Download estudio del gen ATP1A3 en 16 pacientes

Med Clin (Barc). 2014;143(1):25–28
www.elsevier.es/medicinaclinica
Nota clı́nica
Hemiplejı́a alternante de la infancia: estudio del gen ATP1A3
en 16 pacientes
Adriana Ulate-Campos a,*, Carmen Fons a,b, Jaume Campistol a,b, Loreto Martorell b,c,
Ramón Cancho-Candela d, Jesús Eiris e, Eduardo López-Laso f, Mercedes Pineda g,
Anna Sans a y Ramón Velázquez h
a
Servicio de Neurologı´a Pediátrica, Hospital Universitario Sant Joan de Déu, Barcelona, España
Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España
c
Servicio de Genética Molecular, Hospital Universitario Sant Joan de Déu, Barcelona, España
d
Unidad de Neurologı´a Pediátrica, Servicio de Pediatrı́a, Hospital Universitario Rı´o Hortega, Valladolid, España
e
Servicio de Neurologı´a Pediátrica, Departamento de Pediatrı´a, Hospital Clı´nico Universitario, Universidad de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, A Coruña, España
f
Unidad de Neurologı´a Pediátrica, Hospital Universitario Reina Sofı´a, Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC), Córdoba, España
g
Fundación Sant Joan de Déu, Barcelona, España
h
Servicio de Neurologı´a Infantil, Hospital Infantil Universitario La Paz, Madrid, España
b
I N F O R M A C I Ó N D E L A R T Í C U L O
R E S U M E N
Historia del artı´culo:
Recibido el 31 de octubre de 2013
Aceptado el 30 de enero de 2014
On-line el 24 de abril de 2014
Fundamento y objetivo: La hemiplejı́a alternante de la infancia (HAI) es una enfermedad caracterizada por
episodios recurrentes de hemiplejı́a, crisis tónicas o distónicas y movimientos oculares anormales de
inicio precoz. Recientemente se han identificado mutaciones en el gen ATP1A3 como mecanismo
causante de esta enfermedad. El objetivo es describir una serie de pacientes con diagnóstico clı́nico y
genético de HAI.
Pacientes y método: Se trata de un estudio descriptivo, retrospectivo y multicéntrico, de 16 pacientes con
diagnóstico clı́nico de HAI, en quienes se documentaron mutaciones en el gen ATP1A3.
Resultados: En la serie estudiada se encontraron 6 mutaciones distintas en el gen ATP1A3, todas en
heterocigosis y de novo. La mutación más común fue G2401A, presente en 8 pacientes (50%), seguida por
la mutación G2443A en 3 pacientes (18,75%), G2893A en 2 pacientes (12,50%), y C2781G, G2893C y
C2411T en sendos pacientes (6,25% cada una).
Conclusiones: En la población estudiada con HAI se detectaron mutaciones de novo en el 100% de los
pacientes estudiados. Las 2 mutaciones más frecuentes fueron la G2401A y la G2443A.
ß 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave:
Hemiplejı́a alternante de la infancia
Gen ATP1A3
Bomba de sodio-potasio de trifosfato
de adenosina
Alternating hemiplegia of childhood: ATP1A3 gene analysis in 16 patients
A B S T R A C T
Keywords:
Alternating hemiplegia of childhood
ATP1A3 gen
Sodium-potassium adenosine
triphosphatase pump
Background and objective: Alternating hemiplegia in childhood (AHC) is a disease characterized by
recurrent episodes of hemiplegia, tonic or dystonic crisis and abnormal ocular movements. Recently,
mutations in the ATP1A3 gene have been identified as the causal mechanism of AHC. The objective is to
describe a series of 16 patients with clinical and genetic diagnosis of AHC.
Patients and method: It is a descriptive, retrospective, multicenter study of 16 patients with clinical
diagnosis of AHC in whom mutations in ATP1A3 were identified.
Results: Six heterozygous, de novo mutations were found in the ATP1A3 gene. The most frequent
mutation was G2401A in 8 patients (50%) followed by G2443A in 3 patients (18.75%), G2893A in 2
patients (12.50%) and C2781G, G2893C and C2411T in one patient, respectively (6.25% each).
Conclusions: In the studied population with AHC, de novo mutations were detected in 100% of patients.
The most frequent mutations were D801N y la E815K, as reported in other series.
ß 2013 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
* Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (A. Ulate-Campos).
