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Laboratorios NORVET
GENTA-JET NRV
Sulfato de Gentamicina Solución Inyectable al 10%
frasco con 10 ml, 30 ml o 100 ml
®
Química
• Aminoglucósido obtenido a partir de cultivo de Micromonaspora purpurea. El sulfato de
gentamicina (Genta-Jet NRV®) ocurre como un polvo blanco a ante, este es soluble en agua e
insoluble en alcohol. Los aminoglucósidos están compuestos de una azúcar-amina unida a
través de enlaces glicosidicos a un amino-cilitol. Estos varían en la azúcar-amina y en el número
y localización específicos de los grupos amino.
Espectro Relativo de Actividad
Grampositivos
3+*
Gramnegativos
4+
Pseudomonas
Anaeróbicos
Clostridium
4+
-
-
* Especialmente especies Staphylococcus
Otros
Efectiva en contra
de especies
Nocardia.
Efectiva contra
determinadas
especies
Mycobacterium.
Efectiva contra
especies
Actinomyces.
Empleos & Indicaciones
• No obstante su habilidad para causar nefrotoxicidad, los aminoglucósidos permanecen como
los fármacos más efectivos para el tratamiento de infecciones gram-negativas severas. Estos son
asimismo efectivos en contra de Staphylococcus, Nocardia, Actinomyces y determinadas
mycobacterias. Precaución es recomendada en su empleo para infecciones en tejidos que son
de difícil penetración e infecciones que pueden ser localizadas en medio ambiente
anaeróbico. Terapia combinada deberá ser considerada en infecciones complicadas o
severas.
• Los aminoglucósidos pueden causar ototoxicidad irreversible, aunque esto es improbable de
ocurrencia a dosis terapéuticas. Al igual que la nefrotoxicidad, la ototoxicidad refleja captación
activa del fármaco a través de células pelucidas de la coclea. Tanto toxicidad vestibular como
auditiva pueden ocurrir. Asimismo los aminoglucósidos pueden causar bloqueo neuro-muscular
debido a alteración en la liberación de calcio en las uniones mio-neurales. El riesgo es mayor en
administración IV, presencia de hipocalcemia o cuando son combinados con otros agentes
activos sobre las uniones mio-neurales (p.e., anestésicos, relajantes músculo-esqueléticos).
• El mantenimiento de la hidratación es probablemente el aspecto más importante a través del
cual el riesgo de nefrotoxicidad puede ser minimizado. La ototoxicidad asimismo puede ser
minimizada a través de la hidratación además del evitar la administración tópica,
particularmente en presencia de perforación timpánica.
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Antibacterianos
• La toxicidad inherente a los aminoglucósidos limita su empleo sistémico (parenteral) al
tratamiento de infecciones severas por gram-negativos cuando existe una ausencia
documentada de sensibilidad a otros antibióticos menos tóxicos, o cuando la situación clínica
dictamina el tratamiento inmediato de una infección presumible por gram-negativos antes de
que los resultados del cultivo y sensibilidad sean reportados.
• La efectividad bactericida y el efecto post-antibiótico de los aminoglucósidos se correlaciona
con las concentraciones máximas, las cuales idealmente deberán ser al menos 4 a 8 veces la
concentración mínima inhibitoria (MIC) del organismo objetivo. En el tratamiento de
determinadas bacterias susceptibles, administración única diaria de aminoglucósidos ha
demostrado de ser tanto clínica como experimentalmente igual o más eficaz y segura, que la
administración de frecuencia tradicional (p.e., 2 a 3 veces al día). La adecuación de este
método de dosificación puede variar con el organismo y el estado de inmuno-competencia del
paciente.
• No obstante a que los aminoglucósidos son distribuidos a los fluidos extracelulares, su
penetración dentro de múltiples tejidos es considerada pobre. Concentraciones terapéuticas
pueden ser alcanzadas en sinovia y en fluidos pleural y peritoneal, particularmente sí las
membranas se encuentran inflamadas. Concentraciones terapéuticas generalmente no son
alcanzadas en SNC, fluidos oculares, leche y secreciones prostáticas. Los aminoglucósidos son
activamente acumulados por células tubulares renales, pero en pequeñas animales, esto es de
mayor relevancia a toxicidad que a eficacia. Adicionalmente a los medio ambiente
anaeróbicos, la eficacia de los aminoglucósidos es reducida en medio ambiente acidificado,
tal como pudiese ocurrir en orina, fluido ascitico y abscesos.
