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Como se forman las extremidades en el embrión
( Publicado en Revista Creces, Junio 2003 )
Es difícil imaginar como a partir de un brote de células que crece desde el
tronco de un embrión, llegan a formarse las extremidades con sus diferentes
tejidos y estructuras. ¿Quién va guiando las diferentes células? ¿Quién dirige
su multiplicación? ¿Cómo saben estas donde ubicarse? Nuevas investigaciones
desplazan antiguas teorías, pero aun esta lejos de aclararse el misterio.
Parecía que los biólogos que estudian el desarrollo de los órganos y tejidos en el
embrión, ya tenían claro como se iban formando las extremidades, partiendo de un
brote celular que crecía desde el tronco y se iba formando paulatinamente el antebrazo,
el brazo y por último la mano. Lo mismo sucedía con la pierna y el pie. Según el
modelo aceptado, al iniciarse la formación de un miembro, existía en su extremo distál
una "zona progresiva" (ZP) de multiplicación celular que iba guiando el desarrollo del
miembro hacia delante, hasta su total formación. La hipótesis considerada como la
base de la embriología, ya estaba consolidada. Ella se aceptaba como un proceso
común en el desarrollo embriológico de las extremidades de todos los animales que
tenían una columna vertebral, desde una ave (ala), una ballena (aletas), un cocodrilo,
un caballo y también los seres humanos.
El modelo ZP fue propuesto hace 30 años por el biólogo Lewis Wolpert de la University
College de Londres, para explicar cómo a partir de un brote de células indiferenciadas
se iban multiplicando y transformando de acuerdo a una estricta secuencia, formando
sucesivamente las distintas partes de un ala, un brazo o una pierna. Se trataba de una
hipótesis simple, elegante y aparentemente respaldada por una buena evidencia
experimental, que ya nadie se atrevía a cuestionar.
Pero el año recién pasado (2002), dos equipos de investigadores independientes
publicaron sus hallazgos, sugiriendo que el modelo de ZP estaba equivocado. Aunque
ambos grupos insistieron que no era su intención ir contra la ortodoxia, los resultados
de sus experimentos no calzaban con la teoría clásica, y pensaban que por lo tanto se
requería una nueva teoría para explicarlos.
De más esta decir que el hallazgo ha tenido una fuerte reacción, ya que el modelo
aceptado para entender el proceso iba más allá de la formación de los miembros, y se
había propuesto como un mecanismo general para la formación de todo el organismo,
desde la cabeza hasta la extremidad. Si el modelo ZP estaba equivocado, todo el
desarrollo biológico debía ser repensado.
El modelo de una zona progresiva
Examinando un miembro, se puede apreciar que está dividido en tres unidades básicas:
en el caso de las extremidades superiores, éstas eran: el antebrazo, el brazo y la
mano. También la pierna esta conformada de acuerdo a este modelo, como con
variaciones lo está también las alas del murciélago o las aletas de la ballena.
El modelo ZP describe cómo emerge éste el sistema. En el embrión del vertebrado las
extremidades comienzan como un brote, formado por pequeñas protuberancias de
células indiferenciadas que van creciendo progresivamente hasta que se desarrollan las
tres partes del miembro. En los pollos, este proceso se inicia a los tres días de la
fertilización del huevo y se demora aproximadamente una semana. En el embrión
humano demora más, iniciándose a las cinco semanas y terminando a las ocho
semanas.
Para el modelo ZP, la clave del proceso está en la "zona de progreso", definida como un
conglomerado de células indiferenciadas que crecen rápidamente y que están ubicadas
en el punto de inicio de la formación del miembro. El ZP se consideraba el motor del
inicio del proceso de formación del brazo. Desde allí nuevas células se iban
constantemente multiplicando y simultáneamente se iban diferenciando para llegar a
formar huesos, músculos y cartílagos del miembro definitivo.
