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VIII Congreso Virtual Hispanoamericano
de Anatomía Patológica – Octubre de 2006
http://conganat.cs.urjc.es
Microscopía Electrónica
Segundo Mesa Castillo
Hospital Psiquiátrico
de La Habana
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Inoculación de embriones de pollo con líquido céfaloraquídeo de pacientes esquizofrénicos. Estudio inmunoelectromicroscópico
Introducción. La hipótesis viral de la esquizofrenia se ha considerado entre
las posibles etiologías de la enfermedad. Objetivos. Diferentes intentos de
transmisión experimental en animales de laboratorio y en cultivos de tejido
usando inóculos procedentes de muestras de pacientes se han reportado
desde principios el siglo pasado. Pacientes y métodos. En el presente trabajo
se presentan los resultados obtenidos del estudio inmuno
electromicroscópico en muestras de cerebros de embriones de pollo
inoculados con líquido cefalorraquídeo de una paciente esquizofrénica
hebefrénica. Resultados. Los resultados obtenidos son similares a los
observados por nosotros en estudios previos en cerebros de esquizofrénicos
adultos fallecidos y en cerebros abortados de fetos de madres
esquizofrénicas. Estos resultados se relacionan con la presencia de partículas
y con un fenómeno de replicación anormal de membranas en el sistema
nervioso de los embriones inoculados. Conclusiones. La presencia de
antígeno del virus herpes simplex hominis tipo I (HSV-1) en partículas y en
estructuras de membrana en las muestras observadas constituyen un
elemento a favor de la hipótesis viral lenta planteada para la enfermedad por
este virus. Se comparan los resultados obtenidos con los de otros autores
usando la mismas técnicas de inoculación.
Palabras clave: embriones de pollo; esquizofrenia; fetos; inoculación;
líquido céfalo-raquídeo; microscopía electrónica; virus herpes
Introduction. The viral hypothesis of schizophrenia has been considered
among the possible etiologies of the disease. Objectives. Different intents of
experimental transmission in laboratory animals and in tissue culture using
inocules from samples of patient has been reported since the beginig of the
last century. Patient and methods. The results obtained of the immunoelectronmicroscopic studies in brain samples from chicken embryos
inoculated with cerebrospinal fluid from a female hebephrenic
schizophrenic patient are presented. Results. The obtained results are
similar to those observed in previous studies of brains from adults’ dead
schizophrenic patients and in the brain of aborted fetuses from
schizophrenic mothers. These results are related to the presence of particles
and a phenomenon of abnormal replication of membranes. Conclusion. The
presence of herpes simplex hominis type I virus (HSV-1) antigen in
particles and membrane structures in the observed samples constitute an
element in favour of the slow viral hypothesis considered for this disease by
this virus. The obtained results are compared with those obtained by other
authors using the same inoculation techniques.
Keywords: cerebrospinal fluid; chicken embryos; electron microscopy;
fetuses; Herpes virus; inoculation; schizophrenia
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hominis tipo I y que morfológica e inmunológicamente eran similares a las partículas e
inclusiones encontradas en estudios anteriores en
cerebros de pacientes esquizofrénicos adultos [9,10].
Con estos resultados y considerando los primeros
trabajos ya referidos, se utilizó LCR que por razones
médicas había sido necesario analizar de una paciente
esquizofrénica hebefrénica -cuyo feto había sido
estudiado con técnicas de inmunoelectromieroscopía
inoculándose este LCR en embriones de pollo,
aplicándose las mismas técnicas inmunoelectromicroscópicas. Los resultados de esta investigación son
los que se exponen a continuación comparándose los
mismos con estudios realizados por otros autores con
técnicas de inoculación de LCR de pacientes
esquizofrénicos en animales de experimentación y en
cultivos de tejidos.
