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ACTUALIZACIÓN DIAGNÓSTICA
EN CÁNCER DE MAMA
CURSO DE FORMACIÓN CONTINUADA A
DISTANCIA 2011-2012
TALLER DEL LABORATORIO CLÍNICO
Nº 5
I.S.S.N.- 1988-7469
Título: Taller del Laboratorio Clínico
Editor: Asociación Española de Biopatología Médica
Maquetación: AEBM
Fecha de Distribución: marzo de 2012
Actualización diagnóstica en cáncer de
mama
Gema Mª Varo Sánchez, Residente de cuarto año de Análisis
Clínicos. Carolina Andrés Fernández, Facultativo Especialista de
Área de Análisis Clínicos. Servicio de Análisis Clínicos del Complejo
Hospitalario Universitario de Albacete.
1. Introducción
2. Epidemiología en cáncer de mama
3. Factores de riesgo en cáncer de mama
4. Diagnóstico genético en cáncer de mama hereditario
5. Asesoramiento genético en cáncer de mama hereditario
6. Marcadores tumorales en cáncer de mama
7. Recomendaciones de las Guías de Práctica Clínica en el manejo del
cáncer
de
mama
con
marcadores
tumorales
serológicos
e
histológicos y los genes BRCA1/BRCA2
8. Tratamiento preventivo en cáncer de mama
9. Algoritmos diagnósticos en cáncer de mama
10.
Conclusiones
11.
Referencias
651
1. Introducción
En países industrializados, el cáncer de mama (CM) es el cáncer más frecuente y
de mayor mortalidad en mujeres, mostrando una incidencia creciente en los últimos
años debido a los avances en la detección precoz de la enfermedad, así como a la
mejoría de los tratamientos disponibles (1).
La gran mayoría de los casos de cáncer de mama son esporádicos (70-80%), y se
hallan en mujeres sin antecedentes familiares de la enfermedad. Por otro lado, entre
el 15-20% de los casos de cáncer de mama existe una agregación familiar. Y
aproximadamente entre un 5 y un 10% de los CM son de origen hereditario, estando
en su mayoría relacionados con mutaciones en los genes supresores de tumores de
mayor susceptibilidad a CM: BRCA1 y BRCA2. En los casos de ser portador de la
mutación para BRCA1 y BRCA2, hasta un 70% llega a desarrollar cáncer de mama.
El tratamiento primario para el CM localizado es o bien la cirugía conservadora de
la mama y la radiación, o la mastectomía. Tras el tratamiento primario, la mayoría de
las mujeres con cáncer de mama invasivo reciben terapia adyuvante sistémica, como
la quimioterapia, terapia hormonal o una combinación de quimioterapia y terapia
hormonal (2).
Una gestión racional del empleo de marcadores pronósticos y predictivos,
mediante las recomendaciones de grupos de expertos, es necesaria en el manejo de
esta enfermedad y en la detección precoz de la misma, fundamental para mejorar la
calidad de vida del paciente.
2. Epidemiología en el cáncer de mama
El cáncer de mama es el cáncer más frecuente en las mujeres, con 1,38 millones
de casos nuevos diagnosticados en 2008 en el mundo, lo que corresponde a un 23%
y el segundo lugar de todos los cánceres (3). En España, durante el 2008, el cáncer
de mama fue el de mayor mortalidad entre las mujeres, con una incidencia de
60.000 casos nuevos (Figura 1).
Figura 1. Mortalidad e incidencia de cáncer en España en el año 2008 según sexo.
652
Es el cáncer más común en las regiones desarrolladas, con alrededor de 690.000
casos nuevos estimados en cada región (proporción de la población 1:4). Las tasas
de incidencia varían de 19,3 por 100.000 mujeres en el África oriental a 89,7 por
cada 100.000 mujeres en Europa occidental, y son altos (más de 80 por 100.000) en
las regiones desarrolladas del mundo (excepto Japón) y bajos (menos de 40 por
100.000) en la mayoría de las regiones en desarrollo. El rango de las tasas de
mortalidad es mucho menor (alrededor de 19.6 por cada 100.000) a causa de la
supervivencia más favorable de CM en las regiones desarrolladas (4).
Como se observa en el gráfico de la figura 2, se sitúa el cáncer de mama como la
quinta causa de muerte por cáncer en general (458.000 defunciones), pero sigue
siendo la causa más frecuente de muerte por cáncer en las mujeres.
Figura 2. Mortalidad e incidencia de cáncer en regiones desarrolladas y en desarrollo
en el año 2008.
