 ; 300
40 – 44
1 ;100
45 o más
1 ; 40
Fuente: Karp (1976).
Síndrome alcohólico fetal
Aunque la investigación reciente ha demostrado el potencial del alcohol para
afectar al crecimiento y al desarrollo fetal, hay una larga historia de la relación entre el
alcohol y el embarazo, que data desde los tiempos clásicos de griegos y romanos.
Aristóteles proclamaba que «las mujeres locas... borrachas... ofrecen posteriormente
niños como elías mismas, taciturnos y lánguidos» (citado en Abel, 1982). Por ahora, la
verdad de esta observación está bien apoyada por abundantes estudios de
investigación. Los niños nacidos de madres alcohólicas muestran un perfil distintivo de
trastornos anatómicos, fisiológicos y conductuales que hoy se conoce como el
«síndrome alcohólico fetal» (Abel, 1984; Colangelo y Jones, 1982). Los importantes
efectos anatómicos de la exposición fetal al alcohol incluyen cambios distintivos en las
características faciales (por ejemplo, puente nasal hundido, forma alterada de la nariz) y
en las características de los párpados. Las deficiencias en el crecimiento intrauterino
son particularmente evidentes debido a que los niños nacidos de madres alcohólicas
presentan menos altura y peso en el nacimiento. Pocos de estos niños se recuperan en
los años siguientes al nacimiento (Colangelo y Jones, 1982). El problema más común
asociado con el síndrome alcohólico fetal es el retraso mental, que puede variar en
severidad aunque es una característica persistente. No se ha establecido aún un
umbral de alcohol para este síndrome, pero está claro que puede darse con una ingesta
relativamente moderada de alcohol durante el curso del embarazo. Además de retraso
mental, los niños con síndrome alcohólico fetal muestran otros signos neurológicos. Se
aprecian comúnmente hiperactividad, irritabilidad, temblor y otros síntomas de inestabilidad motora. Los investigadores tienen que establecer si estos efectos están
fundamentalmente mediados por el alcohol, sus metabolitos tóxicos o por los efectos
del alcohol en la salud metabólica y nutricional de la madre. Otra posibilidad es un
efecto de los lazos circulatorios entre la madre y el hijo. Este síndrome puede no ser
distintivo del alcohol; el empleo intenso de marihuana parece ejercer un efecto -similar
sobre cl crecimiento y el desarrollo fetal (Hingson et al., 1982).
Dos calendarios para el desarrollo encefálico
Ahora vamos a intentar ofrecer conjuntamente las investigaciones sobre el
desarrollo del encéfalo a lo largo de dos escalas de tiempo enormemente distintas: las
semanas y meses de crecimiento de un individuo y los millones de años de evolución.
Podemos emplear la analogía de las contribuciones distintas, pero igualmente
esenciales, de un arquitecto de un carpintero en la construcción de una casa. El
arquitecto, al preparar los planos, apela a una larga historia de conocimiento humano
sobre las estructuras que satisfacen las necesidades básicas humanas: descanso,
trabajo, recreo, alimentación, cuidado de los niños, etc. La estructura debe ser
confortable, segura y suficiente, y debe concordar con las inclinaciones de la
comunidad. El carpintero tiene que emplear estos planos para construir la casa,
traduciendo la información bidimensional dada en el proyecto en una estructura
tridimensional. En cierto número de ocasiones durante el proceso de construcción,
serán necesarios el juicio y la interpretación del carpintero. Así, dos casas construidas
por diferentes carpinteros a partir de los mismos proyectos no serán idénticas. Otra
razón para las diferencias en las casas es que los materiales disponibles para sus
construcciones pueden no ser exactamente los mismos. El arquitecto intenta prever
algunos de los problema, de construcción e incluir factores de seguridad en los planos,
así que pequeñas desviaciones o errores no deteriorarán seriamente la seguridad o
utilidad de la construcción acabada.
