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Causas del fracaso
antibiótico
Eric Jorge García Lamberechts
Médico adjunto del Servicio de Urgencias del
HCSC.
INTRODUCCIÓN
• Enfermedades infecciosas: segunda causa de muerte tras las enfermedades
cardiovasculares.
Se estima que 2/3 de los pacientes con infección
reciben tratamiento antibiótico
14,3%
España, un 35% de los pacientes hospitalizados
10,4%
Prevalencia de infecciones en SU
2000
2011
Martínez M et al. Emergencias. 2013;25:368-78
Perfil de pacientes de:
• mayor edad,
• comorbilidad
• gravedad à incremento de pacientes con
criterios de sepsis a su llegada a urgencias
INTRODUCCIÓN
Martínez M et al. Emergencias. 2013;25:368-78
No se reflejan grandes cambios en el
esquema de prescripción de antibióticos
INTRODUCCIÓN
Tratamiento apropiado aquel que es activo frente al patógeno causante de la infección à
Cobertura.
Tratamiento adecuado à apropiado, además presenta una correcta dosificación,
duración, y vía de administración, siguiendo las recomendaciones de tratamiento
vigentes
El uso de antimicrobianos es
inadecuado hasta en el 50-60% de
los casos.
Importancia de la precocidad
en la instauración de la
antibioterapia
INTRODUCCIÓN
Consecuencias de la inadecuación
Cambio de antibiótico cualquier causa
Tratamiento inapropiado
Suberviola B, et al. Med Intensiva. 2015
• Mayor coste económico
• Ingresos en UCI
• Selección de microorganismos
resistentes
González-del Castillo J, et al. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2015.
INTRODUCCIÓN
Causas del fracaso del tratamiento antibiótico
Retrasoeneliniciode
antibioterapia
Comorbilidad
descompensada
Efectosadversos.
Malaadherencia.
Malacobertura
antibiótica
Detecciónsituaciones
graves.(sepsis)
Selecciónantibiótica
inadecuada(Potencia,
PK/Pd,Biodisp.)
FRACASO
TRATAMIENTO
Malcontroldelfoco
COBERTURA DEL MICROORGANISMO
z 27/09/13 09:57 Página 370
ANTIBIOTERAPIA DIRIGIDA /
EMPIRICA à Errores en la cobertura
del foco o desconocimiento del foco.
Dificultad en la detección del foco
infeccioso en ANCIANOS e
INMUNODEPRIMIDOS
Figura 1. Prevalencia de los distintos modelos de infección.
IRVB: infecciones respiratorias de vías bajas; IU: infección urinaria; ORL: otorrinolaringológica; IIA: intraabdominal; GEA: gastroenteritis; IPPB: infección de piel y partes blandas.
Martínez M et al. Emergencias. 2013;25:368-78
Tabla 1. Tipo de infección
Figure 1. Leligdowicz
Relationship
and
hospital mortality. Gen
A,between
et al. Am Jsource
Respir of
Critinfection
Care Med.
2014;189:1204-13.
ratio for hospital mortality, with lung as the reference anatomic source of infec
COBERTURA DEL MICROORGANISMO
ANCIANOS
• Fiebre Ausente 30-40% à
índice de mal pronóstico.
• Leucocitosis: 1/3 >65 años
cifras normales.
• Taquicardia menos frec
(medicación)
Ausencia de síntomas típicos:
• síndrome miccional en la infección urinaria.
• la triada de fiebre, tos y disnea, o el dolor a punta de costado en
la neumonía.
COBERTURA DEL MICROORGANISMO
SÍNDROMES GERIÁTRICOS
•
•
•
Deterioro funcional.
Caídas.
Incontinencia.
Dificultad en la
determinación
del foco de
infección
•
•
•
Síndrome confusional.
Trastornos de la conducta, insomnio.
Inmovilidad.