3. Factores de riesgo de cáncer de mama
Se ha constatado mediante estudios epidemiológicos factores de riesgo conocidos
del cáncer de mama, tales como la edad, antecedentes familiares, edad del primer
embarazo a término, menarquía precoz, menopausia tardía y la densidad mamaria,
los cuales no son modificables. Sin embargo, hay diversos factores asociados con un
mayor riesgo de CM (la obesidad, el consumo de alcohol, la falta de actividad física,
etc.) que sí son modificables. Es una buena estrategia de salud preventiva para la
mujer reducir estos factores de riesgo conocidos tanto como sea posible. Otros
factores de riesgo estudiados se han asociado con menor consistencia con el cáncer
de mama, como son la dieta, el uso de contraceptivos orales, la lactancia y el aborto;
o son menos frecuentes en la población general, como es el caso de las radiaciones
ionizantes.
653
En el cáncer de mama, los antecedentes familiares incrementan la probabilidad
de desarrollar un cáncer de este tipo, relacionado con la similitud genética y
ambiental entre los miembros de una familia. Así, en mujeres con un familiar de
primer grado afectado el CM el riesgo es de dos a tres veces superior, y es menos
del doble cuando se trata de un familiar de segundo grado. Es de destacar el
aumento considerable del riesgo cuando están afectados dos familiares de primer
grado, el diagnóstico es a una edad temprana (<40 años), o bien, cuando el familiar
sufre un cáncer de mama bilateral (5).
Asimismo, recientes estudios sobre riesgo relativo de cáncer de mama
demuestran un mayor peso del componente genético comparado con otros factores
medioambientales. Ejemplo de ello es el mayor riesgo existente en gemelas
monocigotas frente a dicigotas.
Se han estudiado las influencias de otros muchos factores en el riesgo de padecer
cáncer de mama, entre ellos se encuentran factores antropométricos y nutricionales,
estilo de vida, así como multitud de factores ambientales. A pesar del interés de los
distintos estudios epidemiológicos en identificar factores etiológicos de CM, el 70% a
80% de todos los cánceres de mama aparecen en mujeres sin factores de riesgo
identificables. No disponer de una forma segura de evitar padecer el cáncer de
mama, hacen esencial el uso de las mamografías periódicas como cribado
poblacional en el diagnóstico precoz de la enfermedad. En la tabla 1 se muestra el
riesgo relativo de cáncer de mama de los principales factores estudiados.
Tabla 1. Clasificación de factores de riesgo más frecuentes en cáncer de mama
FACTORES
Mujer
Edad (65 años vs <65 años, aunque aumenta el riesgo de
todas las edades hasta los 80 años)
Ciertas mutaciones genéticas heredadas de cáncer de
mama (BRCA1 o BRCA2)
Dos o más familiares de primer grado con cáncer de mama
diagnosticados a una edad temprana
Antecedentes personales de cáncer de mama
Alta densidad del tejido mamario
Biopsia confirmatoria de hiperplasia atípica
Un pariente de primer grado con cáncer de mama
Altas dosis de radiación en el pecho
Alta densidad ósea (postmenopáusicas)
Edad tardía del primer embarazo a término (> 30 años)
Menarquia temprana (<12 años)
Menopausia tardía (> 55 años)
No embarazos a término
Ausencia de lactancia materna
Uso de anticonceptivos orales
Consumo reciente y a largo plazo de estrógenos y
progestina
Obesidad (postmenopáusicas)
Otros factores de la historia personal de cáncer de
endometrio o de ovario
Consumo de alcohol
Alto nivel socioeconómico
Herencia judía asquenazí
(6).
Riesgo
relativo
>4
2.1-4.0
1.1-2.0
654
4. Diagnóstico genético en cáncer de mama hereditario
De todos los casos de cáncer de mama, aproximadamente de un 5 a un 10 % se
asocian a cáncer de origen hereditario, de herencia autosómica dominante y, en
concreto, como consecuencia de mutaciones en línea germinal de genes de
susceptibilidad a cáncer de alta penetrancia, como son el BRCA1 y el BRCA2 (7).
Los genes BRCA1 y BRCA2 están involucrados en dos procesos celulares
fundamentales: la reparación del ADN dañado y la regulación del proceso de la
transcripción. Son genes con baja frecuencia de mutación en la población general
(<0.005), pero al ser de elevada penetrancia, cuando se es portador de la mutación
el riesgo de padecer cáncer es muy alto (riesgo relativo>10). Las mujeres portadoras
de una mutación germinal en BRCA1 y/o BRCA2 tienen entre un 1,5 y un 4% de
riesgo por año de desarrollar cáncer de mama. Los genes BRCA1 y BRCA2 llegan a
explicar un 20% de los casos de cáncer de mama familiar, por este motivo, se sigue
investigando en el hallazgo de nuevos genes específicos de este síndrome.