• La gentamicina (Genta-Jet NRV®) es empleada tanto en perros y gatos para tratar o prevenir
infecciones bacterianas incluyendo infecciones respiratorias y en heridas, neumonía y
septicemia, además de infecciones en vejiga y piel. Los aminoglucósidos son frecuentemente
empleados en combinación con otros anti-microbianos que presentan un menor espectro en
relación a bacterias gram-negativas. Los aminoglucósidos causan mínima liberación de
endotoxina (LPS) en pacientes padeciendo infección asociada con un gran inoculo de gramnegativos, pudiendo esto ser de considerable significado clínico en pacientes en estado
séptico.
Dosis
Nota: Existe significativa variabilidad inter-pacientes en relación a los parámetros
farmacocinéticos de los aminoglucósidos. Con el fin de asegurar niveles terapéuticos y minimizar
el riesgo de desarrollo de toxicidad, se recomienda considerar el monitoreo de los niveles
sanguíneos de estos fármacos.
Para las pequeñas especies un par de autores (Aronson & Aucoin 1989) realizan las siguientes
observaciones con el objetivo de minimizar los riesgos de toxicidad y maximizar su eficacia:
(i) Dosificar de acuerdo al tamaño del paciente, conforme más grande sea este menor la dosis
empleada basada en mg/kg.
(ii) A mayor factor de riesgo (edad, fiebre, sepsis, enfermedad renal, deshidratación) emplear la
dosis menor.
(iii) En pacientes geriatras o en aquellos sospechosos de enfermedad renal, incrementar el
intervalo de q8h a q16-24h.
(iv) Determinar la creatinina sérica antes de la terapia y ajustar por cambios en el nivel, aún si
este permanece en «rangos normales».
(v) Monitoreo urinario por cambios en el sedimento (p.e., cilindros), o habilidad de
concentración (no muy útil en pacientes con infección en tracto urinario).
(vI) Monitoreo terapéutico del fármaco es recomendado, cuando sea posible.
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Gentamicina
PERROS
En infecciones susceptibles
2.2-4.4 mg/kg IV (solo en sepsis) o IM q8h; contemple las recomendaciones mencionadas en
relación al ajuste de dosis/intervalo. (Aronson & Aucoin 1989)
2-4 mg/kg IV, IM o SC q8h (evite el empleo o reduzca la dosificación en pacientes con
insuficiencia renal; se recomienda monitoreo terapéutico del fármaco, particularmente en
animales jóvenes). (Vaden & Papich 1995)
2-4 mg/kg IM, IV, SC q8-12h; 8-12 IM, IV, SC q24. (Boothe 2001)
GATOS
En infecciones susceptibles
2.2-4.4 mg/kg IV (solo en sepsis) o IM q8h; contemple las recomendaciones mencionadas en
relación al ajuste de dosis/intervalo. (Aronson & Aucoin 1989)
2-4 mg/kg IV, IM o SC q8h (evite el empleo o reduzca la dosificación en pacientes con
insuficiencia renal; se recomienda monitoreo terapéutico del fármaco, particularmente en
animales jóvenes). (Vaden & Papich 1995)
3 mg/kg IV, SC q8h. (Jernigan et al. 1988)
2-4 mg/kg IM, IV, SC q8-12h; 8-12 IM, IV, SC q24. (Boothe 2001)
Estabilidad & Compatibilidad
• La gentamicina (Genta-Jet NRV®) es reportada compatible y estable en todas las soluciones
intravenosas comúnmente empleadas y con los siguientes fármacos: sulfato de bleomicina,
cefoxitina sódica, hidrocloruro de cimetidina, fosfato de clindamicina, meticilina sódica,
metronidazol (con o sin bicarbonato sódico), penicilina G sódica e hidrocloruro de verapamilo.
• Los siguientes fármacos o soluciones son reportados incompatibles o solo compatibles en
situaciones específicas con gentamicina (Genta-Jet NRV®): amfotericina-B, ampicilina sódica,
carbenicilina disodica, naftato de cefemandole, cefalotina sódica, hidrocloruro de dopamina,
furosemida y heparina sódica.
• La compatibilidad es dependiente de factores tales como pH, concentración, temperatura y
diluyente empleado.
• Inactivación in vitro de antibióticos aminoglucósidos a través de antibióticos beta-lactamicos
es bien documentada. La gentamicina (Genta-Jet NRV®) es sumamente susceptible a estos
efectos y generalmente se recomienda evitar la combinación de estos compuestos.
