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Tratamiento antibiótico guiado por la procalcitonina
(Cortesía de IntraMed.com)
Procalcitonina como biomarcador
Una nueva manera de reducir la indicación de antibióticos sería a través del uso de
un biomarcador que aumente en presencia de infección bacteriana y se normalice
después de que la infección haya sido tratada en forma adecuada
Dres. Tasaduq Fazili, Timothy Endy, Waleed Javaid, Mitu Maskey
Artículo
La
resistencia
antimicrobiana
se
ha
convertido en un problema importante,
tanto para los pacientes hospitalizados
como para los ambulatorios. El uso
excesivo y el mal uso de los antibióticos
han contribuido a este problema. Una
forma de reducir la resistencia a los
antimicrobianos es limitar el uso de los
antibióticos
mediante
programas
de
administración de estos medicamentos.
Las guías de diferentes sociedades científicas han abordado esta cuestión y
publicado recomendaciones para la utilización óptima de los antimicrobianos. A
pesar de estos intentos para reducir dicha resistencia, los médicos continúan
prescribiendo cursos más prolongados de antibióticos. Una nueva manera de reducir
su indicación sería a través del uso de un biomarcador que aumente en presencia de
infección bacteriana y se normalice después de que la infección haya sido tratada en
forma adecuada. Esto permitiría ciclos de antibióticos adaptados a cada paciente y
de una duración más corta. Este marcador tendría que ser sensible y específico, sin
resultados positivos falsos causados por infecciones virales u otros procesos
inflamatorios. Dicho biomarcador es la procalcitonina.
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Antecedentes
La procalcitonina es la prohormona de la calcitonina, la cual es sintetizada por las
células C (células parafoliculares) de la glándula tiroides. La procalcitonina tiene 116
residuos de aminoácidos mientras que la calcitonina tiene 32. En la molécula de
procalcitonina, la calcitonina está flanqueada por un terminal amino hacia un lado y
un terminal carboxilo hacia el otro. Las células C de la glándula tiroides son las
únicas células del cuerpo que pueden escindir la calcitonina de la procalcitonina. A
pesar de que la procalcitonina es la prohormona de la calcitonina, sus acciones
biológicas son muy diferentes. La calcitonina es secretada en respuesta a la
hipercalcemia y su acción principal es la reducción de los niveles séricos de calcio.
En el carcinoma medular tiroideo, la producción de calcitonina no está controlada y
puede llevar a la hipocalcemia. Por otra parte, se cree que la calcitonina es un
componente de la cascada inflamatoria del sistema inmunológico. La estimulación in
vitro de los macrófagos con bacterias u endotoxinas provoca la pronta liberación de
procalcitonina, cuyos niveles pueden ser detectados a las 3 y 6 horas.
También se ha comprobado que las infecciones bacterianas sistémicas en los seres
humanos pueden provocar la liberación rápida de la procalcitonina desde varios
tejidos y órganos diferentes de la glándula tiroides. Hasta el momento es poco claro
cuál es el papel exacto de la procalcitonina en el proceso inflamatorio. Los niveles de
procalcitonina no se elevan en condiciones inflamatorias como la enfermedad
intestinal inflamatoria y el lupus eritematoso sistémico, y no se modifican por el uso
de corticoides o antiinflamatorios no esteroides. Por otra parte, los niveles de
procalcitonina no aumentan drásticamente en presencia de infecciones virales,
debido a que en las infecciones virales los elevados niveles de interferón-γ suprimen
la producción de procalcitonina.
Los niveles de procalcitonina pueden estar elevados en la insuficiencia renal, similar
a la elevación de los niveles del péptido natriurético dcerebral. Dichos niveles
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también pueden estar ligeramente elevados en condiciones no infecciosas
(pancreatitis, quemaduras) y en el posoperatorio. Hay dos ensayos que miden la
procalcitonina y ambos se basan en mediciones inmunométricas. El ensayo más
antiguo (LUMI test, Brahms Diagnostic, Berlín, Alemania) tiene un límite inferior de
detección de 0,5 µg/L comparado con el ensayo más reciente (Kryptor, Brahms
Diagnostics), que tiene un límite inferior de detección de 0,06 µg/L.