Así, se han identificado más genes con mutaciones de alta penetrancia para el
cáncer de mama como son: el gen p53 (síndrome de Li-Fraumeni), el gen PTEN
(síndrome de Cowden) y el gen STK11 (síndrome de Peutz-Jeghers), entre otros,
menos frecuentes (aproximadamente un 1% de los casos de cáncer de mama).
Además, se encuentran actualmente en investigación genes de baja penetrancia,
tales como PALB2, CHEK2, ATM, BRIP1, etc. Es de destacar su importancia en la
explicación del modelo poligénico del CM. Desde que se identificaron BRCA1 y
BRCA2, no se han hallado otros genes de alto riesgo específicamente implicados en
el CM, lo que ha llevado a explicar el exceso del riesgo familiar observado por la
acumulación y combinación de factores de bajo o moderado riesgo (8).
Un reciente estudio identifica la mutación en RAD51C asociada a un mayor
riesgo de cáncer de mama y de ovario, además se demuestra que RAD51C es un gen
de susceptibilidad al cáncer relacionado con la reparación del ADN mediante
recombinación homóloga (9).
En la tabla 2 se muestran los genes identificados de susceptibilidad al CM, de
elevada y moderada penetrancia, con el riesgo relativo, la frecuencia de mutación en
la población así como las estrategias de posibles dianas terapéuticas.
655
Tabla 2. Genes de elevada y moderada penetrancia en CM (10).
BRCA1 y BRCA2 son genes de gran heterogeneidad alélica, además de los más
estudiados genéticamente por ser de mayor relevancia en la susceptibilidad al cáncer
de mama en familias y mujeres de alto riesgo. Estos genes presentan un elevado
número de mutaciones, las cuales se recogen en la web Breast Cancer Information
Core. Asimismo, se han identificado múltiples polimorfismos correspondientes a las
variaciones genéticas poblacionales, además de otros muchos loci identificados hasta
el momento, algunos de ellos se recogen en la tabla 3.
Tabla 3. Loci de susceptibilidad al CM identificados a través de GWAS (11).
Genes
Localización
cromosómica
SNP
Intergenic
Intergenic
SLC4A7,NEK10
MRPS30
MAP3K1
ESR1
Intergenic
CDKN2A,
CDKN2B
ANKRD16,
FBXO18
ZNF365
ZMIZ1
FGFR2
LSP1
Intergenic
1p11.2
2q35
3p24
5p12
5q11.2
6q25.1
8q24.21
9p21
rs11249433
rs13387042
rs4973768
rs10941679
rs889312
rs2046210
rs13281615
rs1011970
Odds Ratio (OR)
(95% Intervalo de
confianza[CI])
1.08 (1.02–1.15)
1.21 (1.14–1.29)
1.16 (1.10–1.24)
1.11 (1.04–1.19)
1.22 (1.14–1.30)
1.15 (1.08–1.22)
1.14 (1.07–1.21)
1.09 (1.04–1.14)
10p15.1
rs2380205
0.94 (0.91–0.98)
10q21.2
10q22.3
10q26.13
11p15.5
11q13
rs10995190
rs704010
rs2981582
rs3817198
rs614367
0.86
1.07
1.43
1.12
1.15
(0.82–0.91)
(1.03–1.11)
(1.35–1.53)
(1.05–1.19)
(1.10–1.20)
656
RAD51B
TOX3
COX11
14q24.1
16q12.1
17q23.2
rs999737
rs3803662
rs6504950
0.89 (0.83–0.95)
1.30 (1.22–1.39)
0.92 (0.86–0.99)
Existen diversos estudios que evalúan la presencia de mutaciones de los genes
BRCA1 y BRCA2 en familias españolas. Además se han identificado mutaciones
recurrentes en ambos genes, que se caracterizan por presentarse de forma repetida
en familias no emparentadas. Dichas mutaciones suelen provenir de un ancestro
portador, que tras sucesivas generaciones endogámicas, pasa a ser una alteración
frecuente. Actualmente, una de las mutaciones recurrentes más frecuentes del
BRCA1 en la población española es la 185delAG y la 5382insC, con elevada
prevalencia en judíos askenazis (Figura 3). Otras mutaciones frecuentes en BRCA1
son la 243delA (localizada en Cataluña) y la 330A>G (de origen gallego); y en
BRCA2, la 3036del4 (común en Europa), la 6857delAA (origen catalán) y la 9254del5
(presente en Cataluña y Levante).
El análisis molecular de BRCA1 y BRCA2 es un estudio laborioso y complejo
debido al gran tamaño de los genes, y en concreto se analizan por completo tanto
los exones como las secuencias intrónicas que los limitan. Así, en el caso de localizar
alguna mutación puntual, se recomienda la secuenciación completa para su correcta
caracterización.