Dificultad en la
detección de
situaciones de
riesgo vital
Retraso en el
inicio del
tratamiento
antibiótico
COBERTURA DEL MICROORGANISMO
Resistencias a antimicrobianos
• El uso previo de antibioterapia se ha descrito como el principal factor de
riesgo para el desarrollo de patógenos resistentes, considerándose
además un factor de riesgo asociado a mortalidad
Nicho
ecológico
RESISTENCIAS
BLEE
Actividad
asistencial
Selección de cepas
resistentes
ANCIANOS
Mayor probabilidad de presentar
microorganismos resistentes
tive analysis of antimicrobial susceptibility profiles in Spain.
In line with other studies18, the data analyzed indicate
the importance of some organisms, such as E. coli in both
hospital and community-acquired intra-abdominal infections. The greater involvement of P. aeruginosa and enterResistencias a antimicrobianos
obacterial isolates with chromosomal inducible AmpC β-lactamases
is also relevant
in hospital-acquired infections.
Sensibilidad comparativa de S.
pneumoniae
(ARISE)
Although clinical success in intra-abdominal infections,
Soriano et al. J Chemother 2003; 15:107-12
where surgical drainage is critical, it is not always directly
Antibiotico
CMI50
CMIto
%R
related
surveillance studies may
90 in vitro susceptibility,
help≥256
to the selection of35.5
an appropriate empirical antimicroClaritromicina
≤0.06
bial therapy. Inclusion of carbapenems as empirical treat≤0.06
36.2
FrequencyEritromicina
of Enterobacteriaceae (Escherichia
ment≥16
of choice for intra-abdominal
infections8,9,19 would be
coli, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca
supported
data obtained in the SMART
Levofloxacino
1
1 by the susceptibility
2.6
and Proteus mirabilis) with extended spectrum
study and would question the value of combinations of
β-lactamases
(ESBL)
by
age
of
the
patient
in
penicillins
Amoxicilina
≤0.12
4 with β-lactamase
6.3 inhibitors (amoxicillin/clavulanthe SMART study in Spain (2002-2010).
ic acid and/or piperacillin/tazobactam) and particularly of
Cefuroxima
≤0.12
8
37.7
fluoroquinolones,
which
are not recommended in Spain.
Cefotaxima
≤0.03
1 of the objectives
0.4of the SMART study is to monitor
One
ESBL-producing
enterobacteria
in intra-abdominal infecCefditoren
≤0.03
0.5
-
COBERTURA DEL MICROORGANISMO
Figure 4
Table 2
Activity of different antimicrobials used in intra abdominal infections against the most common
microorganisms collected in Spain in the SMART study (2002-2010).
Microorganisms
Percentage of susceptibilitya
AUG
P/T
CAX
CAZ
CPE
IMP
MERb
ETP
AK
CP
LVX
Escherichia coli
82.4
92.3
91.4
91.1
93.6
99.9
99.8
99.7
98.1
74.7
76.5
Klebsiella pneumoniae
87.4
88.3
93.3
93.0
94.2
99.6
99.5
99.0
98.4
89.3
91.8
Klebisiella oxytoca
87.9
92.4Cantón
91.5R et al.97.3
95.6
99.7
100
99.7
99.2
SMART- Rev Esp Quimioter 2011;24:223
94.4
95.9
COBERTURA DEL MICROORGANISMO
Resistencias a antimicrobianos
No todos los antibióticos seleccionan resistencias igual
DiNubile M, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005;24:443-9.
GRAVEDAD DE LA INFECCIÓN
Precocidad del tratamiento antibiótico
Detecciónprecozde
situacionesderiesgo
Intervenciónterapéutica
SUPERVIVENCIA
Factor TIEMPO
URGENCIAS
Horas de retraso
Mortalidad
0-0,5
17,3%
0,5-1
22,8%
1-2
29,5%
6
58%
9-12
74,6%
Kumar A, et al. Crit Care Med 2006;34:1589-96.