No somos los primeros en utilizar esta analogía. Una inteligencia anónima señaló
que un bebé es el objeto más complicado de construir por un trabajador no
especializado. Y el científico psicólogo de la información J. C. R. Licklider caracterizó a
Dios como un gran arquitecto pero un trabajador descuidado.
Los planos para la construcción del encéfalo tienen ciertas características que
debemos señalar y comentan:
1. Los planos nuevos nunca comienzan de la riada. Evidentemente, los planos más
antiguos son reutilizados y modificados para ajustarse a situaciones específicas.
2. No todos los detalles están especificados. Parte del programa está implícito en la
lista de materiales y métodos de construcción. Los planos serían
desesperanzadoramcnte complejos y voluminosos si tuviese que especificarse
cada detalle.
3. Se realizan concesiones para la interacción entre los materiales y el ambiente.
Un arquitecto sabe cómo se desgastarán ciertos guijarros en un clima dado para
producir una apariencia deseada o cómo la plantación de un jardín estabilizará el
sucio y embellecerá la ubicación de la casa. Así, también, los planos genéticos
para el encéfalo toman ventaja de la información provista por el ambiente. Estos
planes tienen en cuenta la interacción entre el organismo en desarrollo y su
ambiente.
La reutilización y la modificación sucesivas de los planos genéticos significan que
las etapas embriológicas de desarrollo de todos los vertebrados son similares. Los
tubos neurales tempranos de los embriones de una rana, una rata o una persona se
parecen mucho. Además, Pis divisiones básicas del encéfalo son las mismas en todas
estas formas. Sin embargo, la estructura global ha sido aumentada de escala en los
mamíferos, y especialmente en los primates, y algunas partes han : do ampliadas en
relación con otras.
El código genético no parece tener cabida para i oda la información necesaria
para especificar el diagrama de conexiones completo para cada parte del 'sistema
nervioso. Consigue cierta economía mediante la aplicación de la misma información a
muchas partes distintas de la estructura. Así el mismo gen puede especificar aspectos
de los circuitos neurales en diferentes áreas del encéfalo. Cualquier mutación del gen
puede producir además una disposición anormal de neuronas en la corteza cerebelosa
y en la corteza cerebral. También, ciertas hormonas estimulan el crecimiento de las
conexiones neurales a través del sistema nervioso, como veremos en el Capítulo 7. Y
algunos detalles finos del establecimiento de conexiones parecen no estar
especificados, sino que simplemente son trabajados localmente.
La economía de las instrucciones genéticas y la adaptación a las circunstancias
individuales se logran contando con que el ambiente suministrará cierta información
necesaria para el desarrollo. Cada especie ha evolucionado en relación a un nicho
ecológico particular, y su programa de desarrollo utiliza el ambiente como una fuente de
información y estimulación. Así, por ejemplo, la mayoría de los vertebrados están
expuestos a patrones de estimulación visual de forma temprana después del
nacimiento. Con el tiempo de exposición, el plan básico del sistema visual se deja de
lado. Pero la información de las conexiones detalladas y el mantenimiento de los
circuitos visuales precisan inputs del ambiente. La coordinación precisa de los inputs de
los dos ojos requiere un fino ajuste del sistema. Hay demasiadas variables en la
estructura de los ojos que serían extraordinariamente costosas de especificar
genéticamente para proporcionar un perfecto ajuste de las dos imágenes retinales. El
programa de los genes ha llegado hasta vosotros a través de millones de años de
pruebas de ensayo y error, pero esto tiene sus límites. De este modo, son necesarios
ciertos ajustes antes de que el individuo comience una operación, como hablar.
Pequeños desajustes de las dos imágenes retinales pueden compensarse con un
«reajuste» menor de las conexiones visuales centrales. Pero si el desajuste entre los
dos ojos es demasiado grande, como cuando los ojos están cruzados, entonces
habitualmente se suprime el input de un ojo. De este modo se evita la visión doble. La
capacidad de aprender de nuestro ambiente y de nuestra experiencia nos capacita para
ajustarnos a ambientes y estilos de vida particulares. (Los Capítulos 16 y 17
considerarán los mecanismos biológicos del aprendizaje y la memoria.)