Figura 3. Distribución de las mutaciones más frecuentes de los genes de susceptibilidad a
cáncer de mama BRCA1 y BRCA2 (12).
657
Hoy en día disponemos de diversos métodos de cribado de mutaciones,
atendiendo al tipo y/o tamaño de mutación, estructura del locus, y si es conocida o
no la mutación a detectar, variando la sensibilidad y fiabilidad analítica en cada caso.
Resulta fundamental que cada laboratorio, una vez decidida la técnica molecular a
emplear, realice el estudio genético con la mayor brevedad y sensibilidad posible y
ocasionando los menores costes posibles.
Ejemplo de las diferentes técnicas que se disponen para realizar un cribado
de los segmentos en los que se fragmenta la secuencia de cada gen es el análisis de
polimorfismos de conformación de DNA de cadena simple o Single-Stranded
Conformation Polymorphism (SSCP), permite un estudio sencillo pero de baja
detección. Sin embargo, emplear el análisis en gradiente de desnaturalización
(DGGE) o de temperatura (TGGE) nos permite conseguir una detección
aproximadamente del 95 %, pero de mayor complejidad.
Otra opción es la cromatografía líquida de alta resolución (dHPLC) o puede
usarse la secuenciación como procedimiento inicial, aunque es una técnica larga y
costosa. La capacidad de detección de la secuenciación es máxima para pequeñas
variaciones de la secuencia, pero no es útil para el hallazgo de grandes alteraciones
o reordenamientos.
Por ello, en el caso de grandes alteraciones o reordenamientos en BRCA1 y
BRCA2, la hibridación de múltiples sondas específicas o Multiplex Ligation Dependent
Probe Amplification (MLPA) es una buena opción. Para lograr una rápida detección
de las mutaciones, y debido al elevado número de kilobases de ambos genes, resulta
más conveniente comenzar el análisis por las mutaciones recurrentes, y en caso de
no localizar ninguna, proceder al estudio completo de ambos genes.
5. Asesoramiento genético en cáncer de mama hereditario
En el proceso de asesoramiento genético hay que diferenciar entre la
estimación del riesgo de desarrollar cáncer de mama y la estimación del riesgo de ser
portador de una mutación genética en los genes de alta penetrancia (13). Para
ambas estimaciones se dispone de criterios clínicos y de diferentes modelos
matemáticos que pueden respaldar la decisión de realizar un estudio genético.
Previamente a la realización de la prueba genética, el asesoramiento genético se
basa en una serie de pasos claves que consisten en lo siguiente:
1. Recogida de la historia médica personal y familiar lo más correcta y
completa posible, y así obtener el árbol familiar. Es recomendable llegar a
completar hasta tres generaciones empleando la nomenclatura y símbolos
estandarizados para la construcción del árbol. En la figura 4 se recoge un
ejemplo de árbol familiar de cáncer de mama hereditario, candidato de
estudio de asesoramiento genético.
658
Figura 4. Ejemplo de árbol genealógico de cáncer de mama hereditario.
2. Analizar y evaluar el árbol con el fin de clasificar a la familia como bajo,
moderado o alto riesgo de predisposición hereditaria al cáncer de mama.
Por este motivo, en el consejo y asesoramiento genético es fundamental
conocer cuándo una mujer se la clasifica de alto riesgo en el cáncer de
mama, y esto es así cuando se da alguna de las siguientes circunstancias:

Portadora de una mutación del gen BRCA1 o BRCA2.

Tener un pariente de primer grado con una mutación del gen
BRCA1 o BRCA2.

Tener un riesgo de CM mayor del 20%, de acuerdo al riesgo de
herramientas de evaluación que se basa principalmente en la historia
de la familia.

Estar diagnosticada de síndrome de Li-Fraumeni, de síndrome
de Cowden, o de síndrome Bannayan-Riley-Ruvalcaba.
Las mujeres en riesgo moderadamente aumentado incluyen aquellas que
reúnen alguna de las siguientes condiciones:
 Tener un riesgo de cáncer de mama de 15%-20%, según el riesgo
de herramientas de evaluación que se basan principalmente en la
historia de la familia
 Tener historial personal de cáncer de mama
 Tener senos extremadamente densos o irregularmente densos en
la evaluación de las mamografías
Existen diversos modelos de estimación del riesgo de padecer cáncer (por
ejemplo: Gail, Claus, Tyrer-Cuzick, BRCAPRO, etc.), así como modelos para la
estimación de la probabilidad de ser portador de la mutación (por ejemplo:
BRCAPRO, MMRPRO, etc.).