0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.01.036
26
A. Ulate-Campos et al / Med Clin (Barc). 2014;143(1):25–28
Introducción
La hemiplejı́a alternante de la infancia (HAI) es una enfermedad
neurológica considerada minoritaria, con una prevalencia estimada de uno en un millón de habitantes. La mayorı́a de los casos
ocurren de forma esporádica1,2.
La HAI se caracteriza por episodios de hemiplejı́a alternante o
de cuadriplejı́a y crisis tónicas o distónicas de inicio en los primeros
18 meses de vida3. Los episodios se pueden acompañar de disnea u
otros sı́ntomas autonómicos4,5. Estos sucesos son desencadenados
por actividad fı́sica, cansancio, ciertos alimentos, estı́mulos
luminosos, situaciones de estrés, exposición al agua (baños o
nadar), y desaparecen con el sueño6,7. La mayorı́a de los pacientes
desarrollan una encefalopatı́a crónica. El diagnóstico de la
enfermedad era únicamente clı́nico y por exclusión de otras
afecciones, pero recientemente se han identificado mutaciones
de novo en el gen ATP1A3 como mecanismo causante de la
enfermedad8,9. Este gen codifica para la subunidad alfa-3 de
la bomba sodio-potasio ATPasa, localizada principalmente en los
ganglios basales, el hipocampo y el cerebelo9. El objetivo de este
trabajo es describir las mutaciones en el gen ATP1A3 encontradas
en una serie de 16 pacientes controlados en centros médicos
españoles con el diagnóstico clı́nico de HAI.
Pacientes y método
Se trata de un estudio descriptivo, retrospectivo y multicéntrico, en el que se incluye una serie de 16 pacientes con diagnóstico
clı́nico de HAI, con edades comprendidas entre los 2 y los 37 años.
Los pacientes fueron valorados en los servicios de Neuropediatrı́a
de diversos centros españoles. Quince pacientes son españoles y
una es portuguesa, pero fue diagnosticada y es seguida en un
centro español. Se obtuvo el consentimiento informado de los
padres, ası́ como una muestra de ADN de los pacientes y familiares
de primer grado (padres y hermanos) para el análisis del gen
ATP1A3.
Todos los pacientes cumplı́an los criterios diagnósticos de HAI:
a) inicio de los episodios en los primeros 18 meses de vida;
b) episodios recurrentes de hemiplejı́a alternante; c) episodios de
hemiplejı́a bilateral o cuadriplejı́a; d) otros episodios paroxı́sticos,
tales como crisis tónicas/distónicas, trastornos de la motilidad
ocular, disnea y/o sı́ntomas autonómicos que se presentan de
forma aislada o coinciden con la crisis de hemiplejı́a;
e) desaparición con el sueño; f) desarrollo de retraso cognitivo,
ataxia y trastornos del movimiento, y g) no atribuible a otro
trastorno neurológico. Se consideraron casos tı́picos de HAI los que
cumplı́an los criterios a, b, c y g.
Los datos clı́nicos se recogieron mediante un cuestionario en el
que se incluyeron las siguientes variables: historia familiar,
antecedentes perinatales, edad de inicio de los sı́ntomas, edad
de diagnóstico de la enfermedad, sı́ntomas paroxı́sticos y sı́ntomas
neurológicos no paroxı́sticos. Para las variables cuantitativas se
analizaron las medias con su desviación estándar. Para las variables
cualitativas se calcularon las frecuencias absolutas y relativas con
el programa estadı́stico Epi InfoTM 3.5.3.
El estudio molecular del gen ATP1A3 se realizó en el Laboratorio
de Genética de la Universitá Cattolica del Sacro Cuore en Roma
(6 pacientes) y en el laboratorio clı́nico del Departamento de
Genética y Genómica de la Icahn School of Medicine en Nueva York
(10 pacientes).
Resultados
Se incluyeron en el estudio 16 pacientes con diagnóstico clı́nico
de HAI. La edad media actual de los pacientes es de 17 años
(extremos 2-37 años). La población está constituida por 4 varones
Tabla 1
Mutaciones en el gen ATP1A3 en los pacientes españoles con hemiplejı́a alternante
de la infancia
Mutación
en la proteı́na
Mutación
en el ADN
Número
de pacientes
Porcentaje
T804I
C927W
G947R
G947R
E815K
D801N
Total
2411C > T
2781C > G
2893G > C
2893G > A
2443G > A
2401G > A
-
1
1
2
1
3
8
16
6,25
6,25
12,50
6,25
18,75
50
100
(25%) y 12 mujeres (75%). La edad media al diagnóstico fue de
38 meses, con un amplio rango (desde los 5 meses hasta los 23
años) y una mediana al diagnóstico de 19 meses.