Primeros estudios
El primer estudio publicado que mostró que los niveles de procalcitonina aumentan
en presencia de infección bacteriana se hizo en Francia a principios de la década de
1990. En ese estudio, 79 niños (recién nacidos hasta los 12 años) hospitalizados con
sospecha de infección contaban con la medición de los niveles de procalcitonina.
Diecinueve pacientes con infección bacteriana grave tenían concentraciones de
procalcitonina elevadas (6-53 µg/L; rango normal, <0,1 µg/L), mientras que 21
pacientes control (niños admitidos sin evidencia clínica de infección bacteriana)
tenían concentraciones <0,1 µg/L. Los niveles de procalcitonina disminuyeron con el
tratamiento antibiótico. La mayoría de los pacientes tenía infecciones bacterianas
locales leves o colonización bacteriana, y en los pacientes con infecciones virales la
elevación de la procalcitonina era mínima (rango,0,1-1,5 µg/L).
Varios estudios de observación hallaron niveles elevados de procalcitonina en los
pacientes con infecciones bacterianas. En un estudio realizado en un hospital
universitario de Suiza se examinaron los niveles de procalcitonina de 101 pacientes
internados en una unidad de terapia intensivos (UTI). En los pacientes sin evidencia
de infección o de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, los investigadores
comprobaron niveles de procalcitonina bajos o normales, mientras que en los
pacientes con sepsis grave y shock séptico, los niveles estaban aumentados. Los
autores también compararon la sensibilidad, la especificidad y los valores predictivos
negativos y positivos de la procalcitonina y de otros 3 marcadores (interleucina-6,
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proteína C-reactiva, y lactato) y hallaron que, comparada con otros biomarcadores,
la procalcitonina tiene pruebas de laboratorio más exactas para el diagnóstico de
sepsis, con 89% de sensibilidad, 94% de especificidad, 90% de valor predictivo
negativo y 94% de valor predictivo positivo.
Un metaanálisis de 12 estudios reveló que para distinguir la etiología de la
inflamación bacteriana de la inflamación no infecciosa, comparada con la proteína C
reactiva, la procalcitonina es más sensible (88% versus 75%) y más específica (81%
versus 67%). También es más sensible que la proteína C reactiva (92% versus 86%)
para diferenciar las infecciones bacterianas de las infecciones virales, aunque las
especificidades fueron similares (73% versus 70%).
Estudios recientes
Sobre la base de los datos antes mencionados han realizado varios estudios
prospectivos, aleatorizados y controlados de los resultados del tratamiento
antibiótico guiado por la procalcitonina en pacientes con infecciones bacterianas de
tres contextos clínicos diferentes: atención primaria ambulatoria, sala de urgencias e,
internados (planta médica) y UCI.
Estudios en atención primaria ambulatoria. Se realizaron 2 estudios en atención
primaria ambulatoria. En el primer estudio participaron 458 pacientes, y en el
segundo, 550 pacientes. Ambos fueron estudios multicéntricos de no inferioridad que
evaluaron a pacientes con infecciones de las vías aéreas superiores e inferiores. A
los pacientes con una concentración de procalcitonina <0,25 µg/L no se les
administraron antibióticos. Los pacientes control fueron tratados de acuerdo con las
guías locales y el criterio médico. Con el tratamiento guiado por la concentración de
procalcitonina ambos estudios hallaron una reducción significativa de la tasa de
prescripción de antibióticos (72% y 41,6% de reducción) y ninguno halló efectos
adversos en el resultado clínico.
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Estudios en pacientes internados y salas de emergencia. Hasta el momento se han
realizado 5 estudios en salas de emergencia y de internación. Los diagnósticos de
los pacientes que participaron en estos estudios fueron exacerbación de la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquitis y neumonía adquirida
en la comunidad. Todos los estudios tienen un diseño similar; los pacientes fueron
asignados al azar a un grupo control o a un grupo para el tt guiado por la
procalcitonina. El grupo control recibió antibióticos según las normas de atención
habituales, mientras que los pacientes del grupo procalcitonina recibieron
antibióticos cuando la concentración de procalcitonina era ≥0,25 µg/L y se
discontinuaba cuando el nivel era <0,25 µg/L. Todos los estudios mostraron una
reducción del uso de antibióticos en el grupo de tratamiento guiado por la
procalcitonina. Los resultados clínicos de ambos grupos fueron similares.