659
3. Ofrecer la información del riesgo de desarrollar cáncer y el de ser portador
de la mutación y realizar las recomendaciones clínicas más adecuadas en
función del mismo.
4. Ofrecer la realización del test genético, informando de las ventajas y las
limitaciones del mismo, sin olvidar el consentimiento informado en el caso
de realizar la prueba.
Según el último consenso de la Sociedad Americana de Oncología
Clínica (14), se recomienda ofrecer la prueba genética en alguno de los
siguientes casos:
 Individuo con historia familiar sugestiva de predisposición hereditaria
al cáncer
 Existe posibilidad de interpretación de los resultados de la prueba
genética
 Los resultados genéticos ayudarán en el diagnóstico o manejo de la
enfermedad del individuo o de sus familiares
En la Tabla 4 se observan los criterios de indicación de estudio
genético familiar de BRCA1/BRCA2, según las recomendaciones actuales de la
Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM).
Tabla 4. Criterios de indicación de estudio familiar de los genes BRCA1 y BRCA2
según la SEOM
Un caso de cáncer de mama en una mujer de 40 años o menor.
Diagnóstico de cáncer de mama y ovario en la misma paciente.
Dos o más casos de cáncer de mama, uno de los cuales es bilateral o en
una mujer menor de 50 años.
Un caso de cáncer de mama en mujer de menos de 50 años o bilateral, y
un caso de cáncer de ovario en familiares de primer o segundo grado.
Tres casos de cáncer de mama y ovario (al menos 1 caso de ovario) en
familiares de primer o segundo grado.
Dos casos de cáncer de ovario en familiares de primer o segundo grado.
Un caso de cáncer de mama en varón y al menos 1 familiar de primero
segundo grado con cáncer de mama u ovario.
5. Por último, es muy importante en el proceso de asesoramiento la
comunicación personal de los resultados del test, y la correcta interpretación
de los mismos. Asimismo, debe de ofrecerse al individuo los recursos
médicos, el apoyo psicológico y el posterior seguimiento personalizado
necesario para que éste pueda afrontar el resultado de la mejor manera
posible.
660
6. Marcadores tumorales en el cáncer de mama
Entre los marcadores tumorales serológicos más utilizados en cáncer de mama
encontramos CEA, CA 15.3, CA 27.29 y HER2/neu (15).
 El Antígeno carcinoembrionario (CEA) es una glucoproteína de elevado
peso molecular, cuya concentración sérica aumenta de forma notable en
neoplasias epiteliales, como cáncer de colon, recto, pulmón, mama y laringe,
pero que también puede elevarse en numerosas patologías no tumorales
como cirrosis hepática, hepatitis crónica activa, ictericia obstructiva,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia renal, enfermedad
inflamatoria intestinal, diverticulitis, úlcera peptídica y pancreatitis. También
puede elevarse ligeramente en fumadores.
 El Antígeno carbohidrato 15.3 (CA 15.3), es una glicoproteína compleja
relacionada con las mucinas, cuyo valor sérico se eleva en neoplasias
epiteliales, como cáncer de mama, ovario, endometrio y carcinomas no
diferenciados de células pequeñas de pulmón, pero también en hepatopatías
e insuficiencia renal.
 El Antígeno carbohidrato 27.29 (CA 27.29 o BR 27.29), es también una
glicoproteína compleja que pertenece a la familia de las mucinas. Proporciona
información similar al CA15.3 aunque su uso está menos extendido.
 El HER2/neu es un receptor de membrana de 185 kDa, con actividad de
tirosinquinasa. El gen se localiza en el brazo largo del cromosoma 17 (q21).
La sobreexpresión de la proteina HER2/neu en la membrana de las células
tumorales depende de la amplificación del gen y tiene lugar entre el 15 y el
30% de los carcinomas de mama. Esta proteína puede detectarse mediante
inmunohistoquímica a partir de la muestra biopsiada, y en casos dudosos
puede confirmase mediante hibridación in situ fluorescente (FISH). Alrededor
de uno de cada cinco pacientes con CM dan resultado positivo para este
receptor. También es posible detectar en suero parte de esta oncoproteína
(100kDa), mediante inmunoensayos de ELISA o quimioluminiscencia directa.
La determinación tisular de HER-2 se realiza en la práctica clínica con fines
pronósticos (en combinación con otros factores) y como factor predictivo de
respuesta al tratamiento con trastuzumab (Herceptin) (16). Su determinación
en suero está siendo evaluada y los estudios preliminares indican que podría
tener utilidad para determinar el pronóstico, predecir la respuesta a la terapia
hormonal, quimioterapia y tratamiento con trastuzumab, para seguimiento
postoperatorio y monitorización de la terapia en enfermedad avanzada y
aunque menos sensible que CA 15.3 y CEA, podría tener utilidad en
monitorización en los casos en que estos marcadores no se elevan.