Interacciones Medicamentosas
• Los aminoglucósidos deberán ser empleados con precaución con otros fármacos
nefrotóxicos, ototóxicos o neurotóxicos. Estos incluyen: amfotericina-B, otros aminoglucósidos,
aciclovir, bacitracina (empleo parenteral), cisplastino, metoxiflurano, polimixina-B y
vancomicina.
• El empleo concurrente de aminoglucósidos con cefalosporinas es controversial.
Potencialmente las cefalosporinas pudiesen causar nefrotoxicidad aditiva cuando son
empleadas concurrentemente con aminoglucósidos, pero esta interacción sola ha sido
adecuadamente documentada con cefaloridina y cefalotina.
• El empleo concurrente con diuréticos de asa (furosemida, ácido etacrinico) u osmóticos
(manitol, urea), puede aumentar el potencial nefrotóxico u ototóxico de los aminoglucósidos.
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Antibacterianos
• El empleo concomitante con anestésicos generales o agentes bloqueadores neuromusculares
pudiese potencializar el bloqueo neuromuscular.
• Sinergismo en contra de Pseudomonas aeruginosa y enterococci puede ocurrir con
antibióticos beta-lactamicos y aminoglucósidos. Este efecto aparentemente no es predecible y
su utilidad clínica es en cuestionamiento.
Parámetros a Monitorear
• Eficacia (cultivo, signos clínicos asociados con la infección).
• Toxicidad renal; valores de referencia del urianálisis, creatinina sérica/nitrógeno ureico
sanguíneo. Los cilindros en orina son frecuentemente los signos iniciales de la inminente
nefrotoxicidad. La frecuencia del monitoreo durante la terapia es controversial. Esto puede
significar que el urianálisis temprano diario durante el curso del tratamiento no es demasiado
frecuente, ni que la evaluación de creatinina una vez cilindros sean observados o incremento
notado en los niveles séricos de esta sea lo suficientemente frecuente.
• Monitoreo somero de toxicidad vestibular o auditiva es recomendado.
• Niveles séricos, de ser posible.
Farmacología
• La gentamicina (Genta-Jet NRV®) presenta un mecanismo de acción y espectro de actividad
(primordialmente aerobios gram-negativos) similar a la de otros aminoglucósidos. Dado que el
oxigeno es necesario para su transporte activo, los organismos anaerobios son inherentemente
resistentes a los aminoglucósidos así como los aerobios facultativos localizados en medio
ambiente anaeróbico. Independientemente de la resistencia inherente a los organismos
anaerobios (debida a disminución en el transporte activo) resistencia aminoglucósidos es
adquirida a través de alteración en el tamaño de la porina en organismos gram-negativos y,
más comúnmente, destrucción por medio de enzimas microbianas en el interior de la célula.
• La gentamicina (Genta-Jet NRV®) al igual que otros antibióticos aminoglucósidos actúa en
bacterias susceptibles presumiblemente a través del aglutinamiento irreversible a las subunidades ribosomales 30 y 50S, en consecuencia inhibiendo la síntesis proteica. Esta es
considerada de ser un antibiótico bactericida. En contraste a los fármacos bacteriostaticos, los
cuales se aglutinan a un solo ribosoma, es más probable que los aminoglucósidos alcancen
concentraciones bactericidas seguras en el animal.
• Los aminoglucósidos deberán ser activamente transportados dentro de la célula bacteriana.
Su eficacia depende en un medio ambiente alto en tensión de oxigeno. El espectro de
actividad de la gentamicina (Genta-Jet NRV®) incluye la mayoría de las especies de E. Coli,
Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Salmonella, Enterobacter, Serratia, Shigella, Micoplasma y
Staphylococcus. La resistencia a la gentamicina (Genta-Jet NRV®) por ciertas bacterias,
principalmente Klebsiella, E. Coli y Pseudomonas aeruginosa, es un aspecto de inquietud en
múltiples áreas. Sin embargo, la mayoría de las cepas bacterianas resistentes a la gentamicina
(Genta-Jet NRV®) de estas especies, permanecen susceptibles a la amikacina. Diversas cepas
de Pseudomonas aeruginosa, Proteus y Serratia que son resistentes a la gentamicina (Genta-Jet
NRV®) pudiesen ser destruidas a través de la amikacina. La actividad antimicrobiana de los
aminoglucósidos puede ser incrementada en un medio ambiente alcalino.