Clinical Review & Education
GRAVEDAD DE LA INFECCIÓN
Sepsis y shock séptico
Special Communication | CARING FOR THE CRITICALLY ILL PATIENT
The Third International Consensus Definitions
for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3)
Mervyn Singer, MD, FRCP; Clifford S. Deutschman,
MS; Christopher Warren Clinical
Seymour, MD,
MSc; Manu
MSc, MD, FFICM;
SpecialMD,
Communication
Review
&Shankar-Hari,
Education
Djillali Annane, MD, PhD; Michael Bauer, MD; Rinaldo Bellomo, MD; Gordon R. Bernard, MD; Jean-Daniel Chiche, MD, PhD;
Craig M. Coopersmith, MD; Richard S. Hotchkiss, MD; Mitchell M. Levy, MD; John C. Marshall, MD; Greg S. Martin, MD, MSc;
Steven M. Opal, MD; Gordon D. Rubenfeld, MD, MS; Tom van der Poll, MD, PhD; Jean-Louis Vincent, MD, PhD; Derek C. Angus, MD, MPH
Table
2. Terminology
and and
International
Classification
ofConsiderable
Diseases Coding
IMPORTANCE
Definitions of sepsis
septic shock were
last revised in 2001.
advances have since been made into the pathobiology (changes in organ function,
Current
Guidelines
morphology,
cell biology, biochemistry, immunology, and circulation), management, and
and
Terminology
Sepsis the need for reexamination.Septic Shock
epidemiology of sepsis, suggesting
Septic shock13
1991 and 2001
Severe sepsis
OBJECTIVE To evaluate and, as needed, update definitions for sepsis and septic shock.
consensus
Sepsis-induced
terminology9,10
hypoperfusion
PROCESS A task force (n = 19) with expertise in sepsis pathobiology, clinical trials, and
ensus Definitions for Sepsis and Septic Shock
Septic
shock
is a subset of
2015
Definition
Sepsis
epidemiology
was convened
by the is
Society of Critical Care Medicine
and
the European
Society of Intensive Care Medicine.
Definitions and
clinical criteria
werein
generated
sepsis
which through
underlying
life-threatening
organ
meetings, Delphi processes,
analysis
of
electronic
health
record
databases,
and
voting,
dysfunction caused by a circulatory and
followed by circulation to international
professional
requesting peer review and
dysregulated
host societies, cellular/metabolic
endorsement (by 31 societies
listed
in
the
Acknowledgment).
abnormalities are profound
response to infection
enough to substantially
FINDINGS
FROM EVIDENCE
SYNTHESIS Limitations of previous definitions included an
ox 3.KEYNew
Terms
and Definitions
increase mortality
excessive focus on inflammation, the misleading model that sepsis follows a continuum
a
2015
Clinical
Suspected
or specificity andSepsis
through
severe sepsis to shock,
and inadequate
sensitivity of the systemic
Sepsis
is
defined
as
life-threatening
organ
dysfunction
caused
by
criteria
documented
infection
and and terminologies
inflammatory response syndrome
(SIRS) criteria.
Multiple definitions
are
currently in usehost
for sepsis,
septic
and
organ dysfunction,
leading to discrepancies
and shock,to
vasopressor
therapyinneeded to
dysregulated
response
infection.
reported incidence and observed
mortality.
The task
theMAP
term severe
sepsisHg
an acute
increase
offorce
≥2 concluded
elevate
≥65 mm
was dysfunction
redundant.
Organ
can
be points
identified
as an acute
SOFA
(a proxy
and change in total
for organ dysfunction)
lactate >2 mmol/L (18 mg/dL)
OFARECOMMENDATIONS
score !2 points
the infection.
Sepsisconsequent
should be definedto
as life-threatening
organ dysfunction
despite
adequatecaused
fluid
by
a
dysregulated
host
response
to
infection.
For
clinical
operationalization,
organ
13 patients
• The baseline SOFA score can be assumedresuscitation
to be zero
in
dysfunction can be represented by an increase in the Sequential [Sepsis-related] Organ
not
known
to have
preexisting
dysfunction.
