Download pon-11. actualizacion en genetica de los sindromes epilepticos.

Actualizaciones
en genética de
los síndromes
epilépticos
Dra. Rosario Marín Iglesias
Hospital Universitario Puerta de l Mar (Cádiz)
EPILEPSIA
* Enfermedad neurológica
* Prevalencia 1,5 -10,8 casos/ 1.000 hab.
* Epilepsia Aislada/Síndrómica
* Asociada a: encefalopatía,R M, malf del SNC o de la
migración neuronal.
ETIOLOGÍA DE LA EPILEPSIA
• Estructural
• Metabólica
• Genética (>2/3)
• Desconocida
ALTERACIONES GENÉTICAS Y EPILEPSIA
DEFECTOS CROMOSÓMICOS
Aberraciones cromosómicas
Inversiones, duplicaciones,deleciones,
traslocaciones
Númericas
Alteraciones submicroscópicas:
microdeleciones/microduplicaciones (CNVs)
DEFECTOS EN GENES: MUTACIONES
Deleciones, inserciones, mut. puntuales
Algunos DEFECTOS CROMOSÓMICOS asociados a
epilepsia
•Síndrome de Down
•Deleción 1p36
S West
Espasmos infantiles e hipsarritmia
•Síndrome de Angelman(15q11-q13) Crisis mioclónico-atónicas
•S. del cromosoma 15 inv-dup
•Otras: r(14), r(20), del(20p13)
S West
ESTUDIOS PARA DETECTAR DEFECTOS
CROMOSÓMICOS
CARIOTIPO ALTA RESOLUCIÓN
CARIOTIPO
Banda
23
MLPA
FISH (Hibridación in situ
fluorescente)
Sub-banda
23.1
del(6)(p25→pter)
MLPA (Multiplex ligation
probe amplification)
Deleción 5 / 6 sondas de Miller-Dieker
(17p13.3) (RM1)
*Epilepsia mejora la resolución de la citogenética clásica
CARIOTIPO MOLECULAR
OMIM 754 alteraciones (algunas debidas a alt.
array-CGH
cromómicas sutiles)
*Útil en Retraso del desarrollo, R M y anomalías congénitas
*CNVs, deleciones y duplicaciones
*No detecta inversiones ni alt balanceadas ni mosaicismos
*Puede tener diferente resolución
MUTACIONES EN GENES asociados a epilepsia
Relacionados con epilepsia mioclónica generalizada, convulsiones febriles y ausencias..37
Síndromes epilépticos ……………………………………………………………………...........47
Encefalopatias epilépticas………………………………………………………………….........30
RM y malformaciones del SNC
RM……………………………25
S de Joubert…………………10
Lisencefalia y polimicrogiria…………………18
Microcefalia severa e hipoplasia pontocerebelosa……….22
S de Walker-Warburg……………………6
Holoprosencefalia………………………..8
Epilepsia y otros problemas neurológicos
Leucodistrofia…………20
Migraña…………………6
Enfermedades asociadas con vía Ras-MAPK …………….13
Alt. de la migración neuronal ………………………………..31
Hiperexplesia ……........5
Errores innatos del metabolismo ..49
EPILEPSIA DE ORIGEN GENÉTICO
Resultado directo de un defecto/s genético/s en el que la
epilepsia es el síntoma ppal.
99%
ENFERMEDADES DE HERENCIA
COMPLEJA O POLIGÉNICA
1%
EPILEPSIA
COMÚN
ENFERMEDADES MONOGÉNICAS
• Avance importante en el conocimiento
alteraciones genéticas en epilepsia.
de
las
• La mayoría de los genes están asociados a canalopatías
o afectan a la actividad excitadora/inhibidora de los
neurotransmisores en el SNC.
• El estudio genético es complejo.
Coste elevado y lentitud
en tiempo respuesta
Genes identificados en
síndromes epilépticos
ideopáticos
APLICACIÓN DE LA PRUEBA GENÉTICA
Test Diagnóstico
Test Predictivo
Diagnóstico Prenatal
Detección de Portadores
Historia
personal y
Tipo/s
de crisis
familiar
Exploración física
EEG
Desencadenantes de las crisis
Factores de riesgo (Alt. SNC, infecciones, tumores)
Edad de comienzo
Epilepsia sindrómica /no
Evaluación familia (epilepsia / Alt.neurodesarrollo)
PENETRANCIA
EXPRESIVIDAD
MUTACIONES DE NOVO
Anomalías neurológicas asociadas
Otros problemas médicos
Rasgos dismórficos: síndromes
genéticos
Excluir otras causas
Sospecha de
Síndrome genético
¿ TEST GENETICO ?