INTRODUCCIÓN
La inoculación de animales de experimentación en
el estudio de las enfermedades humanas ha sido una
herramienta útil para investigar la posible etiología
infecciosa. La utilización de este método de
investigación en la esquizofrenia tiene sus primeros
antecedentes en los trabajos de inoculación de
cerebros de conejos con líquido cefalorraquídeo
(LCR) y secreciones faríngeas que siguieron a la
pandemia de encefalitis por el virus de la influenza a
principios del siglo pasado al pensarse en una posible
etiología infecciosa en la esquizofrenia por observarse
cuadros de psicosis indiferenciables clínicamente de
esta enfermedad durante esta pandemia [1-3]. En la
década del 50 dos grupos de investigadores, unos de
origen soviético y otros italianos, realizaron pruebas
de aislamiento de virus en embriones de pollo,
reportando resultados contradictorios al utilizar LCR
de pacientes esquizofrénicos como inóculo [4-6]. La
falta de un desarrollo adecuado de la virología y la
inmunología en estas primeras observaciones
determinó aparentemente un estancamiento en el
avance de las investigaciones virológicas de la
enfermedad. La transmisión exitosa en dos formas de
demencia a primates en la década del 60 [7,8] influyó
posiblemente en nuevos intentos de aislamiento de
virus en la esquizofrenia, en los trabajos de
investigadores ingleses en la década del 70, ahora con
técnicas más desarrolladas en cultivos de tejidos,
comprobándose que los LCR de la tercera parte de los
pacientes esquizofrénicos estudiados, eran capaces de
producir efectos citopáticos en cultivos de
fibroblastos de embriones humanos. Sin embargo, este
efecto no podía transmitirse a otros cultivos v no se
inhibía por inhibidores del ácido nucleico ni de la
síntesis proteica, era relativamente termoestable y
parecía a estar asociado con partículas de 30 a 60 nm
de diámetro.
MATERIAL Y MÉTODOS
Se inocularon con LCR de la paciente L.M.S. con
criterio diagnóstico para la investigación de
esquizofrenia hebefrénica [11], diez huevos de un día
de incubación. La inoculación se realizó en la cámara
de aire con una décima de cc de LCR, continuándose
el proceso normal de incubación. Dos días después se
pusieron a incubar cinco huevos controles inoculados
con una décima de cc de agua destilada. Al terminar el
proceso de incubación se sacrificaron los pollos recién
nacidos (inoculados y controles) haciéndose
trepanación del cráneo y obteniendo en todos los casos
el hemisferio cerebral izquierdo, estudiándose para
técnicas de microscopía electrónica e inmunoelectro
microscopia 6 pollos inoculados con LCR y 3
controles
inoculados
con
agua
destilada,
procediéndose a su fijación inmediata en
glutaraldehído paraformaldehído al 1% durante una
hora. Se realizaron dos lavados en buffer fosfato de
cinco minutos cada uno. Se procedió posteriormente al
bloqueo de la peroxidasa endógena con metanol más
peróxido de hidrógeno durante treinta minutos a
temperatura ambiente. Posteriormente se lavó con
varios volúmenes de PBS durante 15 minutos. Se lavó
con TRIS, tres volúmenes por cinco minutos cada vez.
Se usó suero normal de chivo diluido al 1:5. Se añadió
después el antisuero durante 24 horas, procediéndose
posteriormente al lavado con TRIS (tres volúmenes
cinco minutos cada uno). DAB, ocho minutos, a
temperatura ambiente y lavado con TRIS, postfijación con tetróxido de osmio al uno por ciento
En animales inoculados con este LCR en su
descendencia se encontraron algunos con anomalías
congénitas que incluían anomalías del sistema
nervioso central. Se consideró la posibilidad de una
forma viral no replicable. En los estudios realizados
en nuestro país en cerebros de fetos procedentes de
madres esquizofrénicas, con técnicas inmuno-electro
microscópicas, se encontraron partículas y cuerpos de
inclusión dentro de las neuronas que reaccionaban en
forma positiva con el antisuero antiherpes simplex
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durante treinta minutos, lavado con buffer fosfato (3
X 15 minutos), etanol al treinta por ciento durante
cinco minutos, al cincuenta por ciento durante cinco
minutos, al setenta por ciento durante diez minutos y
etanol absoluto (3 X 20 minutos). Oxido de propileno
(3 X 15 minutos): procediéndose a la inclusión en
Epón I durante sesenta minutos, Epón II durante toda
la noche, terminándose la inclusión definitiva Se
hicieron inclusiones para bloques con diluciones del
antisuero al 1/10 y al 1/20, bloques controles de cada
dilución, bloques de los controles más control de los
bloques controles en cada dilución y técnica general.