¿Pero cómo saben estas nuevas células qué parte del miembro les corresponde llegar a
formar? De acuerdo al modelo ZP, todo sería cuestión de tiempo. Cada célula en la
zona de progreso, tendría un reloj interno que comenzaría a funcionar tan pronto como
se formara el primer brote del futuro brazo. Las nuevas células heredarían su reloj de
sus células madres, pero cuando ellas fueran quedando atrás, fuera de la ZP, su reloj
se detendría. En este punto se definiría el destino de la célula. Las células que tendrían
un reloj programado para un tiempo corto formarían la parte proximal del miembro. En
cambio aquellas que tendrían un reloj programado para un tiempo más largo, llegarían
la formar las partes más distales, finalizando con la formación de la mano o garra
según el caso.
La exacta naturaleza de este reloj nunca había llegado a determinar, pero de acuerdo al
modelo ZP, el tic- tac del reloj obedecería a señales químicas, llamadas "factores de
crecimiento de fibroblastos" (FCF). Estas substancias serían segregadas por una cresta
apical de tejido especializado. Estarían ubicadas en el último extremo del brote,
formando la "cresta ectodérmica apical". Este grupo de células estaría produciendo y
bombeando los factores de crecimiento a las células del brote para estimular su
multiplicación. La extensión de la zona de progreso estaría determinada por estos
factores, ya que cuando las células iban quedando atrás, muy alejadas de la cresta, ya
no las alcanzarían las señales químicas y su reloj se detendría. Esto sería algo crucial
para el modelo ZP: las células se diferenciarían sólo después de haber dejado la zona
de progreso.
Mucho de lo que se sabía de la formación de las extremidades, era el producto de
investigaciones realizadas en embriones de pollo. De allí nació el modelo ZP. De
acuerdo a estas investigaciones, los biólogos habían podido demostrar cambios
dramáticos en la estructura del brazo si removían la cresta ectodérmica apical en los
embriones de pollo. Cortando tempranamente la cresta se producía un miembro con un
hueso superior normal, pero no continuaba la formación del resto del miembro. Era
como si el reloj celular tuviese su tic-tac en un período corto. En otra experiencia,
removiendo la cresta en períodos sucesivos, conseguían sucesivos desarrollos del
miembro. Estos resultados se interpretaban como si el modelo constructivo sucediera
pieza por pieza: primero la parte proximal del brazo, luego las partes más alejadas y
finalmente la mano o el pie.
Los nuevos hallazgos
Pero ahora nuevas investigaciones cuestionan este modelo. Proponen en cambio que no
existe esta zona de progreso, ni tampoco existiría un reloj, ni el miembro se formaría
por sección tras sección. En cambio se postula que las células del miembro sabrían
desde un comienzo que llegarían a ser. Es decir, el brote sería un pequeño miembro
preformado.
El primer indicio de la nueva idea se hizo evidente en el mes de Agosto del 2002,
cuando Cliffort Tabin y Andrew Dudley de la Facultad de Medicina de la Universidad de
Harvard en Boston, junto con Marian Ross de la Universidad de Cantabria en España,
publicaron sus resultados en "Nature" (vol. 418, pág. 539, 2002). Tabin y sus colegas
estaban investigando para conocer más del modelo ZP. En el hecho estaban tratando
de definir con mayor precisión el tamaño de la zona de progreso. Para ello inyectaron
un colorante permanente a progresiva profundidad en el brote del miembro del embrión
de pollo de tres días de edad. En esta forma dejaron huellas indicadoras en las células
progresivamente más alejadas de la cresta epidérmica apical.
De acuerdo al modelo ZP se podía predecir que puesto el colorante en cualquier parte
de la zona de progreso, éste debería esparcirse a todo el miembro en la medida que
proliferaban las células. Tobin esperaba usar esta técnica para encontrar dónde estaba
el borde de la zona de progreso. ¿Cuán profunda la capa de colorante tendría que estar
como para que no se siguiera distribuyendo en el miembro ya terminado?
Pero lo que observó fue una sorpresa. Independiente de la profundidad, el colorante
nunca se esparció a través del miembro. Por el contrario se mantuvo fijo en el lugar.
Cuando marcaron células cerca de la punta más externa del extremo del brote del
miembro, el colorante terminó en los dedos. Cuando marcó células que estaban a
medio camino en la zona de progreso, el colorante terminó en el antebrazo. Parecía
entonces que las células dentro de la zona de progreso, lejos de ser indiferenciadas,
sabían muy bien dónde iban a terminar.