BENEFICIOS DE LA PRUEBA GENÉTICA
EN LA EPILEPSIA
Confirma el diagnóstico
Puede sugerir el pronóstico
Ayuda al manejo o a la elección de tratamiento
Evita pruebas innecesarias o cruentas
Test predictivo en familiares a riesgo
Diagnóstico prenatal en gestaciones de riesgo
Consejo genético familiar
EFECTOS PERJUDICIALES DERIVADOS DE LA
REALIZACIÓN DE LA PRUEBA GENÉTICA
Implicaciones étnicas, legales y sociales
Estigmatización
Falta de confidencialidad: discriminación: seguros y
empleo
Estrés
LA REALIZACIÓN DE LA PRUEBA GENÉTICA
EN EPILEPSIA DEBE SER:
INDIVIDUALIZADA
EVALUADA EN EQUIPO MULTIDISCIPLINARIO
PRECISA CONSENTIMIENTO
DEBE REALIZARSE EN EL CASO INDICE
La prueba genética es MUY ÚTIL:
TEST DIAGNÓSTICO
TEST PREDICTIVO
Espasmos infantiles
S. Dravet
Espasmos infantiles ligados a X
Epilepsia y RM limitado a
S. Dravet
mujeres
S. de Ohtahara
Epilepsia y RM limitado a mujeres
Epilepsia de ausencias infantiles
ADNFLE
Disquinesia paroxística inducida por el ejercicio
SINDROMES QUE COMIENZAN
EN EL PRIMER AÑO DE VIDA
SÍNDROME DE OHTAHARA
o encefalopatía epiléptica
infantil precoz con descargasupresión
ESPASMOS INFANTILES
Rett Atípico
SA
ESPASMOS INFANTILES X-LINKED
(varones sobretodo)
GEN/GENES
PROPORCIÓN
DE
PACIENTES/FAMILIAS
CON
MUTACIÓN
Gen ARX (Xp21.3;“Aristaless Related Homeobox”)
Gen STXBP1 (9q34.11;“Syntaxin binding protein 1”)
Gen SLC25A22
35% no
detectan
mut
Gen CDKL5/STK9
(Xp22.13; Cyclin-dependent kinase-like 5)
10-17%
Gen ARX (Xp21.3;“Aristaless Related Homeobox”)
< 5% de
varones
UTILIDAD CLÍNICA: EN UN
AFECTO EL HECHO DE
CONOCER QUE TIENE UNA
MUTACIÓN CAMBIA EL
MANERJO CLÍNICO?
Confirmar dto
Evitar pruebas innecesarias
CG
Suelen ser de novo
Confirmar dto
Evitar pruebas innecesarias
CG
Suelen ser de novo
Confirmar dto
Evitar pruebas innecesarias
CG
Suelen ser familiar
De novo: se puede alterar el
manejo clinico.
SINDROMES CON CRISIS
FEBRILES IMPORTANTES
GEN/GENES
PROPORCIÓN
DE
PACIENTES/FAMILIAS
CON
MUTACIÓN
SÍNDROME DE DRAVET
Gen SCN1A(2q24.3 ; Sodium channel, neuronal type
Epilepsia mioclónica severa de la 1:alpha subunit)
Infancia (SMEI)
•Crisis Febriles (FS)
• Epilepsia Generalizada con crisis febriles plus
(GEFS+) 5-10%con mut
•Epilepsia mioclonica severa, borderline (SMEB)
•Crisis parciales infantiles con foco variable o
crisis epiléptica multifocal severa infantil
•Otros: Encefalopatía relacionada con las vacunas
y epilepsia.
70-80 %
UTILIDAD CLÍNICA: EN UN
AFECTO EL HECHO DE
CONOCER QUE TIENE UNA
MUTACIÓN CAMBIA EL
MANERJO CLÍNICO?
