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VI CONGRESO DE FASEN
tudios clínicos no han constituido un problema de envergadura, estos agentes tienen efectos favorales sobre la evolución de la nefropatía y son cardioprotectores con beneficios evidentes en la enfermedad coronaria y la masa ventricular izquierda.
El bloqueante α-β adrenérgico carvedilol, no sólo
reduce los niveles de PA y la hipertrofia ventricular,
sino que mejora la RI, produce un perfil lipídico más
favorable con disminución de los TGC y aumento del
colesterol HDL y tiene acción antioxidante.
• Bloqueantes de los canales de Ca++.
Son útiles especialmente en pacientes con hipertensión sistólica aislada, asociados o no a diuréticos.
S A L Ó N I N G . L U I S M A N U E L PA Z
HIPÓFISIS
SIMPOSIO
Actualización básica y clínica
en neuroendocrinología
Coordinador: Cristina Pavesa
Secretario: Sergio Tausig
REGULACIÓN POR NEUROPÉPTIDOS
DE LA LIBERACIÓN DE HORMONAS
HIPOFISARIAS
María Ester Cobe de Celis.
Laboratorio de Ciencias Fisiológicas, Cátedra de Bacteriología y Virología Médica Facultad de Ciencias
Médicas, UNC Santa Rosa 1085 5000 Córdoba,
Argentina.
Hablar de la regulación por neuropéptidos de la liberación de hormonas hipofisarias aun desde el punto de vista básico es muy complejo. Tal vez lo que todos saben y podemos decir primero es que todas las
hormonas hipofisarias se encuentran reguladas por
neuropéptidos. Y así cada hormona tiene uno o más
péptidos que regulan su liberación de la hipófisis, llamados hormonas hipotalámicas. Estas pueden ser inhibitorias o liberadoras. Y algunas hormonas hipofisarias poseen uno o más péptidos para su regulación.
Apenas unas palabras para hablar de la regulación
de hormonas a nivel humano, poniendo como ejemplo a la regulación de las hormonas LH, FSH y GH.
RAEM • 2006 Vol 43 • No. Supl.
Gn-RH es un factor hipotalámico relacionado a la reproducción ya que actúa sobre su receptor en la hipófisis anterior para regular la producción y liberación
de las hormonas gonadotróficas LH y FSH. Como todos conocen LH y FSH luego estimulan la síntesis de
las hormonas sexuales para que cumplan sus funciones. La liberación en este caso debe ser pulsátil para
que el péptido cumpla con su función de sintetizar y
liberar a las hormonas recientemente mencionadas. Si
la liberación es continuada se produce la inhibición de
la liberación de LH y FSH, ocurriendo entonces una
castración médica. Con respecto a la GH podemos decir que es regulada por GH-RH y por somatostatina.
Sin embargo no hace mucho se encontró un tercer mecanismo. La grelina es un nuevo péptido acetilado
producido principalmente por el estómago, aunque
también es sintetizado por el hipotálamo. Este péptido aumenta la liberación de GH como la ingesta. La
grelina endógena podría ampliar el patrón básico de
la secreción de GH optimizando a los somatotrofos a
la respuesta a GH-RH. Existen varios secretagogos de
la GH entre ellos uno de los más estudiados es GH
péptido liberador 6 (GHRP-6) que puede ser administrado oralmente. En 1996 se clona el receptor que se
encuentra principalmente en la hipófisis y el hipotálamo y también en otras áreas del cerebro. En 1999 se
descubre el ligando endógeno en el estómago y esta
nueva hormona se conoce como grelina (de ghre de la
raíz indoeuropea de la palabra root). La grelina también se encuentra en el hipotálamo y activa de forma
muy potente a GH. Actúa sobre el apetito un efecto
independiente de la liberación de GH. El descubrimiento de la grelina es un ejemplo de la Farmacología
inversa. La síntesis química de compuestos tales como los secretagogos de la GH, permitió descubrir al
receptor endógeno y luego al ligando natural. Tanto la
grelina como GHRP-6 aumentan la liberación de GH
en forma dosis dependiente, in vivo e in vitro en varias
especies, incluyendo la humana.
También desde un punto de vista básico existe
muchísima bibliografía, pero me voy a dedicar a hablar de nuestros últimos hallazgos
Hace alrededor de 5 años comenzamos a estudiar
un nuevo péptido derivado de la proMCH, el neuropéptido EI (NEI), desde un punto de vista comportamental y neuroendocrinológico. En esta presentación
me voy a referir a la última función mencionada.