Recommended
Failure
Assessment
(SOFA)
score of 2 pointsorgan
or more, which
is associated with an in-hospital
mortality greater
primary
ICD than 10%. Septic shock should be defined as a subset of sepsis in which
Mortalidad
Editorial page 757
Author Video Interview,
Author Audio Interview, and
JAMA Report Video at
jama.com
16%
46%
20%
7%
Related articles pages 762 and
775
SIRS
sepsis
sepsisgraveSpecial Communication
shockséptico
CME Quiz at
jamanetworkcme.com and
CME Questions page 816
Clinical Re
Box 4. qSOFA (Quick SOFA) Criteria
Respiratory rate !22/min
Altered mentation
Systolic blood pressure "100 mm Hg
Singer M, et al. Jama. 2016;315:801-10.
mortality risk of approximately 10% in a general ho
12
PERFIL CLÍNICO DEL PACIENTE
Comorbilidad
Índicedecomorbilidad de
Charlson.
Escalaconvalidezpronósticapara
lavaloracióndelacomorbilidad.
Índice>2comounfactorde
riesgodemortalidad
Ladescompensación delas
comorbilidades influyen enel
pronóstico.
Mayorcomorbilidaden
ancianos
Quan H, et al. Am J Epidemiol. 2011 Mar 15;173(6):676-82.
PERFIL CLÍNICO DEL PACIENTE
PERFIL CLÍNICO DEL PACIENTE
Dependencia funcional
Situación funcional moderada-alta dependencia (Barthel <60 ptos):
• mortalidad a largo plazo
• la discapacidad
• la necesidad de institucionalización
Cambiosenel
nichoecológico
El-Solh AA, et al. Am J Respir Crit Care Med.
2003;167:1650-4.
Fisch J, et al. J Clin Microbiol. 2012;50:1698-703.
SELECCIÓN DEL ANTIBIÓTICO
Potencia vs espectro
SELECCIÓN DEL ANTIBIÓTICO
Potencia vs espectro
Pseudomonas
Enterobacterias
PIPERACILINATAZOBACTAM
Enterococo
Nicho
ecológico
Actividad
asistencial
Selección
de cepas
resistentes
ERTAPENEM
SELECCIÓN DEL ANTIBIÓTICO
Potencia
Antibióticos de
menor potencia
bactericida
• Menor reducción del inóculo bacteriano.
• Alarga el periodo de comorbilidad.
Incremento de
Estancia
hospitalaria
•Descompensación comorbilidades
•Infecciones nosocomiales
FRACASO DEL
TRATAMIENTO
La utilización de antibióticos potentes nos ayudará a reducir el tiempo hasta la estabilización
clínica del paciente y la derivación precoz a unidades de hospitalización domiciliara,
disminuyendo la estancia hospitalaria.
SELECCIÓN DEL ANTIBIÓTICO
Erradicación bacteriana
Soriano F, et al. J Chemother. 2003;15:107-12.
Soriano F, et al. Int J Antimicrob Agents. 2004;23:296-9.
Cefditoren S. Pneumoniae
à más activo que amoxicilina-clavulánico
Cantón R, etal. Rev Clin Esp. 2008;208:S3-11.
Fenoll A, et al. Int J Antimicrob Agents. 2012;40:18-23.
à doble actividad que cefuroxima
à 16 veces más activo que cefixima.
SELECCIÓN DEL ANTIBIÓTICO
Concentración (mg/dl)
Parámetros PK/PD
Cmax
ABC
T>CMI
CMI
Efecto post-antibiótico
Tiempo (h)
RECOMENDACIONES INFURG-SEMES: MANEJO DE LA INFECCIÓN RESPIRATORIA DE VÍAS BAJAS EN URGENCIAS.
