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08/04/2013
Patologías asociadas a defectos
en la reparación del DNA
Xeroderma pigmentosa (XP)
Ataxia-telangiectasia (A-T)
Defectos en los mecanismos de reparación del DNA se traducen en
una gran probabilidad de desarrollar ciertos tipos de cáncer.
Enfermedad
Gen de reparación afectado
Sensibilidad
Síntomas
Ataxia telangiectasia
Sistema del reconocimiento del daño a DNA
Rayos X
Radiación UV.
Mutágenos químicos
Desarrollo temprano de tumores
Xeroderma
pigmentosa (XP)
Reparación por escisión de nucleótidos
Radiación UV.
Mutágenos químicos
Fotosensibilidad en piel y ojos. Queratosis.
Carcinomas de piel, melanomas
Síndrome de Bloom
Mutación en una helicasa
de DNA
Agentes alquilantes
ligeros
Hipersensibidad a rayos X y a la luz solar
alteraciones cromosómicas
Carcinomas, leucemias
Anemia de Fanconi
Mutación en gen involucrado en la reparación de la ruptura del DNA
Agentes entrecruzantes del ADN. Reactivos químicos oxidantes
Infertilidad y deformidades del esqueleto, anemia y
leucemia Sindrome de Cockayne
Defecto en la reparación acoplada a la transcripción
Luz solar
Susceptibilidad solar
Sindrome de Werner
Mutación en un gen de DNA helicasa
Mutágenos
Envejecimiento prematuro
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Xeroderma Pigmentosa: ETIOLOGÍA E
INCIDENCIA
• XP es un desorden autosómico recesivo de la
reparación del DNA, genéticamente heterogéneo,
que se caracteriza por una gran sensibilidad a los
rayos UV.
• En E.U. y Europa la prevalencia es de 1 en 1 millón,
mientras que en Japón es de 1 en 100,000.
REPARACIÓN DE DÍMEROS DE TIMINA
• El tipo más común de daño al DNA
originado por luz UV lo constituye
la formación de dímeros de timina.
• La mayoría de los microorganismos
tienen vías redundantes para la
reparación de estos dímeros:
reparación
por
escisión
de
nucleótidos (NER) o de bases y
fotoliasas.
• Los mamíferos tienen a NER como
única vía de reparación.
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PATOGÉNESIS
•La
reparación
por
escisión
de
nucleótidos (NER) involucra al menos 30
proteínas en humanos.
•Debido a la reducida o nula capacidad
de reparación en pacientes con XP, esto
resulta en la acumulación de gran
cantidad de mutaciones oncogénicas.
•Pacientes con XP desarrollan fácilmente
cáncer de piel debido a la exposición a
rayos UV.
•XP es originada por mutaciones en
genes que codifican cualquiera de al
menos 7 diferentes componentes del
sistema NER, dando lugar a siete
diferentes
grupos
genéticos
denominados XPA-XPG.
Función alterada en la reparación del daño y frecuencia
por grupo de complementación
Grupo
Gen
Proceso afectado
Frecuencia
(%)
XPA
XPA
Reconocimiento de DNA dañado
25
XPB
ERCC3
Desenrrollamiento de DNA
Infrecuente
XPC
XPC
Reconocimiento de DNA dañado
25
XPD
ERCC2
Desenrrollamiento de DNA
15
XPE
DDB2
Reconocimiento de DNA dañado
infrecuente
XPF
ERCC4
Endonucleasa
6
XPG
ERCC5
Endonucleasa
6
XPV
POLH
Síntesis trans-lesión.
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FENOTIPO E HISTORIA NATURAL
• Los pacientes con XP desarrollan los síntomas
entre el primero y segundo año de edad.
• Síntomas iniciales incluyen bronceado muy
fácil, fotosensibilidad, pecas y fotofobia.
• El
daño
cutáneo
continuo
origina
envejecimiento prematuro de la piel,
queratosas pre‐malignas y neoplasmas
benignos y malignos.
• 45% de los pacientes desarrollan carcinomas
y 5% desarrollan melanomas.
• Además, la mayoría de los pacientes
presentan anomalías oculares y algunos
presentan degeneración neural progresiva.
• La neurodegeneración puede deberse a la inhabilidad de
reparar DNA dañado por radicales libres de oxígeno
generados endógenamente en neuronas.
• Ya que el sistema de reparación por escisión de nucleótidos
también corrige DNA dañado por carcinógenos químicos, los
pacientes con XP tienen de 10 a 20 veces más incidencia de
neoplasmas internos como tumores cerebrales, leucemia,
tumores pulmonares y carcinomas gástricos.
• Las principales causas de muerte son carcinoma de piel y
melanoma metastático.
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ATAXIA TELANGIECTASIA
• Dentro de los daños al DNA los cortes de doble cadena (DSBs)
pueden originar rearreglos cromosómicos, senescencia, tumores y
muerte celular.
• La reparación de este daño es dependiente de cinasas como ATM
(Ataxia‐Telangiectasia Mutated) y ATR.
`
Éstas fosforilan proteínas
(700 aprox.) que:
` Transducen señales de
daño al DNA
` Inician la reparación
` Inducen la apoptosis
` Regulan ciclo celular
MODELO DE REPARACIÓN DE DSBs
Detención del ciclo celular
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Ataxia-Telangiectasia: FENOTIPO
• Desorden autosómico recesivo que se caracteriza por:
ƒ Ataxia progresiva
ƒ Telangiectasia ocular y cutánea
ƒ Inmunodeficiencia
ƒ Predisposición a neoplasias (linfoma, leucemia)
ƒ Translocaciones cromosómicas
ƒ Sensibilidad a radiaciones
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