El efecto del péptido sobre la liberación de LH se
estudió utilizando la rata blanca de laboratorio. Se to-
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SIMPOSIOS
maron ratas macho y hembras crónicamente ovariectomizadas (CHR-OVX) tratadas con benzoato de estradiol (BE) y una dosis baja de progesterona (P). NEI
cuando es inyectado intracerebroventricularmente
(icv) en machos aumenta ya a los 10 min la liberación
de LH al suero, manteniéndose los valores de LH incrementados respecto al control hasta los 90 min donde se observa que los niveles de LH comienzan a descender aunque siguen siendo estadísticamente más
altos que los controles que recibieron icv líquido céfalorraquideo (LCR). Cuando el estudio se llevó a cabo
usando a la rata hembra CHR-OVX tratadas con BE +
P también se observó un aumento del LH sérico a través del tiempo, (entre 15h a 19h), con respecto a las ratas que recibieron igual tratamiento con esteroides
ováricos, pero que recibieron LCR en vez de NEI. Estos resultados unidos a los obtenidos con α-MSH y
MCH hormonas que también liberan LH nos hace
pensar en la interrelación entre estos tres péptidos. Es
interesante destacar que NEI comparte epitopes que
son reconocidos por antisueros anti-α-MSH y por lo
tanto se podría asumir que NEI podría ser un ligando
específico reconocido por alguno de los receptors melanotrópicos. En realidad NEI estimula la síntesis de
melanina en melanomas de ratón por la activación de
un receptor para α-MSH el MC1-R. La posibilidad
que NEI pueda actuar a través del sistema noradrenérgico debe ser también tenida en cuenta, puesto
que NEI modifica el contenido de NA en el caudado
putamen y en el núcleo accumbens durante el comportamiento de aseo excesivo que induce el péptido.
Continuamos con el estudio del efecto de NEI sobre LH con el fin de poder investigar las vías que se
encuentran relacionadas con esta acción.
Se utilizaron técnicas de hibridización y de inmunocitoquímica, trabajo que llevamos a cabo con la colaboración de los Drs. J. Bittencourt y C. Elías de la
Universidad de San Pablo en Brasil. Se analizó el cerebro de hembras en diestro y proestro y de ratas
ovacteriomizadas tratadas con BE más P o ratas controles tratadas solamenete con aceite. Los resultados
hallados demostraron que las ratas ovacteriorizadas
tratadas con BE más P el número de neuronas NEI inmunorreactivas se incrementa en la zona incerta medial y se observa una inervación densa a moderada
por neuronas NEI en áreas relacionadas con la reproducción, que incluyen el órgano vascular de la lámina
terminalis el núcleo anteroventral periventricular
(AVPV) y la eminencia media. Las fibras de NEI se en-
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cuentran muy próximas al núcleo anteroventricular
periventricular y con las neuronas que expresan a GnRH en la tarde del proestro o cuando se administra BE
más progesterona. En la eminencia media se observan
varicosidades de NEI y estructuras semejantes a terminales en una cercana proximidad a vasos sanguíneos y a fibras Gn-RH. Estos resultados sugieren que
NEI podría inducir la liberación de LH directamente
a través de su liberación en la eminencia media, a través de la modulación de las neuronas de Gn-RH localizadas en el área preóptica o de terminales Gn-RH localizadas en la eminencia media. NEI también podría
regular la liberación de LH indirectamente modulando las neuronas AVPV. En resumen las diversas vías
por las cuales LH es regulado están esquematizadas
en el siguiente esquema:
NEI-ir
ZIm/HLA
GnRH
AVPV
Dopamina
(ZIm)
EM
(Lib. LH)
En base a estos resultados quisimos seguir adelante y mediante cultivos primarios de células hipofisarias analizamos la influencia de NEI no solamente sobre LH sino también sobre otras hormonas hipofisarias como son FSH, GH y prolactina. Nuestros resultados demuestran por primera vez que NEI es capaz
de actuar directamente sobre las células hipofisarias
que crecen en cultivo liberando FSH y LH sin alterar
las otras hormonas hipofisarias. Estos resultados demuestran que el péptido directamente actúa a nivel
de las células gonadotropas. El efecto del péptido fue
estudiado a diferentes tiempos en el cultivo de células
hipofisarias y en todos los tiempos estudiados es efectivo en liberar FSH y LH. Siendo que se observaron
modificaciones en áreas que contienen NEI en zonas
muy relacionadas con la reproducción se podría postular una regulación por el péptido en el momento
preovulatorio de la secreción de las hormonas LH y
FSH. Basados en los resultados recientemente mencionados es posible asumir que al menos para LH NEI
puede actuar a nivel hipotalámico e hipofisario para
regular a LH.