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El papel del microorganismo en las
neumonías: resistencia y virulencia
Dr. Rafael Cantón
Hospital Universitario Ramón y Cajal
SERVICIO DE MICROBIOLOGÍA Y PARASITOLOGÍA
Departamento de
Microbiología II
Universidad
Complutense. Madrid
Neumonía: resistencia y virulencia
 Etiología de la neumonía adquirida en la comunidad
- patógenos mas prevalentes
- nuevos patógenos (clones) - nuevos pacientes
 Influencia de los métodos de diagnóstico microbiológicos
 Interacción microorganismo – huesped
 Guías de tratamiento y resistencias a los antimicrobianos
Neumonía adquirida en la comunidad: etiología
 ¿Cuál es el microorganismo más prevalente asociado
a la neumonía adquirida en la comunidad?
1.Streptococcus pneumoniae
2. Mycoplasma pneumoniae
3. Haemophilus influenzae
4. Virus (influenza A y B, adenovirus, VRS, …)
5. Depende del tipo de paciente, comorbilidades, …
Neumonía adquirida en la comunidad: etiología
Variabilidad
 Población estudiada (edad, factores de riesgo, …)
 Área geográfica y estación de año
 Tipo de muestras analizadas
 Métodos de diagnóstico
- moleculares vs tradicionales
Patrones clásicos atendiendo a la gravedad,
edad y comorbilidad del paciente
Neumonía adquirida en la comunidad: etiología
Variación en la etiología
Ausencia de
patógenos
 pacientes extrahospitalarios:
- no utilización de métodos
microbiológicos
 pacientes hospitalizados:
- >70 años y comorbilidad
renal y cardiaca
Polimicrobiana
 pacientes pediátricos:
- polivírica
0-14%
- polibacteriana 0-14%
- virus-bacteria 3-30%
 pacientes adultos 6 -26%
NAC: etiología según la gravedad del paciente
Microorganismo Sin ingreso
Ingreso en planta
Ingreso en UCI
S. pneumoniae
0-36
3-76
12-43
H. influenzae
0-14
1-21
0-12
M. catarrhalis
0-3
0-4
-
S. aureus
0-1
0-4
0-19
Bacilos Gram (– )
0-1
0-33
0-27
M. pneumoniae
1-33
0-18
0-7
C. pneumoniae
7-37
0-18
0-2
L. pneumophia
0-13
1-14
0-30
Virus
2-33
1-24
0-17
Influenza
0-19
0-13
0-9
Woodhead et al. Clin Microbiol Infect 2011; 17(Suppl. 6): E1–E59
NAC: etiología según la gravedad del paciente
 700 pacientes (429 extrahospitalarios, 276 hospitalizados)
 Abril 2006-Junio 2007 (País Vasco)
 55,7% con etiología
 Métodos:
- cultivo esputo
- hemocultivo
- antígenos en orina
%
- serología
Capelastegui et al. BMC
Infect Dis 2012; 12:134
NAC: etiología según la gravedad del paciente
 700 pacientes (429 extrahospitalarios, 276 hospitalizados)
 Abril 2006-Junio 2007 (País Vasco)
 Relación de
los patógenos
con la edad
%
Capelastegui et al. BMC
Infect Dis 2012; 12:134
Rango de edad
NAC: métodos diagnósticos
 Los nuevos métodos diagnósticos (moleculares)
utilizados en los pacientes con NAC
1. Incrementan el diagnóstico en las infecciones mixtas
2. Aumentan los pacientes con un diagnóstico etiológico
3. Son complementarios a los métodos convencionales
4. Son útiles para la detección de nuevos patógenos
5. Todas las anteriores respuestas son ciertas
NAC: etiología según el método microbiológico
Introducción de métodos moleculares
 184 pacientes (2004-05, Suecia) con NAC e ingreso hospitalario
 Muestras: esputo inducido, aspirado nasofaríngeo, hemocultivos y orina
 Métodos convencionales y PCR cuantitativa tiempo real
 Patógenos mas comunes:
- S. pneumoniae (38%) y virus (29%)
 Mayor detección de patógenos con métodos moleculares (67%)
que cuando se utilizan métodos convencionales (60%)
 Incremento del diagnóstico de infecciones mixtas
- 23% vs 11% con dos patógenos
- 2% vs 1% con tres patógenos
Johansson et al. Clin Infect Dis 2010; 50:202-9
NAC: etiología según el método microbiológico
 185 neumonías de paciente ingresados en UCI y 25 controles
- NAC (n=32), NAV (n=106), no-NAV (n=22), aspiración (n=25)
 Muestras: broncoaspirados, hemocultivos y orinas
 Métodos convencionales y moleculares (metagenómica):
- cultivos y antígenos en orina
- amplificación 16sRNA y 18sRNA, clonación y secuenciación
- PCR cuantitativa para bacterias y virus
- Aumento del número de diagnósticos (84% vs 65%)
- Microorganismos no asociados previamente a neumonía
- Detección de patógenos en grupos control (¿?)
