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Estudios moleculares en el gen del C1
inhibidor: Resultados y perspectivas
futuras.
Margarita López Trascasa
Unidad de Inmunología
Madrid, 1 de abril del 2006
Estudio genético
Se ha caracterizado
ca acte i ado la mutación
m tación en unas
nas 100 familias.
familias
Hemos encontrado 63 mutaciones diferentes de las
cuales
l
46 se han
h
encontrado
d por primera vez en
familias españolas.
La mayoría de las mutaciones están localizadas en los
exones 8 y 3.
Este trabajo nos ha llevado varios años.
Ha sido realizado fundamentalmente por
p
Olga Roche y Alvaro Blanch y esta siendo
continuado por Rocío Mena de la Cruz y
Alberto López Lera con la ayuda de
personal técnico de la Unidad de
Inmunología
Utilidad del estudio genético
La mutación es característica de cada
familia, y supone una forma inequívoca de
establecer la existencia o no de enfermedad.
Es especialmente interesante en aquellos
casos en los que pueda haber duda por los
niveles de complemento.
Permite abordar los mecanismos implicados
p
en la aparición de la enfermedad.
Podría ser de interés para un
abordaje mediante terapia génica
futuro
Descripción del primer homozigoto
para esta deficiencia en zona
codificante
Paciente nos fue remitido desde el país vasco.
Perfil de complemento con C4, C1 inh disminuido
(niveles y función). Paciente presentaba síntomas
clínicos
í
desde la infancia. Perfil de complemento
compatible con angioedema hereditario Tipo I
Los padres sólo tenían disminuida la función no
los niveles además presentaban niveles bajos de
C4
Árbol genealógico
*
I
1
2
*
II
1
2
3
4
9
10
5
6
7
III
1
2
3
4
5
6
7
8
IV
1
*
Primos hermanos
2
3
H t
Heterozigotos
i t
(T/G) HAE tipo
ti
II
Homozigotos (G/G) HAE tipo I
Estudios de los mecanismos implicados en
la regulación de la expresión del gen de
inhibidor de C1
El defecto de inhibidor de C1 es prácticamente la única
deficiencia del sistema del complemento que presenta
un modelo de herencia autosómica dominante, quiero
esto decir que la presencia de un solo alelo mutado es
causa de enfermedad.
enfermedad
DOGMA CENTRAL de la Biología
Molecular
ADN
Transcripción
ARN
Proteína
Traducción
¿Có
¿Cómo
se van a estudiar
t di
estos
t
mecanismos?
Medida de la cantidad de mRNA en distintos
tipos de mutaciones
Análisis en la expresión del gen inducida por la
presencia de mRNA anómalos
Análisis en la expresión del gen inducida por la
presencia de proteínas mutadas.Sistema de
expresión de proteínas recombinantes en un
sistema de Pichia Pastoris
Ensayos de expresión de mRNA
Análisis de la posibilidad de que algunos
de los fragmentos aberrantes sean
capaces de modificar la expresión del
alelo sano
RNA de
d interferencia
i t f
i
Estudios con RNA de interferencia
Estos
E
t
estudiados
t di d
se van a
seguir
realizando
con
la
colaboración
l b
ió
d
de
t d
todos
l
los
pacientes
con
angioedema
he edita io y de los facultativos
hereditario
fac ltati os
que les atienden
Gracias p
por su interés.