Farmacocinética
• La gentamicina (Genta-Jet NRV®), al igual que otros aminoglucósidos, no es apreciablemente
absorbida posterior a administración oral o intra-uterina, pero es absorbida a partir de
administración tópica (no piel o vejiga urinaria) cuando es empleada en irrigación durante
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Gentamicina
procedimientos quirúrgicos. Los pacientes recibiendo aminoglucósidos orales con enteritis
hemorrágica o necrótica, pueden absorber cantidades apreciables del fármaco. Posterior a la
administración IM a perros y gatos, los niveles máximos ocurren de ½ a 1 hora posterior.
• La inyección subcutánea resulta en niveles máximos ligeramente retardados y con mayor
variabilidad que posterior a inyección IM. La biodisponibilidad a partir de la inyección
extravascular (IM o SC) es superior al 90% en el perro, mientras que de 68% en el gato. Posterior a
su absorción, los aminoglucósidos son primordialmente distribuidos en el fluido extracelular. Estos
son encontrados en fluidos asciticos, pleural, pericardial, peritoneal, sinovial y abscesos, y altos
niveles son encontrados en esputo, secreciones bronquiales y bilis.
• Los aminoglucósidos son minimamente aglutinantes a proteínas plasmáticas (<20%,
estreptomicina 35%). Los aminoglucósidos no atraviesan fácilmente la barrera hematoencefálica ni penetran a tejidos oculares. Los niveles en fluido cerebro-espinal son impredecibles
y varían del 0 al 50% de aquellos encontrados en suero. Niveles terapéuticos son encontrados en
hueso, corazón, vesícula biliar y tejido pulmonar posterior a dosificación parenteral.
• Los aminoglucósidos tienden a acumularse en ciertos tejidos, tales como oído interno y
riñones, lo cual pudiese auxiliar en explicar su toxicidad. El volumen de distribución ha sido
reportado de ser de 0.15.0.3 L/kg en gatos adultos y perros. El volumen de distribución puede ser
significativamente más amplio en neonatos y animales juveniles debido a sus superiores
fracciones de fluido extracelular. Los aminoglucósidos cruzan la placenta. Las concentraciones
fetales varían desde 15-50% de aquellos encontrados en el suero materno.
• La eliminación de los aminoglucósidos posterior a administración parenteral ocurre casi
completamente a través de filtración glomerural. La vida media de eliminación para la
gentamicina (Genta-Jet NRV®) ha sido reportada de 0.5-1.5 horas en el perro y en el gato. En
humanos con función renal normal, la tasa de eliminación puede ser ampliamente variable
entre los antibióticos aminoglucósidos.
• La disposición de los aminoglucósidos varía entre pacientes, primordialmente dadas las
diferencias en la tasa de filtración glomerular. La eliminación es lenta en animales de talla
grande dado que la tasa de filtración glomerular se incrementa con el tamaño corporal.
Asimismo la disposición varía entre edades. Las concentraciones plasmáticas del fármaco son
menores en el paciente neonato y pediatra, dado que la mayor cantidad de agua total y
mayor compartimiento del fluido intracelular incrementan el volumen de distribución del
fármaco desde 0.25 a 0.35 L/kg, en consecuencia el aclaramiento renal de los aminoglucósidos
es menor. Por lo que en animales jóvenes la dosis de aminoglucósidos deberá ser incrementada,
pero el intervalo deberá ser prolongado (aunque no necesariamente más allá de 24 horas).
• La disposición es asimismo alterada por enfermedad. La deshidratación y la obesidad
incrementan la concentración plasmática del fármaco. Terapia de fluidos intensiva, ascitis u
otros síndromes asociados con acumulación de fluidos y endotoxemia disminuyen las
concentraciones plasmáticas del fármaco. La eliminación es alterada en el paciente con
enfermedad renal, los regímenes de dosificación generalmente son modificados a través del
alargamiento en el intervalo, esto basado en la concentración de creatinina sérica.
Efectos Adversos & Advertencias
• Los aminoglucósidos pueden presentar efectos nefrotóxicos u ototóxicos. Los mecanismos de
nefrotoxicidad (necrosis tubular) de estos fármacos no son completamente comprendidos, pero
probablemte sean relacionados a interferencia con el metabolismo de los fosfolípidos en los
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Antibacterianos
lisosomas de las células tubulares renales proximales, resultando en escape de enzimas
proteoliticas hacia el citoplasma.
• La nefrotoxicidad es generalmente manifestada a través de incremento en el nitrógeno ureico
sanguíneo, creatinina y nitrógeno no-proteico sérico, además de disminución en la gravedad
urinaria específica y el aclaramiento de creatinina. Proteinuria y células o cilindros pueden
asimismo ser observados en orina. La nefrotoxicidad generalmente es reversible una vez que el
fármaco es descontinuado.