Se procesaron un total de 87 muestras en los
laboratorios de microscopía electrónica del Centro
Nacional de Investigaciones Científicas de Cuba y del
Departamento de Patología del Instituto de
Nefrología. Los trabajos de inoculación se realizaron
en el Departamento de Embriología del Instituto de
Ciencias Médicas de Cuba. Los pollos inoculados
estudiados fueron enumerados del 1 al 6 y los
controles 7, 8 y 9.
•
•
•
•
No. 1. Parálisis de alas y patas (Fig. l).
No. 2. Paraparesia y anomalía congénita de
dedos de las dos patas.
No. 3. Paraparesia y anomalía congénita de
dedos de una pata.
No. 4. Falta de desarrollo trófico y motor.
No. 5. Pollo de aspecto normal.
No. 6. Pollo dentro del huevo con atrofia
hemisferio cerebral izquierdo (sin desarrollo y
vitalidad).
los
los
del
sin
Dos huevos no desarrollaron embrión. Otros dos
huevos con muy poco desarrollo del embrión. De los
10 huevos inoculados entre no nacidos (falta de
desarrollo del embrión) y nacidos con problemas: 9
para un 90%. De los pollos controles de 5 huevos, 2
con embriones muertos dentro de los huevos, un pollo
que hubo que ayudarlo a salir del huevo. Todos sin
anomalías congénitas. En dos huevos no se formó
embrión. Los hemisferios cerebrales y cerebelo en
todos los casos fueron normales. Se estudiaron además
como controles dos pollos nacidos de incubación
normal con gallina ninguno presentó anomalía
congénita.
Análisis digital de imágenes. Las imágenes
obtenidas en los negativos de inmunoelectromicroscopía en las que no se pudo definir una
morfología viral mediante el análisis visual directo de
las mismas, fueron procesadas con un analizador de
imágenes diseñado por EICISUFI que utiliza el
programa IMPROSOR. Previamente las imágenes a
analizar fueron captadas en un monitor dé video de
512 X 512 píxeles, mediante una cámara de video
AVC-3250. Se utilizó también una microcomputadora
NEC-XA de propósito general y un digitalizador de
imágenes ED-1182. Las imágenes así obtenidas
fueron digitalizadas y filtradas en el programa,
mejorándose el contraste de las mismas, lo que
permitió poner en evidencia mediante un tratamiento
de seudo color, los diferentes niveles de grises de las
partículas estudiadas.
El examen al microscopio electrónico mostró las
siguientes alteraciones en el cerebro de los pollos
inoculados:
1. Presencia de inclusiones intranucleares en
neuronas y células endoteliales similares morfológicamente a las estructuras laminares descritas en
el cerebro de fetos y en adultos esquizofrénicos.
Estas inclusiones reaccionaron en ocasiones en
forma positiva con el antisuero antiherpes simplex
hominis tipo I.
2. Replicación aumentada de las estructuras laminares
que normalmente existen en el tejido nervioso. En
algunas de estas estructuras se observó la misma
reacción que en 1.
3. Presencia de puntos de reacción con el antisuero en
la cromatina nuclear relacionado con estructuras de
membranas que se encuentran dentro del rango de
medida de partículas virales en el núcleo de
neuronas.
4. Presencia del fenómeno de replicación de las
estructuras laminares con formación de partículas
de igual constitución de membranas, observada en
cerebros de esquizofrénicos adultos y en el feto de
madre esquizofrénica, que reaccionan en ocasiones
con el antisuero antiherpes simplex.
Todas estas experiencias se realizaron previo
consentimiento familiar y de la paciente de la que se
obtuvo el líquido céfalo-raquídeo con la aprobación
del Comité de Ética del Hospital Psiquiátrico de la
Habana.
RESULTADOS
Los pollos inoculados presentaron las siguientes
alteraciones:
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5. Presencia de estructuras laminares en la envoltura
de los hematíes en los capilares cerebrales.
6. Presencia de antígeno de herpes simplex en
estructuras de membranas, dentro del núcleo, en el
citoplasma y en las prolongaciones celulares de
neuronas y células del endotelio vascular
fundamentalmente.