Disponemos de otros marcadores histológicos, que se comentan a
continuación y ofrecen una información muy valiosa en el manejo de la neoplasia
mamaria.
661
 El Antígeno Polipeptídico Tisular (TPA) y el Antígeno Polipeptídico
Tisular Específico (TPS), son fragmentos de citoqueratinas, que se elevan
en neoplasias epiteliales, pero también en numerosos procesos benignos,
como infecciones bacterianas, hepatopatías o insuficiencia renal. Se usan
clínicamente en algunos países, aunque no han sido validados por estudios
de alto nivel de evidencia (nivel III), para el seguimiento postoperatorio de
pacientes sin evidencia de recaída y en la monitorización del tratamiento en
enfermedad avanzada. También podrían tener utilidad en pacientes en los
que CA 15.3, BR 27.29 o CEA no se elevan.
 La utilidad principal de la determinación de positividad para receptores de
estrógenos y receptores de progesterona es seleccionar a los pacientes
con cáncer precoz o avanzado de mama que pueden tener respuesta al
tratamiento hormonal. Alrededor de dos tercios de los pacientes con cáncer
de mama dan positivo para al menos uno de estos marcadores (17). Los
cánceres positivos para receptores hormonales tienden a crecer más
lentamente y tienen mejor pronóstico que los negativos. Los receptores de
estrógenos y los receptores de progesterona pueden determinarse por
inmunohistoquímica a partir de biopsia de muestras o bien mediante test
bioquímicos (ELISA o ensayos basados en la unión de ligando) a partir de
suero. Aunque la mayoría de los estudios clínicos que incluyen estos
receptores han sido realizados mediante test bioquímicos, estudios recientes
han mostrado que el valor pronóstico y predictivo de la respuesta al
tratamiento
hormonal
que
proporcionan
estos
receptores
por
inmunohistoquímica es igual o incluso en algunos estudios parece que
superior al proporcionado por los tests bioquímicos.
Estudios recientes emplean células tumorales circulantes en sangre para
evaluar el pronóstico y la monitorización terapéutica en enfermedad avanzada. Se
encuentran bajo investigación estudios proteómicos para la detección precoz y la
monitorización, si bien los resultados hasta el momento parecen contradictorios.
7. Recomendaciones de las Guías de Práctica Clínica en el manejo del cáncer
de mama con marcadores tumorales serológicos, histológicos y los genes
BRCA1/BRCA2
En la actualidad, uno de los principales objetivos en el manejo del cáncer de
mama es decidir el tratamiento paliativo más adecuado para el paciente. En este
contexto, el uso de los niveles de marcadores tumorales serológicos puede ser útil
para decidir si mantener un tipo de terapia, poner fin a su uso, o cambiar a una
alternativa. Por este motivo, en 2008 la NACB (National Academy of Clinical
Biochemistry) presenta las nuevas directrices en el manejo de los marcadores
tumorales serológicos en cáncer de mama, elaboradas por el comité de expertos
(18). Para llevarla a cabo, se prestó especial atención a las revisiones, incluidas las
revisiones sistemáticas, y ensayos prospectivos aleatorizados que incluían el uso de
marcadores, así como las directrices emitidas por los paneles de expertos (Tabla 5).
662
Tabla 5. Recomendaciones de las GPC en el uso de marcadores tumorales y el estudio
genético de BRCA1/BRCA2 en cáncer de mama.
MARCADOR
Uso
EGTM
ESMO
ASCO
NCCN
NACB
2005
2007
2008
2008
2005
CEA
CA 15.3
BR 27.29
BRCA1/BRC
A2
1y2
NO
2
-
2
1Y2
NO
2
NO 1
1Y2
SÍ
SÍ
SÍ
1.Seguimiento
postoperatorio
2.Monitorización
enfermedad
avanzada
Identificar
mujeres con
mayor riesgo de
cáncer de mama
hereditario
El Grupo NACB no recomienda el uso rutinario de CEA en la vigilancia de los
pacientes con cáncer de mama diagnosticado. Además, para el seguimiento de los
pacientes con enfermedad avanzada, no debe ser utilizado solo, pues es
generalmente menos sensible que CA 15.3 y BR 27.29, pero en ocasiones, CEA
puede ser informativo cuando los niveles de marcadores de MUC-1 relacionados se
mantienen por debajo del punto de corte. En relación con el examen radiológico y
clínico, CEA puede ser usado para monitorizar la quimioterapia en pacientes con
cáncer de mama avanzado.