El mayor de estos estudios fue el ProHOSP, un estudio de no inferioridad,
multicéntrico, controlado y aleatorizado, realizado en pacientes de 6 hospitales
suizos de atención terciaria. Los pacientes llegaron a las salas de emergencia con
infección del tracto respiratorio inferior y fueron asignados al azar para 1) recibir
antibióticos de acuerdo a un algoritmo basado en la procalcitonina (n = 671) o, 2) ser
trtatados según las guías existentes (n = 688). Se obtuvo el nivel de procalcitonina
basal que fue informado a los médicos de los pacientes del grupo procalcitonina,
junto con las recomendaciones para el uso de los antibióticos. Estos fármacos
fueron fuertemente rechazados cuando la concentración de procalcitonina era <0,1
µg/L, rechazados cuando el nivel era < 0,25 µg/L, aconsejados cuando el nivel era
>0,25 µg/L, y fuertemente aconsejados cuando la procalcitonina era >0,5 µg/L. En
los pacientes con un valor inicial bajo, el análisis se repitió a las 6 a 24 horas.
Posteriormente, en los días 3, 5 y 7 se volvieron a determinar los niveles de
procalcitonina; los antibióticos se suspendieron sobre la base de los mismos valores
de corte. En los pacientes con una concentración de procalcitonina >10 µg/L se
recomendó la interrupción de los antibióticos una vez que el nivel de procalcitonina
disminuyera en más del 80% del valor pico. La tasa global de resultados adversos
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fue comparable en ambos grupos (15,4% [N = 103] vs. 18,9% [n = 130],
respectivamente).
La media (rango intercuartilo [IQR]) de la duración del tratamiento antibiótico en el
grupo procalcitonina fue significativamente menor que en el grupo control (5,7 [1-8]
días vs. 8,7 [6-11] días), correspondiendo a una reducción relativa del 34,8%. El
desglose de los pacientes en subgrupos también reveló una media (IQR) de la
duración de los antibióticos más corta en el grupo procalcitonina: 7,2 (4-10) días vs.
10,7 (8-12) días en la neumonía; 2,5 (0-4) días vs. 5,1 (0-8) días en la exacerbación
de la EPOC y, 1,0 (0) días vs 2,8 (0-5) días en la bronquitis aguda. Por otra parte, la
tasa de prescripción de antibióticos fue menor en el grupo procalcitonina queen el
grupo control (75,4% [n = 506] vs. 87,7% [n = 603]; un cambio medio relativo de
12,2%). Los efectos adversos de los antibióticos fueron menos comunes en el grupo
procalcitonina (19,8% [n = 133]) que en el grupo control (28,1% [n = 193]).
Estudios en UCI. Algunos médicos pueden sentirse incómodos al tener que
suspender los antibióticos en un paciente críticamente enfermo, independientemente
del nivel de procalcitonina. Para abordar esta preocupación, se han llevado a cabo
varios estudios en UTI, donde los antibióticos se suspendieron según un algoritmo
basado en la procalcitonina y la mejoría clínica. Inicialmente, los antibióticos no
fueron suspendidos ni en el grupo procalcitonina ni en el grupo control, pero sí una
vez que los niveles de procalcitonina disminuyeron. El primero de estos estudios se
hizo en Suiza, con la participación de 79 pacientes con sepsis internados en una UTI
médica. Teniendo en cuenta el nivel inicial de procalcitonina, el grupo guidado por
procaalcitonina fue dividido en dos categorías. El tratamiento antibiótico fue
interrumpido en los pacientes con una concentración de procalcitonina basal <1
µg/L. En los pacientes con una concentración de procalcitonina basal >1,0 µg/L, los
antibióticos fueron suspendidos cuando el nivel de procalcitonina bajó más del 90%
del valor pico, o cuando dicho nivel descendió por debajo de 0,25 µg/L. Los
pacientes del grupo procalcitonina tuvieron una duración media de tratamiento
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antibiótico 3,5 días más corta que el grupo control (6 días [rango, 2-33 días] vs 9,5
días [rango, 3-34 días]) y una estancia media 2 días más corta en la UTI que el
grupo control (3 [intervalo, 1-18] días vs. 5 [intervalo, 1-30] días). La recurrencia de
la infección primaria y la mortalidad fueron similares en los dos grupos.