Quince pacientes (93,8%) no presentaron incidencias dentro del
perı́odo perinatal (embarazo sin complicaciones, Apgar superior a
8 a los 5 min y sin clı́nica de depresión neonatal). Dentro de los
antecedentes familiares se constató que el 50% de los pacientes
tenı́an un familiar en primer grado con migraña y el 19% un familiar
con epilepsia. Tres pacientes (19%) tenı́an un familiar con
enfermedad neurológica como: retraso mental de causa no filiada,
hidrocefalia y esclerosis múltiple.
Todos los pacientes se catalogaron como casos tı́picos de HAI. El
100% de los pacientes presentó episodios paroxı́sticos. El primero
se documentó en promedio a los 3 meses de edad (extremos 1-7
meses), en forma de movimientos oculares anormales en 8
pacientes (50%), episodios de hemiplejı́a en 4 pacientes (25%),
ataques tónicos o distónicos en 3 pacientes (18,75%) y epilepsia en
un paciente (6,25%). La edad media al inicio de los episodios de
hemiplejı́a fue de 7,3 meses (extremos 2-29 meses). El 100%
presentó ataques pléjicos de forma alternante, el 100% tuvo
movimientos oculares anormales, un 94%, episodios tónicos o
distónicos, un 67%, sı́ntomas autonómicos, y en el 100% de los
casos, los sı́ntomas mejoraron con el sueño. El 81% de los pacientes
presentaron, además, epilepsia. Seis pacientes (37,5%) presentaron
cefalea, 3 con caracterı́sticas migrañosas y 3 no migrañosas.
En relación con los sı́ntomas no paroxı́sticos, todos los pacientes
los presentaron. El 87,5% asoció ataxia, el 93,8% disartria, el 100%
retraso del desarrollo psicomotor o retraso mental, y un 31,25%
trastornos del comportamiento, dentro de los cuales figuraron
conducta obsesiva, compulsiva o agresividad.
Se encontraron 6 mutaciones distintas en el gen ATP1A3 en la
serie estudiada (tabla 1). El 100% de las mutaciones fueron de novo,
ya que en todos los pacientes se estudió a los padres y hermanos y
ninguno de ellos presentó la mutación en el gen ATP1A3.
Discusión
En el presente estudio describimos las diferentes mutaciones
del gen ATP1A3 encontradas en una serie de pacientes con
diagnóstico clı́nico de HAI controlados en diversos servicios de
Neuropediatrı́a españoles.
La HAI es una enfermedad rara y probablemente infradiagnosticada debido a que su presentación clı́nica es muy variable y en
numerosas ocasiones se plantea de forma inicial el diagnóstico de
epilepsia o de parálisis cerebral infantil10,11, como fue el caso de
varios de los pacientes de esta serie.
La edad media al diagnóstico en esta población (38 meses) es
similar a los 36 meses de la serie de Sweney et al.7, pero más tardı́a
que la descrita en la serie europea estudiada en el marco del
proyecto European Network for Research on Alternating Hemiplegia,
que describe una edad media de diagnóstico de 20 meses5. En el
pasado, la confirmación diagnóstica era más difı́cil, por no disponer
de marcadores bioquı́micos, neurorradiológicos o genéticos
especı́ficos. El diagnóstico fue tardı́o a pesar de que nuestros
A. Ulate-Campos et al / Med Clin (Barc). 2014;143(1):25–28
pacientes presentaron desde muy temprano episodios paroxı́sticos,
en promedio desde los 3 meses, siendo más frecuentes los
movimientos oculares anormales (50% de los pacientes). Se ha
indicado en algunas revisiones que siempre que se presente un
lactante con nistagmo monocular o bilateral episódico aislado o
asociado a episodios de distonı́a o hipertonı́a unilaterales o
hemiplejı́a se debe considerar el diagnóstico de HAI7. Los ataques
de hemiplejı́a también se presentaron de forma precoz a una edad
media de 7,3 meses. Se espera que con el mayor conocimiento de la
clı́nica y la fisiopatologı́a de esta enfermedad su diagnóstico sea cada
vez más precoz.