- Elevada heterogeneidad y etiología polimicrobiana
- Presencia de microorganismo típicos de otras localizaciones
- Detección de microorganismos no descritos anteriormente
Bousbia et al. PLoS One 2012; 7:e32486
NAC: etiología según el método microbiológico
 Diferencias en la proporción de microorganismos según el
tipo de neumonía
Bousbia et al. PLoS One 2012; 7:e32486
Neumonía: ¿nuevos patógenos?
Virus influenza: AH1N1 2009
 Emergencia de un nuevo subtipo A(H1N1) en 2009
 Co-circulación con otros subtipos (H3N2 y B) en 2010-11
 Disminución importante en 2011-12 con detección en 2012-13
 Afectación leve en individuos jóvenes
 Casos graves agrupados en pacientes de 30-50 años
 Factores de riesgo: obesidad mórbida, embarazo, inmunosupresión,
HIV, asma (niños), EPOC, enfermedad neuronal
 Asociación en un 30% de los casos severos con sobreinfección
por S. pneumoniae y S. aureus
LaRussa. Semin Resp Crit Care Med 2011; 32:393-9
Cheng et al. Clin Microbiol Rev 2012; 25:223-63
Neumonía: ¿nuevos patógenos?
Virus influenza en España
2012-13
2009-10
2010-11
Neumonía: ¿nuevos patógenos?
Staphylococcus aureus
 Asociación con:
- infección vírica previa (gripe) con mayor mortalidad
- pacientes de mayor edad e instituciones de cuidados de salud
 Dispersión de clones SARM en la comunidad:
- USA300: ST8-MRSA-VI
- mayor patogenicidad (leucocidina de Panton Valantine)
- endémico en EEUU
- emergencia inicial en neumonía necrotizante (niños y jóvenes)
- emergente en Europa
- casos importados y autóctonos
- menor coresistencia inicial, adquisición actual de resistencias
Nimmo. Clin Microbiol Infect 2012; 18:725-34
Thurlow et al. FEMS Immunol Med Microbiol 2012; 65:5-22
Neumonía: ¿nuevos patógenos?
Casos posibles de SARS (síndrome agudo respiratorio severo)
a nivel mundial (1 de noviembre de 2002 - 11 de julio de 2003)
Comunicación de
los primeros casos
Alerta de la OMS
12 de marzo, 2003
Secuenciación de
SARS-CoV,
14 abril, 2003
Identificación de CoV
similar al SARS-CoV
1er caso, Fishan
Guangdong (China)
Últimos casos
www.who.int sars; Wang & Chang. Curr Opin Infect Dis 2004; 17:143–8
Neumonía: ¿nuevos patógenos?
Casos confirmados de neumonía severa
por un nuevo coronavirus (abril 2012 –
febrero, 2013)
http://ecdc.europa.eu/en/
healthtopics/coronavirusinfections/pages/
index.aspx
Neumonía: ¿nuevos patógenos?