Confirmar dto :
Depende de la mutación detectada
(trucamiento/missense)
Evitar pruebas innecesarias
Optimización del tto antiepiléptico
CG
Suelen ser de novo. Pero se han
descrito casos de mosaico somático
en progenitores
UTILIDAD COMO TEST PREDICTIVO
Diagnóstico prenatal
El conocimiento del riesgo permite la
preparación para un tratamiento mas
agresivo al comienzo
EPILEPSIA Y RETRASO MENTAL
LIMITADO A LAS MUJERES
Gen PCDH19(Xq22.2; Protocadherina 19)
Desconocido
Establece r el diagnóstico,
especialmente en casos
aislados o en pequeñas
familias donde el patrón de
herencia está poco claro
GC
EPILEPSIA FOCAL
GEN/GENES
EPILEPSIA DEL LOBULO
FRONTAL NOCTURNA
AUTOSOMICO DOMINANTE
(ADNFLE)
PROPORCIÓN
DE
PACIENTES/FAMILIAS
CON
MUTACIÓN
Gen CHRNA4 (20q13.2-13.3, α4 subunit nACh
receptor)
Gen CHRNB2 (1q21, β 2 ubunit nACh receptor)
Gen CHRNA2 (8p21, α 2 ubunit nACh receptor)
UTILIDAD CLÍNICA: EN UN
AFECTO EL HECHO DE
CONOCER QUE TIENE UNA
MUTACIÓN CAMBIA EL
MANERJO CLÍNICO?
< 10%
< 5%
desconcido
Evolución variable (refractaria al tto)
Evita la realización de pbas de imagen
No se conoce si la mutación puede
diferir en tto antiepiléptico o cirugía
CG
Raro casos esporádicos.
desconcido
EPILEPSIAS ASOCIADAS CON
OTROS TRASTORNOS
PARAXISTICOS
DISQUINESIA PAROXISTICA
INDUCIDA POR EL EJERCICIO
Gen SLC2A1(1p35-p31.3, glucose transporter type-1)
Confirmar dto
Evitar pruebas innecesarias
La dieta cetogénica puede ser efectiva
CG
IMPLICACIONES CLÍNICAS DE LOS ESTUDIOS GENÉTICOS EN SÍNDROMES
EPILEPTICOS
Validez analítica
Test genético
Utilidad clínica
Siempre comenzar el
estudio de una familia
por
Caso índice o
Probando
RESULTADOS
VSI
No se ha detectado
mutación
Limitaciones de la técnica
Otros genes
Mosaicismos somáticos
Otro diagnóstico
+
Se ha identificado la
mutación causal
Genotipo-fenotipo
Pentrancia
Expresividad
Detección de portadores
Estudio progenitores/
RR −>DP
−>
valorar estudio familiar
Test predictivo
MUTACIÓN: Variación genotipo
Dependiendo de la gravedad
puede provocar cambios en el
FENOTIPO
Mutación somática
Afecta a un grupo de
cels de un tejido
Mutación germinal
Afecta a todas las células
Mutación puntual: sustitución
Missense o
cambio de
aminoácido
No hay cambio de aminoácido
Introducció
n de parada
Mutación puntual: inserción /deleción
ESTUDIOS PARA ALTERACIONES DEFECTOS GENÉTICOS
POLIMORFISMOS o SNPs
MUTACIÓN: Variación genotipo
MUTACIONES
En relación con:
Desarrollo de la enfermedad
Complicaciones
Efetividad/toxicidad Fármacos
Array de SNPs
Análisis de ligamiento
ESCANEO DE MUTACIONES
(SSCP, DHPLC,CSGE,DGGE)
MLPA reordenamientos
intragénicos
SECUENCIACIÓN
Método Sanger
PANELES DE SECUENCIAS
DIANA:
Contiene genes
asociados con una
determinada
enfermedad
RECURSOS ON LINE DISPONIBLES
OMIM
Orphanet
Genetest
EDDNAL European Directory of DNA Laboratory
Las nuevas técnicas de análisis molecular permiten el análisis
del genoma de manera rápida y disminuyendo costes
permitiendo al ser mas accesibles.
Favorecerán el descubrimiento de nuevas mutaciones
asociadas a susceptibilidad a desarrollar una enfermedad,
mutaciones patogénicas y CNVs que ayudarán al mejor
entendimiento de las enfermedades.
Objetivo
MEDICINA PERSONALIZADA
Muchas gracias