En nuestros pacientes el 100% presentó retraso del desarrollo
psicomotor o retraso mental, comparable con la serie referida por
Sweney et al., en que todos los pacientes tenı́an deterioro cognitivo7.
La evolución a largo plazo por lo general no es favorable, ya que la
mayorı́a de los pacientes presentan retraso del desarrollo psicomotor, ası́ como mental, u otros sı́ntomas neurológicos crónicos; sin
embargo, se ha evidenciado que la historia natural de esta
enfermedad es altamente variable e impredecible5.
Recientemente, se han identificado mutaciones en el gen ATP1A3
como el mecanismo causal de la enfermedad8,9. Este gen codifica
para la subunidad alfa-3 de la Na/K ATPasa. Esta bomba tiene como
función mantener los gradientes electroquı́micos de sodio y potasio
a través de la membrana plasmática de las neuronas. La subunidad
alfa-3 está localizada principalmente en los ganglios basales, el
hipocampo y el cerebelo12, y se cree que funciona como
transportador de soporte que se activa cuando las concentraciones
de sodio están elevadas, como ocurre después de un tren de
potenciales de acción8. El efecto que la mutación del gen ATP1A3
tiene en la función de la proteı́na no se conoce en su totalidad13.
En la población descrita las 2 mutaciones más frecuentes fueron
D801N y la E815K, que se presentaron en el 68,75% de los pacientes,
siendo la D801N la más común. En la serie referida por Rosewich
et al. estas 2 mutaciones también fueron las más frecuentes y se
documentaron en un 67% de sus pacientes, en la serie de Heinzen
et al. se documentaron en un 52%, y en la de Ishii et al., en un 80%2,8,9.
En nuestra serie se encontró una mutación no descrita previamente,
la T804I, en una paciente con una clı́nica tı́pica de HAI.
Se han descrito también mutaciones en el gen ATP1A3 en
pacientes con distonı́a-parkinsonismo de inicio súbito (denominado DYT12), enfermedad autosómica dominante con escasa
penetrancia que se manifiesta como un cuadro mixto de distonı́a
de presentación rostrocaudal asociada a sı́ntomas de parkinsonismo (bradicinesia e inestabilidad postural), con importantes
sı́ntomas bulbares (disartria, sialorrea, risa sardónica y disfagia)14–
16
. Suele tener un inicio agudo de horas a semanas, por lo general
relacionado con un episodio de estrés emocional o fı́sico, y cuyos
sı́ntomas permanecen estables, con pocos cambios en la exploración neurológica17,18. Esta enfermedad no responde al tratamiento
con fármacos antiparkinsonianos como levodopa14,15,18. A diferencia de la HAI, la DYT12 suele aparecer a una edad más tardı́a,
siendo lo más frecuente en adolescentes o adultos jóvenes,
presentando una evolución de predominio monofásico en la
DYT12 y de predominio polifásico en la HAI. En esta última, la gran
mayorı́a de las mutaciones descritas son de novo, como en nuestra
serie, mientras que en la DYT12 la herencia es autosómica
dominante9,17. Sin embargo, estas 2 enfermedades también
comparten varios hallazgos, como el inicio súbito de distonı́a, el
hecho de ser desencadenadas por sucesos estresantes y de
acompañarse de sı́ntomas bulbares9,14,15. Estos hallazgos apoyan
que ambas enfermedades forman parte de un espectro de
mutaciones del gen ATP1A3, siendo la HAI la forma de presentación
clı́nica más grave9. Cabe señalar que las diferencias no son
solo clı́nicas, sino también genéticas, ya que aunque las 2 entidades
comparten mutaciones en el gen ATP1A3, las causantes de HAI
ocasionan reducciones significativas en la actividad de la ATPasa
27
sin alterar su expresividad, a diferencia de lo que ocurre en la
DYT12, en la que la expresividad se ve reducida8.
En el momento actual no existe un tratamiento curativo para la
HAI y hay pocos estudios que evalúen el efecto de los fármacos a
largo plazo12. La flunaricina, un bloqueador de los canales de calcio
dependientes de voltaje, es uno de los tratamientos que mejor
respuesta ha demostrado en pacientes con HAI, describiéndose una
eficacia parcial en al menos el 70% de ellos5,12,19. Dado que la Na/K
ATPasa presenta una menor actividad en esta enfermedad, la
concentración de sodio intracelular aumentarı́a, lo cual provoca
la despolarización de la membrana y la subsiguiente activación de
los canales de calcio dependientes de voltaje. Un posible
mecanismo de acción de la flunaricina serı́a evitar el incremento
en la entrada de calcio a través de estos canales.