Mycoplasma pneumoniae
 Incremento en los últimos años en Europa (onda epidémica)
 Dispersión policlonal con presencia de un clon predominante
 Emergencia de resistencia a
macrólidos
- casos importados
- casos autóctonos
Minimun spanning tree de tipos MLVA
según el tipo de adhesina P1 en Francia
Pereyre et al. Clin Microbiol Infect 2012;
Nov 28. [Epub ahead of print]
Neumonía: virulencia
 Etiología de la neumonía adquirida en la comunidad
- patógenos mas prevalentes
- nuevos patógenos (clones) - nuevos pacientes
 Influencia de los métodos de diagnóstico microbiológicos
 Interacción microorganismo – huesped
 Guías de tratamiento y resistencias a los antimicrobianos
Neumonía: virulencia
Interacción de los microorganismos con la mucosa respiratoria
 Patogénesis activa
- liberación de toxinas (citotoxinas)
 Respuesta inflamatoria local:
- infiltrado de células inflamatorias: neutrófilos, macrófago, linfocitos T
- aumento de mediadores de la inflamación:
- elastasas, interleucinas (IL)-8, factor de necrosis tumoral (TNF-α)
 Disminución del sistema ciliar, defensinas y aumento del moco
 Destrucción de la superficie mucosa
Neumonía: virulencia
 Receptores TOLL: receptores celulares capaces de reconocer
componentes bacterianos
Activación del sistema de defensa
innato (liberación de citoquinas)
Receptores TOLL
Especificidad
TLR1, 2, 6
Gram-positivos,
micobacterias
TLR3
Virus
TLR4
LPS Gram-negativos
(P. aeruginosa)
TLR5
Flagelina bacteriana
TLR7,8
Virus
TLR9
DNA bacterias y virus
Parker y Prince. Trend Inmunol 2011; 12:582-8
NAC: tratamiento y resistencia a los antimicrobianos
 Etiología de la neumonía adquirida en la comunidad
- patógenos mas prevalentes
- nuevos patógenos (clones) - nuevos pacientes
 Influencia de los métodos de diagnóstico microbiológicos
 Interacción microorganismo – huesped
 Guías de tratamiento y resistencias a los antimicrobianos
NAC: tratamiento y resistencia a los antimicrobianos
NAC: tratamiento y resistencia a los antimicrobianos
NAC: tratamiento y resistencia a los antimicrobianos
NAC: tratamiento y resistencia a los antimicrobianos
Normativa SEPAR (2010)
Menéndez et al. Arch Bronconeumol 2010; 46:543-8
NAC: tratamiento y resistencia a los antimicrobianos
Consenso NEUMOMADRID y SMMC (2010)
De Miguel et al. Rev Patol Respir 2010; 13(Supl. 2): 105-124
NAC: tratamiento y resistencia a los antimicrobianos
Consensos: puntos clave del tratamiento empírico
 Estratificación de los pacientes en función de:
- gravedad, edad y factores de riesgo de patógenos específicos
 β-lactámicos, primera elección en detrimento de los macrólidos
- penicilinas con y sin inhibidores de β-lactamasa
- cefalosporinas (IV o IM) asociadas a macrólidos
- recuperación de cefalosporinas orales (cefditoren)
 Fluoroquinolonas, universalización en todo tipo de pacientes
 Macrólidos:
- ausencia de indicación de macrólidos en monoterapia
- en combinación con β-lactámicos en el paciente grave
NAC: tratamiento y resistencia a los antimicrobianos
 Indique que afirmación es falsa en relación a la
resistencia en los patógenos respiratorios
1. La resistencia a la penicilina en S. pneumoniae ha
disminuido en los últimos años
2. La resistencia a la eritromicina en S. pneumonaie ha
disminuido en los últimos años
3. H. influenzae presenta un escaso porcentaje (<3%) de
resistencias a las quinolonas
4. M. pneumoniae es siempre sensible a los macrólidos
NAC: tratamiento y resistencia a los antimicrobianos
Β-lactámicos
Macrólidos
Fluoroquinolonas
Streptococcus
pneumoniae
- disminución de R a PEN
- posible repunte de R
- diferencias por áreas
- cambio de serotipos por
vacunación PVC7
- disminución de R en
paralelo a la PEN
- dispersión de cepas
con mecanismos
duales (mef y erm)
- bajo % de R
- resistencia con
coste asociado
(menor fitness)
Haemophilus
influenzae
- disminución de cepas
β-lactamasa (+)
- aumento de cepas AmpR
β-lactamasa (-)
- emergencia de cepas
con mutaciones en PBP
y β-lactamasa (+)