De acuerdo con ASCO (American Society of Clinical Oncology) y NCCN
(National Comprehensive Cancer Network), CA 15.3 no debe ser utilizado solamente
para supervisar el tratamiento en la enfermedad avanzada (19, 20).
El Grupo EGTM (European Group on Tumor Marker) recomienda que en
pacientes con enfermedad metastásica, los marcadores se deben determinar antes
de cada ciclo de quimioterapia y por lo menos cada 3 meses para los pacientes que
reciben terapia hormonal. El Grupo NACB establece que CA 15.3 o BR 27.29 en
combinación con imágenes y el examen clínico se puede utilizar para controlar la
quimioterapia en pacientes con cáncer de mama avanzado. En estos pacientes, dos
aumentos sucesivos (cada uno superior en un 30% al anterior) tienden a indicar una
enfermedad progresiva y puede resultar muy útil en la suspensión del tratamiento, el
cambio en la terapia, o la entrada del paciente en los ensayos clínicos que evalúan
nuevos tratamientos contra el cáncer.
Para los pacientes con enfermedad evaluable, un incremento sostenido de las
concentraciones de marcadores (CEA, 15.3 o 27.29) sugieren enfermedad progresiva
(nivel de evidencia III).
Así, de acuerdo con la ASCO, el Colegio Americano de Patólogos, y paneles de
la NCCN, el Grupo NACB recomienda la determinación del gen HER-2 en todos los
pacientes recién diagnosticados con cáncer de mama invasivo. En la actualidad, el
principal objetivo de la determinación de HER-2 es para seleccionar los pacientes que
pueden ser tratados con trastuzumab en cáncer de mama, ya sea temprano o
avanzado. En combinación con otros factores, HER-2 también se puede utilizar para
determinar el pronóstico. No hay datos suficientes disponibles en la actualidad para
663
recomendar el uso rutinario de determinaciones serológicas de HER-2. Sin embargo,
estudios previos sugieren que el HER-2 en suero puede ser de utilidad en el
seguimiento de pacientes con cáncer de mama avanzado en tratamiento con
trastuzumab.
En 2008, la FDA autoriza la comercialización de un nuevo ensayo de
hibridación in situ cromogénica (CISH, Invitrogen) con el fin para identificar a los
posibles pacientes para tratar con trastuzumab, además de un test de HER-2 en
suero (Siemens Healthcare Diagnostics) para el seguimiento y monitorización de
pacientes con cáncer de mama avanzado (21).
Aunque los marcadores serológicos en cáncer de mama están ampliamente
utilizados en la vigilancia postoperatoria y en el seguimiento en la enfermedad, el
valor clínico de CA 15.3 y otros marcadores de suero aún no han sido validados por
un estudio de nivel I evidencia.
Respecto a las pruebas de mutación de BRCA1 y BRCA2, la NACB junto con
ASCO y NCCN, acordaron que pueden utilizarse para identificar a las mujeres con
riesgo alto de desarrollar CM o de ovario en familias de alto riesgo. Para las familias
portadoras, se recomienda que el seguimiento sea a partir de los 25-30 años de
edad. Por otro lado, no existen datos suficientes para recomendar una vigilancia
específica o una posible estrategia de cribado en mujeres jóvenes de alto riesgo sin
antecedentes familiares. Sin embargo, un asesoramiento genético adecuado se debe
dar a cualquier persona que sea posible candidata a realizarse las pruebas del
BRCA1/BRCA2.
8. Tratamiento preventivo en el cáncer de mama
8.1. Prevención primaria en CM
Las mujeres con un riesgo muy alto de padecer CM pueden valorar el
someterse a una mastectomía bilateral profiláctica, siendo posibles candidatas
aquellas mujeres con una mama anteriormente extirpada por cáncer y las que
presenten antecedentes familiares muy graves de cáncer de mama.
La mastectomía bilateral profiláctica, bien subcutánea o con extirpación del
complejo areola-pezón, y la reconstrucción plástica inmediata, se ha mostrado como
la medida más eficaz de prevención del CM hereditario en mujeres portadoras de la
mutación, llegándose a obtener una disminución del riesgo de alrededor del 90%.
Sin embargo, se ha alcanzado una morbilidad de hasta un 30%, además de la carga
psicológica que supone para la paciente.
Otra opción es realizar una ooforectomía bilateral profiláctica, una vez
finalizados los deseos reproductivos o congelados ovocitos de la paciente, mediante
la cual se han obtenido disminuciones del riesgo de hasta el 50% para el CM
hereditario.