Una paciente de nuestra serie, afectada de HAI tı́pico, que
presenta una mutación patógena en el gen ATP1A3 y un
polimorfismo en el gen SLC1A2, mostró una excelente respuesta
a la dieta cetogénica (disminución en el número y la duración de las
crisis de hemiplejı́a). Se planteó que la dieta cetogénica podrı́a
ser efectiva en HAI debido a que aporta al cerebro una fuente
energética alternativa, como son las cetonas, y a que contribuye a
estabilizar la neurona, por lo que podrı́a disminuir los sı́ntomas
paroxı́sticos. Por este motivo, y considerando lo que se conoce de la
HAI, hemos iniciado una dieta cetogénica en 3 pacientes más, con
una buena respuesta por el momento, pero es necesario un mayor
seguimiento para obtener conclusiones y poder recomendarla
como tratamiento de primera lı́nea en pacientes con HAI.
Debido a que la HAI es una enfermedad rara y que la serie
descrita es pequeña, no hemos podido establecer una correlación
genotipo-fenotipo. Sin embargo, en la serie publicada por Ishii et al.
de 10 pacientes, relacionan una mayor gravedad neurológica con la
mutación E815K, incluyendo fallo respiratorio, estatus epiléptico y
pobre respuesta al tratamiento farmacológico2. Nuestros 3
pacientes con esta mutación presentaron epilepsia, pero en
ninguno de ellos se documentó estatus epiléptico ni fallo
respiratorio. En la actualidad estamos participando en un estudio
multicéntrico europeo (Genotype-Phenotype Correlation Study in
Alternating Hemiplegia of Childhood) con el objetivo de establecer
una correlación genotipo-fenotipo en una muestra amplia de
pacientes afectados de HAI.
El descubrimiento de mutaciones en el gen ATP1A3 ha
significado un gran avance, tanto en el diagnóstico como en
la ampliación del conocimiento sobre la fisiopatologı́a de la HAI y la
DYT12, además de permitir ofrecer un consejo genético y
diagnóstico prenatal a las familias, y promover la investigación
para el desarrollo de agentes terapéuticos1.
Ante pacientes con sı́ntomas paroxı́sticos de inicio precoz,
principalmente movimientos oculares anormales y episodios de
hemiplejı́a alternante que posteriormente desarrollan una encefalopatı́a crónica caracterizada por retraso mental, ataxia y/o
trastornos del movimiento, recomendamos realizar el análisis del
gen ATP1A3. Consideramos que un diagnóstico precoz podrı́a evitar
exámenes complementarios innecesarios, permitir un abordaje
terapéutico más dirigido a las necesidades de estos pacientes,
ofrecer consejo genético y modificar ası́ el pronóstico a largo plazo
de esta grave enfermedad.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Agradecimientos
A Laurie Ozelius, del Departamento de Genética y Ciencias
Genómicas de la Escuela de Medicina Mount Sinai en Nueva York, y
a Giovani Neri, Fiorella Gurrieri y Francesco Tiziano, del Servicio de
28
A. Ulate-Campos et al / Med Clin (Barc). 2014;143(1):25–28
Genética de la Facultad de Medicina y Cirugı́a Agostino Gemelli,
Universitá Cattolica del Sacro Cuore en Roma, por su inestimable
ayuda en el análisis genético. A Inés Carrilho, del Servicio de
Neuropediatrı́a del Hospital Marı́a Pı́a do Centro, Porto, a Bárbara
Blanco, del Servicio de Neurologı́a Pediátrica del Hospital Virgen
del Rocı́o, Sevilla, y a Marı́a Dolores Mora, del Servicio de
Neurologı́a Pediátrica del Hospital Carlos Haya de Málaga, por
facilitarnos la información clı́nica de sus pacientes. A la Asociación
Española de Hemiplejı́a Alternante (AESHA) y la Asociación Italiana
del Sindrome de Emiplegia Alternante (AISEA) por su constante
colaboración y apoyo.