- emergencia de R a
azitromicina por
mutaciones ribosomales
(R intrinseca al resto de
los macrólidos)
- bajo % de R
- emergencia en
infec. crónica
Mycoplasma
pneumoniae
- (R intrinseca)
- emergencia / dispersión
de aislados R por
mutaciones ribosomales
- ausencia de R in
vivo, mutantes in
vitro
Resistencia en Streptococcus pneumoniae
% de aislados I+R
EARS-net – España, 2000 - 2011
http://ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/EARS-Net/about_EARS-Net/Pages/about_network.aspx
Resistencia en Streptococcus pneumoniae
Evolución de resistencias (Hosp. Universitario Ramón y Cajal)
% de aislados resistentes (I+R)
60
50
40
30
20
10
0
89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12
Penicilina
39 37 41 29 32 35 38 51 52 45 39 45 41 41 38 29 25 27 21 23 25 23 24 23
Eritromicina
14 12 9 12 17 14 18 21 33 27 39 44 43 38 39 34 27 34 21 23 26 29 29 22
http://ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/EARS-Net/about_EARS-Net/Pages/about_network.aspx
Resistencia en Streptococcus pneumoniae
Resistencia y cambios en serotipos en España
Tras la introducción de la vacuna
Disminución de serotipos PCV7
6B
9V
19F
23F
1997-01
11,7%
15,4%
13,7%
12,6%
2007-08
0,0%
9,1%
7,3%
3,8%
Aumento de serotipos no-PCV7
Liñares et al. Clin Microbiol Infect 2010; 16:402-10
19A
24F
1997-01
3.3%
0,1%
2007-08
24,5%
7,6%
Resistencia en Streptococcus pneumoniae
EARS-net 2011
Penicilina (I+R)
Eritromicina (I+R)
Haemophilus influenzae – resistencia a β-lactámicos
 Disminución de aislados productores de ß-lactamasa
Jansen et al. JAC 2006; 58:873-7
 Dispersión de aislados AmpR ß-lactamasa negativa con…
- menor sensibilidad a cefalosporinas orales (1ª y 2ª gen.)
 Emergencia de resistencia amoxicilina/clavulánico
- mutaciones en PBP3 + producción de ß-lactamasa
- transferencia de gen fstI
- estructura policlonal con emergencia de epidemias
 Descripción de aislados menos sensibles a cefotaxima, cefixima
- mutaciones en PBP3, dispersion clonal
Hasegawa et al. J AC 2003; 9:39-46; Takahata et al. AAC 2007; 1589-98
García-Cobos et al. AAC 2007; 51:2564-73; Barbosa et al. JAC; 2011; 66:788-96
H. influenzae – perfil de resistencia en España
Estudio SAUCE ( 2006-2007): 2.736 aislados
99,7
97,8
99,9
99,3
99,9
99,3
99,8
100
% de aislados sensibles
90
83,9
% de aislados
80
70
0,3
60
50
0,7
40
15,7
30
20
0
10
2
4
BLPACR
6
8
BLNAR
10
12
14
16
Beta-lactamasa +
0
Ampicilina
Amox/clav
Cefaclor
Cefuroxima
Cefditoren
Cefotaxima
Claritromicina Ciprofloxacina
Pérez-Trallero et al. Antimicrob Agents Chemother 2010; 54:2953-9
Mycoplasma pneumoniae – resistencia a macrólidos
 Primera descripción en Japón en 2011 (mutaciones ribosomales)
 Incremento (>90%) en Asia, <10% en Europa
 R de diferente nivel con las distintas mutaciones ribosomales
 Menor efectividad de los macrólidos en caso de resistencia
- persistencia de síntomas
- no aumento de las complicaciones
 Sustitución de macrólidos por fluoroquinolonas o tetraciclinas
en países con una alta prevalencia de R a macrólidos
Princii & Esposito. J Antimicrob Chemother 2013; 68:506-11
NAC: resistencia y virulencia
 S. pneumoniae sigue siendo el patógeno mas relevante
 La utilización de métodos moleculares incrementa el diagnóstico
etiológico y de las infecciones mixtas
 La interacción del microorganismo con el huésped desencadena,
entre otros, un proceso inflamatorio agudo local
 La R a penicilina y eritromicina en S. pneumonaie se redujo en
los últimos años pero podría estar repuntando de nuevo. Este
hecho podría explicarse por la utilización de la vacuna PVC7
 H. infuenzae ha incrementado su resistencia a la ampicilina por
dispersión policlonal de aislados con alteraciones en las PBPs
 M. pneumoniae ha perdido sensibilidad a los macrólidos
El papel del microorganismo en las
neumonías: resistencia y virulencia
Dr. Rafael Cantón
Hospital Universitario Ramón y Cajal
SERVICIO DE MICROBIOLOGÍA Y PARASITOLOGÍA
Departamento de
Microbiología II
Universidad
Complutense. Madrid