• No obstante a que la gentamicina (Genta-Jet NRV®) puede ser más nefrotoxica que otros
aminoglucósidos, la incidencia de nefrotoxicidad con todos estos agentes requiere igual
precaución y monitoreo.
• La ototoxicidad de los aminoglucósidos (toxicidad al 8º nervio craneal) puede ser manifestada
ya sea por signos vestibulares y/o auditivos y puede ser irreversible. Los signos vestibulares son
más frecuentes con estreptomicina, gentamicina (Genta-Jet NRV®) o tobramicina. Los signos
auditivos son más frecuentes con amikacina, neomicina o kanamicina, pero cualquier
modalidad puede ocurrir con cualquiera de los fármacos. Los gatos, al parecer, son sumamente
sensibles a los efectos vestibulares de los aminoglucósidos.
• Los aminoglucósidos pueden asimismo causar bloqueo neuromuscular, edema facial,
dolor/inflamación en el sitio de la inyección, neuropatía periférica y reacciones de
hipersensibilidad. Raramente, signos gastrointestinales, efectos hematológicos y hepáticos, han
sido reportados.
• El riesgo de toxicidad de la terapia con aminoglucósidos es mayor, sí cualquier condición del
paciente depende en la formación renal de prostaglandinas, tal como hipotensión, choque,
endotoxemia, enfermedad renal o cardiaca, o terapia farmacológica concurrente que altere
la síntesis de proteínas, tal como fármacos anti-inflamatorios no esteroides. Acidosis metabólica
o pH urinario ácido, asimismo predispone al paciente a nefrotoxicidad por aminoglucósidos,
dado que el fármaco es ionizado y atracado a los cambios aniónicos de las membranas
celulares.
Contraindicaciones - Precauciones & Seguridad Reproductiva
• Los aminoglucósidos son contraindicados en pacientes que sean hipersensibles a estos. Dado
que estos fármacos son frecuentemente los únicos agentes efectivos en infecciones severas por
gram-negativos, no existen contraindicaciones absolutas en su empleo. Sin embargo, estos
deberán ser empleados con extrema precaución en pacientes con enfermedad renal preexistente, efectuando concurrentemente monitoreo y ajuste en el intervalo de la dosis. Otros
factores de riesgo para el desarrollo de toxicidad incluyen: edad Tanto pacientes neonatos
como geriatras), fiebre, sepsis y deshidratación.
• Dado que los aminoglucósidos pueden causar ototoxicidad irreversible, estos deberán ser
empleados con precaución en perros de labor (p.e., perros de búsqueda o perros o perros para
discapacitados).
• Los aminoglucósidos deberán ser empleados con precaución en pacientes con desordenes
neuromusculares (p.e. myastenia gravis), esto debido a su actividad bloqueadora
neuromuscular.
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Gentamicina
• Dado que los aminoglucósidos son primordialmente eliminados a través de mecanismos
renales, estos deberán ser empleados cautelosamente en pacientes neonatos o geriatras,
preferentemente con monitoreo sérico y ajuste en la dosificación.
• Los aminoglucósidos pueden cruzar la placenta y, aunque raramente, pueden causar
ototoxicidad del 8º nervio craneal o nefrotoxicidad en fetos. Dado que le fármaco solo deberá
ser empleado en infecciones severas, los beneficios de la terapia pueden exceder los riesgos
potenciales.
Sobredosificación & Toxicidad Aguda
• Sí sobredosificación es inadvertidamente administrada, tres tratamientos han sido
recomendados. La hemodiálisis es sumamente efectiva en reducir los niveles séricos del
fármaco, pero no es una opción disponible para la mayoría de los veterinarios. Diálisis peritoneal
asimismo reducirá los niveles séricos, pero es mucho menos eficaz. Fijación el fármaco a través
de formación complejo ya sea con carbenicilina o ticarcilina (12-20 g/día en humanos) es
reportado cercanamente tan efectivo como la hemodiálisis.
Consideraciones de Laboratorio
• Las concentraciones séricas de la gentamicina (Genta-Jet NRV®) pueden ser falsamente
disminuidas sí el paciente es asimismo recibiendo antibióticos beta-lactamicos y el suero es
almacenado antes del análisis. Se recomienda sí la evaluación es retardada, congelar la
muestra de ser posible, drawn at times when the beta-lactam antibiotic is at a trough.
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