Monografías Emergencias 2009; 3: 1-21©
SELECCIÓN DEL ANTIBIÓTICO
Parámetros PK/PD
Comparación parámetros
Pk/Pd de las diferentes
formulaciones orales de
amoxicilina-clavulánico
J. Barberán, et al.
Cefditoren en las infecciones de vías respiratorias bajas adquiridas en la comunidad
relación entre ambos elementos desde la vertiente in vitro y
FC/FD. Desde esta última, con las dosis habituales de cefditoren (200-400 mg/12 h) se alcanzan concentraciones séricas
suficientes para garantizar un T > CMI durante al menos el
40% entre dos dosis consecutivas. Como la concentración sérica de cefditoren se mantiene durante 6 h por encima de
1 µg/ml (50% del intervalo entre dosis) cuando se administran 400 mg del antibiótico y de 0,5 µg/ml (50% del intervalo
CEFDITOREN:
entre dosis) con la dosis de 200 mg, el objetivo de un T > CMI
del 40%del
se alcanza
para cepas
de S. pneumoniae con CMI de
Cepas dentro
margen
terapéutico
cefditoren de ≤ 1 µg/ml y ≤ 0,5 µg/ml, respectivamente
(fig. 1)19,34,35,. Según la distribución de las CMI de cefditoren
•94% 200mg/12h
para S. pneumoniae del estudio ARISE, el 94% de las cepas estarían dentro del margen terapéutico con la dosis de 200 mg
•99% 400 ymg/12h
el 99% con la de 400 mg19,27,32. Con respecto a H. influenzae, como la CMI de cefditoren es ≤ 0,03, el 100% de las cepas se encuentran por debajo de los puntos de corte farmaSoriano F,
et al. J Chemother
2003;15:107-12.
19,32,34,35
codinámicos
antes señalados
.
El adecuado perfil FC/FD de cefditoren secundario a su gran
actividad intrínseca sobre S. pneumoniae y H. influenzae,
Benninger MS. Expert Opin Pharmacother. 2003;4:1839-46.
CMI90
Cepas (%)
(Estudio ARISE)
%T > CMI
(200 mg/12 h)
%T > CMI
(400 mg/12 h)
≤ 0,25
0,5
1
82,7%
11,3%
5,8%
> 50%
37%
25%
> 65%
55%
44%
Figura 1
Porcentaje T>concentración mínima inhibitoria (CMI) con 200 y 400 mg/12 h de cefditoren oral, en
relación con la CMI de cepas de neumococo incluidos en
el estudio ARISE19,27,34,35
SELECCIÓN DEL ANTIBIÓTICO
Parámetros PK/PD
Moxifloxacino(400 mg/24 horas) es 4-8 veces más
activo que levofloxacino frente a S. pneumoniae.
El tiempo de exposición durante las 24 horas es
trascendental para estimar la eficacia clínica
Cuanto mayor sea ésta aumentará el éxito y
disminuirá la posibilidad de desarrollo de mutantes
y aparición de resistencias
Cantón R, etal. Rev Clin Esp. 2008;208:S3-11.
Fenoll A, et al. Int J Antimicrob Agents. 2012;40:18-23.
SELECCIÓN DEL ANTIBIÓTICO
Biodisponibilidad
Concentraciones subóptimas en el foco de infección puede favorecer la selección de cepas
resistentes
Vd alto (liposolubles)
Vd bajo (hidrosolubles)
alta capacidad para difundir a tejidos
aunque alcanzan concentraciones más
bajas en el compartimento intravascular.
concentraciones más altas a nivel
intravascular difundiendo en menor medida
a tejidos
Pacientes edematosos Obesidad.
Shock séptico,
Neumonía necrotizante
Hipoalbuminemia
Abscesos
Bacteriemia
SELECCIÓN DEL ANTIBIÓTICO
Adherencia
Abandono de la medicación cuando el paciente
comienza a sentirse mejor, la fiebre remite y
los síntomas mejoran
Pautas antibióticas con una duración lo más
corta posible
Los efectos adversos asociados a los antimicrobianos:
•
•
•
Discontinuidad de la antibioterapia.
Suponen el 20% de las visitas a los SU por toxicidades farmacológicas
En pacientes hospitalizados son el grupo terapéutico que más efectos
adversos presenta
Llor C,etal.JAntimicrob Chemother.
2009;63:396-9.(69)
SELECCIÓN DEL ANTIBIÓTICO
Terapia secuencial
§
Concepto
§
à paso del tratamiento antibiótico por
vía intravenosa por otro administrado
por vía oral
§
Segura y sin riesgo para el paciente.