Fue un resultado muy inesperado que necesitaba otro chequeo para estar seguros.
Diseñaron otro experimento, Ross durante varias etapas del desarrollo del miembro,
extrajo la punta del brote del ala del embrión de pollo y las injertó en el cabo del brote
que se había cortado. Encontró que las de la punta del brote, siempre producían dedos,
lo que era una fuerte indicación que desde un comienzo su destino había estado
sellado.
Esta especificación temprana resultaba radicalmente diferente de lo que sugería el
modelo ZP. Es decir, las células del brote del miembro sabían desde un comienzo cual
era su destino. Algunas estaban destinadas a formar el hombro y otras para formar la
mano. De este modo las diferentes regiones se iban expandiendo, cada una a su
tiempo, para llegar a formar el miembro completo.
Este modelo alternativo aún tiene importantes vacíos. En particular no dice cómo y
dónde ocurre esta predestinación. El grupo de Tabin piensa que la proliferación celular
toma unas pocas horas para extenderse a través del brote del miembro, comenzando el
proceso con aquellas destinadas a ser hombro, aproximadamente 74 horas después de
la fertilización realmente aún no sabemos cuál es el mecanismo para esto", dice Ross.
Muy pronto llegó el apoyo para este nuevo modelo. Gail Martin, biólogo de la
Universidad de California en San Francisco, independientemente estaba desarrollando
investigaciones cuyos resultados también ponían en duda el modelo ZP.
Martin estaba interesado en averiguar cómo el “factor de crecimiento de fibroblastos"
(FCF), actuando desde la cresta ectodérmica apical, afectaba el desarrollo del miembro.
Para ello creó una rata mutante en que la expresión del gene FCF4 y FCF8 (dos
miembros claves de la familia FCF que actúan desde la cresta ectodérmica apical)
habían sido anulados (knocked) durante el desarrollo.
De acuerdo al modelo ZP, el FCFs dan el estímulo para que funcione el reloj interno de
la célula. Si se eliminan estos genes, el desarrollo del miembro se detiene.
Al comienzo, lo que encontró Martin no fue muy sorprendente: sin FCF4 y FCF8,
efectivamente se detenía el desarrollo del miembro. Pero cuando por una casualidad se
produjo un pulso transitorio de FCFs, se desarrollaron el codo, la mano y los dedos,
pero más pequeños que lo normal. Este y otros experimentos convencieron a Martin
que los FCFs no tenían nada que ver con un reloj interno de las células, pero en cambio
su acción era simplemente promover la proliferación. Según él, todo esto calzaba
perfectamente con el nuevo modelo Tabin: el brote del brazo contenía células
precursores de las tres partes del miembro y ellas proliferaban bajo la influencia de
promotores del crecimiento, los FCFs. También en Agosto del 2002 Martin publicó sus
resultados, los que produjeron gran controversia Nature vol.418, pág. 501, 2002).
Pero el modelo ZP ya estaba demasiado enraizado y aceptado como verdadero por
muchos biólogos, que hoy se niegan a aceptar esta nueva alternativa y por diferentes
apreciaciones cuestionan los experimentos de Tabin, Dudley, Ross y también los de
Martin. Es que si se descarta definitivamente el modelo ZP, sería un shock para todos
los que han trabajado en el desarrollo de embrionario, ya que la hipótesis del desarrollo
de las extremidades, en alguna medida se proyecta como un proceso que permite
comenzar a comprender el desarrollo de todo un organismo, desde la cabeza hasta el
otro extremo. No sólo tenemos que llegar a comprender el proceso de diferenciación
celular para que estas lleguen a formar distintos órganos y sistemas, sino que además
se necesita entender cómo las diferentes células durante el proceso de desarrollo
embrionario se van desplazando hasta ubicar su situación definitiva en el embrión.
Pareciera que de acuerdo a este nuevo modelo, ellas conocieran tempranamente su
destino y su ubicación definitiva. ¿Quién las marca y cómo se dan las órdenes? Es algo
que aún falta para llegar a entender a cabalidad el proceso de desarrollo de un embrión
y en definitiva de un ser vivo.
Artículo extraído de CRECES EDUCACIÓN - www.creces.cl