7. Un análisis digital mostró la presencia de
partículas con un núcleo central y una cápsula
periférica en los sitios de reacción antígenoanticuerpo (Figs. 2 y 3).
señala alteraciones de conducta en una parte de los
animales inoculados que se caracterizaba por
disminución de la actividad normal y cambios en la
conducta social que semejaban los síntomas del
defecto esquizofrénico, por el contrario, la inyección
de LCR que no producía efectos citopáticos, no
provocaba tales alteraciones de conducta. En el
estudio de la descendencia de los animales inoculados
se reportaron anomalías congénitas: defecto del cierre
del cráneo con encefalocele y cambios de coloración
de
la
cola
en
algunos de ellos. Libiková en 1983 reporta efectos
similares a los descritos por Baker en cultivos SIRC y
HEL con determinación de antígeno HSV-1 por
técnicas de inmunofluorescencia [15]. Sin embargo,
otros intentos de reproducir los síntomas descritos por
Baker mediante la inoculación intracraneal directa o
mediante la utilización de tejido cerebral de pacientes
fallecidos fueron infructuosos.
DISCUSIÓN
Los cuadros de psicosis indiferenciables
clínicamente de la esquizofrenia que siguieron a la
pandemia por el virus de la influenza v de la
encefalitis de Von Economo a principios del siglo
pasado hicieron pensar en la posibilidad de una
relación entre esta enfermedad y la etiología viral 2.
Un ejemplo de ello se expresa en el pensamiento de
Karl Menninger en 1922 cuando expresó: "Estoy
persuadido que la demencia precoz (esquizofrenia) es
al menos en la mayor parte de los casos una
somatopsicosis, la manifestación psíquica de una
encefalitis" [12]. No es hasta la década de los 50 en
que se hacen los primeros intentos serios para aislar
un virus del LCR de pacientes esquizofrénicos. Un
desarrollo inadecuado de las técnicas virológicas e
inmunológicas en ese momento, parece haber contribuido a la no continuación de estos trabajos a pesar
de haberse reportado efectos citopáticos en embriones
de pollo después de la inoculación. En 1979 se reporta
por Tyrrell y colaboradores que el LCR de un 35% de
pacientes esquizofrénicos tenía efectos citopáticos
cuando era inoculado en fibroblastos de embrión
humano [13]. Sin embargo este hallazgo no era
específico para la esquizofrenia, ya que el LCR de
pacientes con trastornos afectivos producía igual
efecto en igual proporción. Se desconoce aún si este
efecto se debía a una toxina o a un virus. La
imposibilidad por una parte de trasmitir este efecto
citopático de cultivo a cultivo y su persistencia a pesar
del uso de inhibidores de la síntesis proteica y de
DNA o RNA sugería más la posibilidad tóxica que
virológica, a menos que se tratara de una forma viral
no convencional.
Debido a los resultados obtenidos por
investigadores soviéticos en la observación
ultraestructural de cerebros de embriones procedentes
de madres esquizofrénicas de un aumento de
estructuras de membrana a las que denominaron
“lamelosomas” [16] confirmado por nosotros en
esquizofrénicos adultos, en fetos de madres
esquizofrénicas y en animales experimentalmente
inoculados con líquido céfalo-raquídeo [17] , así como
la presencia de partículas intranucleares semejantes al
virus del herpes simplex que reaccionaron con el
antisuero para este virus [18]. Considerando una
posible transmisión de tipo vertical en la enfermedad
inoculamos embriones de pollo con LCR de la
paciente esquizofrénica hebefrénica cuyo feto se había
estudiado por inmuno-electromicroscopía. Aparte de
constituir un método relativamente fácil de
investigación, nos permitía observar células
embrionarias del sistema nervioso, susceptibles de
infección viral, así como observar el posible desarrollo
de anomalías congénitas en los embriones inoculados.
Sin embargo tuvimos en cuenta en nuestros trabajos
que el comportamiento biológico de los virus lentos
no es siempre igual ya que mientras se ha logrado la
transmisión exitosa en animales de laboratorio de las
formas virales menos convencionales, no ha sucedido
lo mismo con las formas más convencionales, como es
el caso del virus de la leucoencefalopatía multifocal
progresiva y el de la panencefalitis esclerosante
subaguda.