Estabilidad clínica.
Ventajas
ú Disminuye la estancia hospitalaria
ú Disminuye riesgo de infección
nosocomial
ú Disminuye el gasto sanitario
Gestión del yarsenal
antibiótico
ú Aumenta la satisfacción
calidad
de
vida del paciente
Gonzalez DelCastilloJ,Julian-Jimenez A,
Candel-Gonzalez FJ.Emergencias.2014;8:1-9.
Figura 1. Periodos clínicos en la enfermedad infecciosa.
tos clínicos disponibles para apoyar esta indicacuación del tratamiento
ción, debido a que no alcanza niveles suficientes
rar los resultados clínicos
SELECCIÓN DEL ANTIBIÓTICO
en tejido pulmonar.
minuir la selección de ce
Terapia
secuencial
Por último, reseñar que la
terapia
secuencial
comunidad y disminuir
puede utilizarse en neumonía adquirida en la coproceso infeccioso, fun
nuir los recursos que v
con nuestro paciente y
Tabla 2. Equivalencias para la terapia secuencial en pacientes
tancia hospitalaria.
con neumonía adquirida en la comunidad
Antibiótico intravenoso
Antibiótico vía oral
Aislamiento
Amoxicilina-clavulánico
Quinolona
Macrólidos
Cefalosporinas
Antibiograma
Amoxicilina-clavulánico
Quinolona
Macrólido
Cefditoren
Gonzalez DelCastilloJ,Julian-Jimenez A,Candel-Gonzalez FJ.Emergencias.2014;8:1-9.
8
Bibliografía
1 Neuhauser MM, Weinstein RA,
Quinn JP. Antibiotic resistance a
tensive care units: implicatio
2003;289:885-8.
CONTROL DEL FOCO
ABSCESOS
ABSCESO
Se recomienda el drenaje de
un absceso de más de 5 cm
de diámetro
Zona avascular con
alta conc. bacteriana
Dificultad difusión y
prolongación del tiempo
de difusión
INACTIVACIÓN ANTIBIÓTICO
à Interior acidez, osmolaridad,
betalactamasas
Selección de resistencias y
FRACASO DEL TRATAMIENTO
The most common etiology of NSTI in our series was
postoperative necrotizing fasciitis, which primarily ocextensive fecal contaminacurred after operations with CONTROL
DEL
tion. Minor skin infections and soft-tissue trauma were
NECROSIS
Table 4. RELATIONSHIP BETWEEN
CLINICAL CHARACTERISTICS AND
MORTALITY IN PATIENTS WITH
NECROTIZING SOFT-TISSUE INFECTIONS
Variable
Time from admission to
operation (hrs)
Percent body surface area
involvement
Acidosis (n = 11)
Peripheral vascular disease
(n = 17)
No. of comorbid illnesses
Age (yrs)
CLINDAMICINA Y LINEZOLID
p
Survived
(n =46)
(n= 19)
Value
25 ± 39
90 ±95
0.0002
3.0
4.7
Died
3.4
6.4
5
6
9
8
1.5 ± 1.2
48 ± 14
2.2 ± 1.6
56 ± 21
Se recomienda un
desbridamiento lo más
amplio posible
FOCO
0.054
0.057
0.071
0.073
0.076
Inhibición de la síntesis de proteínas
à reducción toxinas
CONCLUSIONES
Las causas del fracaso del tratamiento antibiótico:
• Mala cobertura del microorganismo (desconocimiento del foco o resistencias).
• Retraso en la detección de situaciones de gravedad (sepsis)
• Retraso inicio de la antibioterapia
• La descompensación de la comorbilidad y la ausencia de adaptación al perfil del
paciente (pacientes ancianos, comorbilidad, deterioro de la situación funcional,
polifarmacia y manifestaciones atípicas).
• Mala selección del antimicrobiano à espectro microbiológico, potencia bactericida,
Pk/Pd, biodisponibilidad, adherencia,efectos adversos y terapia secuencial.
• Falta de control del foco.