Ahora podemos ver que los calendarios a corto y a largo plazo proporcionan
perspectivas complementarias del desarrollo del sistema nervioso y la conducta.
Apelaremos a ambas perspectivas para aclarar las relaciones entre encéfalo y la
conducta en muchas áreas de la psicología fisiológica.
Resumen: Aspectos fundamentales
1. Los acontecimientos embriológicos tempranos en la formación del sistema
nervioso implican una secuencia intrínsecamente programada de procesos
celulares: a) producción de células nerviosas (proliferación celular), b)
desplazamiento de células lejos de las regiones de división mitótica (migración
celular, c) adquisición por parte de las células nerviosas, de formas distintivas
(diferenciación celular) y d) pérdida de algunas células (muerte celular).
2. Los cambios fetales postnatales del encéfalo implican la mielinización de los
axones y el desarrollo de las dendritas y las sinapsis. Aunque muchas
neuronas ya están presentes en el nacimiento, la mayor parte del desarrollo de
las sinapsis en humanos se da después del nacimiento.
3. La neuroespecificidad es la teoría que indica que la formación de las vías
neurales y las sinapsis siguen un plan innato que especifica las relaciones
precisas entre los axones en crecimiento y las células diana particulares. La
extensión en que están determinadas genéticamente las conexiones
específicas es materia habitual de controversia.
4. Entre los muchos determinantes del desarrollo del encéfalo están a) la
información genética, b) los factores de crecimiento, como los factores de
crecimiento nervioso, y c) la nutrición.
5. La experiencia afecta al crecimiento y el desarrollo del sistema nervioso. Esto
se observa mediante experimentos en que los animales sufren privación
sensorial durante períodos críticos tempranos de su desarrollo. Los resultados
indican que la experiencia puede inducir y modular la formación de sinapsis y
puede también mantenerlas.
6. El encéfalo continúa cambiando a lo largo de la vida. La edad madura conlleva
pérdida de neuronas y conexiones sinápticas en algunas regiones del encéfalo.
En algunas personas los cambios son más severos que en otras, y
7. Pueden darse varios tipos de desarrollos anómalos dei encéfalo como
consecuencia de trastornos controlados genéticamente. Algunos son trastornos
metabólicos, como la fcnilccfonuria (FCU), e implican una incapacidad corporal
para sintetizar un enzima particular. Otros trastornos hereditarios, como la
enfermedad de Huntington, aparecen sólo en la edad adulta. Cada d :recto está
gobernado probablemente por un solo gen.
8. Algunas formas de retri'so mental, como el síndrome de Down, están
relacionadas con trastornos en los cromosomas, en este caso particular un
número excesivo de ellos.
9. Los deterioros del desarrollo fetal que llevan al retraso mental pueden deberse
a drogas, como el alcohol o la marihuana, si son empleadas durante el
embarazo.
Lecturas recomendadas
Greenough, W. T., y Juraska, J. M. (Eds.) (1986). Developmental neuropsychobiology.
Orlando, Fla.: Academic Press.
Hopkins, W. G., y Brown, M. C. (1984). Development of nerve cells and their
connections. Cambridge, England: Cambridge University Press.
Jacobson, M. (1978). Developmental neurobiology. New York: Plenum, los cambios
patológicos se dan en la condición conocida como enfermedad de Alzheimer o
demencia senil.
Lund, R. D. (1978). Development and plasticity of Me brain. New York: Oxford University
Press.
Purves, D., y Lichtman, J. W. (1985). Principies of neural development. Sunderland,
Mass.: Sinauer.
Spreen, O., Tupper, D., Risser, A., Tuoko, H., y Edgell, D. (1984). Human
developmental neuropsychology. New York: Oxford University Press.