Bibliografı́a
1. Amikeng F. Mutations in ATP1A3 cause alternating hemiplegia in childhood.
Clin Genet. 2013;83:32–3.
2. Ishii A, Saito Y, Mitsui J, Ishiura H, Yoshimura J, Arai H, et al. Identification of
ATP1A3 mutations by exome sequencing as the cause of alternating hemiplegia
of childhood in Japanese patients. PLoS One. 2013;8:e56120.
3. Bourgeois M, Aicardi J, Goutières F. Alternating hemiplegia of childhood.
J Pediatr. 1993;122:673–9.
4. Fons C, Campistol J, Panagiotakaki E, Giannotta M, Arzimanoglou A, Gobbi G,
et al. Alternating hemiplegia of childhood: Metabolic studies in the largest
European series of patients. Eur J Paediatr Neurol. 2012;16:10–4.
5. Panagiotakaki E, Gobbi G, Neville B, Ebinger F, Campistol J, Nevsimalova S, et al.
Evidence of a non-progressive course of alternating hemiplegia of childhood:
Study of a large cohort of children and adults. Brain. 2010;133:3598–610.
6. Tenney J, Schapiro M. Child Neurology: Alternating hemiplegia of childhood.
Neurology. 2010;74:e57–9.
7. Sweney MT, Silver K, Gerard-Blanluet M, Pedespan JM, Renault F, Arzimanoglou
A, et al. Alternating hemiplegia of childhood: Early characteristics and evolution
of a neurodevelopmental syndrome. Pediatrics. 2009;123:e534–41.
8. Heinzen E, Swoboda K, Hitomi Y, Gurrieri F, Nicole S, de Vries B, et al. De novo
mutations in ATP1A3 cause alternating hemiplegia of childhood. Nat Genet.
2012;44:1030–4.
9. Rosewich H, Thiele H, Ohlenbusch A, Maschke U, Altmuller J, Frommolt P, et al.
Heterozygous de novo mutations in ATP1A3 in patients with alternating
hemiplegia of childhood: A whole exome sequencing gene-identification study.
Lancet Neurol. 2012;11:764–73.
10. Kirshenbaum G, Dawson N, Mullins J, Johnston TH, Drinkhill MJ, Edwards IJ,
et al. Alternating hemiplegia of childhood related neural and behavioral
phenotypes in Na, K ATPase a3 missense mutant mice. PLoS One.
2013;8:e60141.
11. Ozelius L. Clinical spectrum of disease associated with ATP1A3 mutations.
Lancet Neurol. 2012;11:741–3.
12. Chi L, Zhao X, Liu X, Jiang W, Chi Z, Wang S. Alternating hemiplegia of childhood
in Chinese following long-term treatment with flunarizine or topiramate. Int J
Neurosci. 2012;122:506–10.
13. Alexoudi A, Scheider SA. Alternating hemiplegia of childhood and rapid onset
dystonia parkinsonism are allelic disorders due to ATP1A3 gene mutations. Mov
Disord. 2012;27:1494.
14. Anselm IA, Sweadner KJ, Gollamudi S, Ozelius LJ, Darras BT. Rapid-onset
dystonia-parkinsonism in a child with a novel ATP1A3 gene mutation. Neurology. 2009;73:400–3.
15. De Carvalho P, Sweadner KJ, Penniston JT, Zaremba J, Liu L, Caton M, et al.
Mutations in the Na+/K+ -ATPase a3 gene ATP1A3 are associated with rapidonset dystonia parkinsonism. Neuron. 2004;43:169–75.
16. Pittock SJ, Joyce C, O’Keane V, Hugle B, Hardiman O, Brett F, et al. Rapid-onset
dystonia-parkinsonism: A clinical and genetic analysis of a new kindred.
Neurology. 2000;55:991–5.
17. Romero-López J, Moreno-Carretero MJ, Escriche-Jaime D, Corredera-Garcı́a E.
Distonı́a-parkinsonismo de inicio rápido: forma esporádica. Rev Neurol.
2008;47:638–40.
18. Pascual-Pascual SI. Estudio y tratamiento de las distonı́as en la infancia. Rev
Neurol. 2006;43 Supl 1:S161–8.
19. Fons C, Campistol J, Narbona J, Velázquez R, Eiris J, Garcı́a Peñas JJ. Hemiplejı́a
alternante de la infancia en la población española. Estudio de una serie de
17 pacientes. Med Clin (Barc). 2008;130:577–9.