En 1983 Baker reporta los resultados de la
inoculación intracerebral a monos de la América del
Sur con el LCR que había producido efectos
citopáticos en cultivos de tejidos [14]. Este autor
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La presencia en algunos de los animales
estudiados por nosotros de anomalías (parálisis de
alas y patas, deformación de los dedos de las patas,
atrofia de un hemisferio cerebral) puede relacionarse
con el hallazgo de los efectos citopáticos ya citados en
la década del 50 y los resultados referidos por otros
investigadores en otros animales y en cultivos de
tejidos también citados; sin embargo este hallazgo y
la presencia de antígeno de herpes simplex en nuestros trabajos en embriones de pollo, debe hacemos
considerar las siguientes posibilidades:
interactuando con factores de tipo genético. El virus
herpes simplex hominis tipo I por sus características
de permanecer latente en el sistema nervioso central,
de evolucionar en forma de crisis y remisiones en sus
manifestaciones clínicas, de afectar el lóbulo
temporal, asiento del sistema límbico y sustrato
anatómico de la esquizofrenia y de replicarse entre
otros factores por la acción de situaciones estresantes
como ocurre también en esta enfermedad se le ha
considerado como un posible candidato entre los
agentes virales a considerar. De todos los elementos
señalados, se deriva la necesidad de continuar y
ampliar el marco de esta investigación en mayor
número de experiencias y con técnicas inmunológicas
más específicas. Estos resultados pueden contribuir a
la demostración de la posible transmisión de tipo
vertical planteada en la enfermedad, así como al
estudio de los mecanismos que influyen en la posible
transmisión horizontal y en el desarrollo de una
prueba biológica diagnóstica. La inoculación asociada
a medicamentos antivirales (acyclovir, interferón)
puede contribuir al estudio de la susceptibilidad del
herpes virus de estar este agente relacionado con la
etiología de la esquizofrenia.
(a) La trasmisión a los embriones se debe a la gran
difusión en la naturaleza del herpes virus sin que
se relacione con la esquizofrenia.
(b) Una posible reacción no específica del antisuero en
el tejido nervioso.
(c) El LCR pudo actuar como un inductor no
específico (toxina) en el desarrollo de las
estructuras de membrana y de las inclusiones
intranucleares, así como de las anomalías descritas.
(d) LCR era portador de partículas virales que
reprodujeron los efectos encontrados en el feto y
en el cerebro de esquizofrénicos adultos y la
reacción con el antisuero fue específica para el
herpes simplex hominis tipo 1.
(e) Estos resultados pueden estar relacionados con los
descritos en este trabajo por otros investigadores
en el desarrollo de anomalías congénitas en otras
especies de animales inoculados con LCR de
pacientes esquizofrénicos y de efectos citopáticos
en cultivos de tejidos.
(f) La multiplicación del virus (HSV-1) puede estar
relacionada con los trastornos inmunológicos que
se observan en la enfermedad y no necesariamente
se relacionan con su etiología.
Agradecimientos
Agradecemos la valiosa colaboración técnica y
profesional de los Centros: Hospital Psiquiátrico de la
Habana, Dpto. de Embriología del Instituto de Ciencias
Médicas de Cuba, Instituto de Hematología e
Inmunología y Laboratorios de Microscopía Electrónica
del Hospital “Hermanos Ameijeiras”, del Instituto de
Nefrología y del Centro Nacional de Investigaciones
Científicas de Cuba
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analysis of post-influenza “dementia praecox” as of
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469-529.
Se ha reportado por otros autores la posible
relación del HSV-1 y la esquizofrenia en diferentes
experiencias como son el aumento del título de
anticuerpos contra este virus, la presencia de antígeno
o del genoma viral utilizando diferentes técnicas de
investigación [19-30]. La etiología viral de la
esquizofrenia continúa considerándose entre las
hipótesis que tratan de explicar el origen de la
enfermedad. Una teoría que se maneja hoy con
frecuencia es la que relaciona la enfermedad con un
trastorno del neurodesarrollo en las primeras etapas de
la vida intrauterina. La acción de un virus actuando en
esta primera etapa del desarrollo también se ha
incluido dentro de los posibles factores ambientales,
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