En cuanto a la quimioprofilaxis, es posible analizar el control endocrino del
cáncer de mama a nivel del eje hipotálamo-hipofisario, mediante el uso de análogos
664
de la hormona hipotalámica liberadora de gonadotrofinas (GnRH), o bien, a nivel
periférico, por inhibidores de la aromatasa. El objetivo principal es inhibir el
crecimiento tumoral con el uso de antiestrógenos, con el tamoxifeno como el
fármaco por excelencia en CM. Los ensayos clínicos controlados con tamoxifeno
como tratamiento adyuvante en estadios iniciales han demostrado una significativa
reducción del CM entre el 33 y el 44% en mujeres posmenopausicas (22).
El selectivo de los receptores de estrógeno modulador (SERM) o raloxifeno ha
sido evaluado como agente preventivo en dos grandes ensayos clínicos aleatorios
internacionales, en comparación con el placebo, y muestra un efecto protector
similar a tamoxifeno. El estudio norteamericano STAR comparó el tamoxifeno y el
raloxifeno en casi 20.000 mujeres con alto riesgo de CM, demostrando ser ambos
fármacos igual de eficaces, pero presentando una menor toxicidad el raloxifeno. Sin
embargo, estudios clínicos del tamoxifeno y los inhibidores de la aromatasa
(anastrozol, letrozol y exemestano) indican que éstos son superiores a tamoxifeno,
llegando a conseguir reducir el CM contralateral en aproximadamente un 70%.
En la actualidad se recomienda el uso del tamoxifeno para prevenir el cáncer
de mama en mujeres premenopáusicas y el raloxifeno en mujeres posmenopáusicas
(que no es eficaz en el grupo premenopáusico).
8.2. Prevención secundaria en CM
La detección precoz del cáncer de mama se apoya en programas preventivos
basados en la autoexploración, la exploración clínica y la realización de mamografías
periódicas. Los principales hallazgos en mujeres con CM sintomático incluyen la
aparición de un bulto en la mama, cambios o secreción del pezón y cambios en la
piel del contorno. El diagnóstico definitivo del cáncer de mama requiere biopsia y
estudio histológico.
Según la Sociedad Americana del Cáncer, las directrices a seguir para la
detección precoz de CM varían dependiendo de la edad de la mujer e incluyen para
las mujeres las siguientes pautas a seguir:
1. La mamografía
Se recomienda en las mujeres mayores de 40 años la realización de una
mamografía cada 1 o 2 años, dependiendo de sus factores de riesgo.
2. La autoexploración y la exploración clínica de los senos
Los expertos recomiendan que las mujeres de 20 años o más se
examinen las mamas una vez al mes, durante la semana siguiente al período
menstrual. Entre los 20 y 39 años de edad, deben hacerse examinar las mamas
por parte de un médico, al menos una vez cada tres años. Las mujeres de 40 en
adelante deben hacerse un examen de mamas completo por parte de un médico
todos los años. Además, deben consultar con su médico inmediatamente si
665
notan un cambio en sus mamas, se practiquen o no los autoexámenes de
mama.
3. Resonancia magnética mamaria (RM)
Las mujeres en alto riesgo de CM se les pueden hacer resonancias
magnéticas de las mamas junto con su mamografía anual. En 2007, el panel de
expertos de la Sociedad Americana no recomienda en las mujeres cuya vida útil
del riesgo de CM es menor al 15% la adición de detección de RM para su
mamografía anual.
9. Algoritmos diagnósticos en el cáncer de mama
En las figura 5 se muestra una propuesta de algoritmo diagnóstico a seguir en el
manejo del cáncer de mama, considerando los marcadores tumorales serológicos
que disponemos, así como las pruebas de imagen, la histopatología y el estudio
genético BRCA1/BRCA2.
Figura 5. Algoritmo diagnóstico del cáncer de mama
(22).
A continuación, en la figura 6 se esquematiza un ejemplo de algoritmo
diagnóstico a seguir en el asesoramiento y consejo genético del cáncer de mama
hereditario.
666
Figura 6. Ejemplo de algoritmo diagnóstico en el cáncer de mama hereditario
(13).
10. Conclusiones
Casi dos décadas después de la clonación de los genes BRCA1 y BRCA2,
continuamos sin esclarecer la patogénesis molecular asociada a los tumores de
mama, así como la interacción del medio ambiente y otros factores genéticos que
modifican estos efectos. Esto pone de manifiesto la necesidad de continuar con la
investigación, el diagnóstico y el tratamiento del cáncer de mama, así como desde el
punto de vista de la prevención secundaria, la importancia de continuar los
programas de diagnóstico precoz, evitar los retrasos diagnósticos y asegurar a las
pacientes la mejor estrategia terapéutica.
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