El estudio ProVAP incluyó 101 pacientes con neumonía asociada a la ventilación
mecánica seleccionados al azar, ya sea para el grupo procalcitonina o el grupo
control. Todos los pacientes comenzaron a recibir antibióticos al comienzo del
estudio, y se determinaron los nivele basales de procalcitonina. Después de 72
horas, los médicos recibieron la información de los niveles diarios de procalcitonina;
en el grupo procalcitonina se continuó la administración de antibióticos sobre la base
de la disminución de las concentraciones de procalcitonina (<0,5 µg/L o una
disminución del valor basal >80%). A los 28 días, los autores comprobaron que el
grupo procalcitonina tenía más "días con vida libres de antibióticos" que el grupo
control (13 [IQR, 2-21] días vs. 9,5 [1,5-17] días) que corresponde a una reducción
del 27% de la duración media (IQR) de los antibióticos en el grupo la procalcitonina
(15 [10-23] vs. 10 días [6-16] días). El número de días con vida sin ventilador, días
con vida sin internación en UTI, la tasa de duración de la estancia hospitalaria y la
tasa de mortalidad a los 28 días fueron similares en ambos grupos. Como era de
esperar, las bacterias más comunes aisladas en los cultivos respiratorios fueron
Staphylococcus, Staphylococcus y especies Pseudomonas.
Se han realizado 2 estudios que evaluaron el papel de la terapia guiada por la
procalcitonina en pacientes que cursaban su postoperatorio complicado con
infección o sepsis. En ambos estudios, los antibióticos fueron suspendidos una vez
que el nivel de procalcitonina fue <1,0 µg/L o el valor basal de la procalcitonina de 3
días antes se había reducido 25-35%. En el grupo de tratamiento guiado por la
procalcitonina, ambos estudios revelaron una reducción media ± S.D de la duración
de los antibióticos. Uno de los estudios también mostró menor duración de la
internación en UTI en el grupo de tratamiento guiado por la procalcitonina.
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El estudio más grande realizado hasta la fecha en una UTI es el PRORATA, un
estudio multicéntrico realizado en Francia en 8 UTI, con un total de 140 camas y que
incorporó 621 pacientes (307 en el grupo procalcitonina y 314 en el grupo control).
En el 70% de los pacientes, el origen de la fiebre era pulmonar. Más del 40% sufrió
shock séptico, y el 18% presentó bacteriemia. En el grupo procalcitonina , el
tratamiento antibiótico se inició con concentraciones de procalcitonina >0,5 µg/L y
luego se interrumpió cuando las concentraciones disminuyeron >80% del valor pico,
o la concentración absoluta cayó por debajo de 0,5 µg/L. Similar al estudio ProVAP,
los pacientes del grupo procalcitonina tenían una media ± S.D. menor de días con
vida libres de antibióticos comparado con el grupo control. Las tasas de mortalidad a
los 28 y 60 días fueron similares en ambos grupos, como así las tasas de recaída y
duración de la estancia en UTI.
Otros estudios. Recientemente, un estudio de observación pequeño incorporó la
medición de procalcitonina en un programa de administración de antimicrobianos. En
42 pacientes en quienes se consideró que el curso de antibiótico había sido
adecuado y tenían un nivel de procalcitonina <0,5 µg/L, los antibióticos fueron
suspendidos, incluso si tenían fiebre o leucocitosis. Ninguno de los pacientes tuvo
reinfección dentro de un período de 14-días.
Comentarios
Para el manejo de las infecciones de las vías respiratorias inferiores y sobre la base
de los estudios mencionados, la European Respiratory Society y la European
Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases actualmente recomiendan
incluir la medición de la procalcitonina. Aunque existe muchísima literatura que
apoya el tratamiento antibiótico guiado por la procalcitonina, siguen existiendo
algunos reparos. Primero, el sesgo de publicación es importante, ya que hasta ahora
todos los estudios fueron realizados en Europa, siendo el estudio ProVAP el único
que ha examinado a un pequeño subconjunto de pacientes de un hospital de EE.UU.
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Segundo, la mayor parte de los estudios examinó pacientes con infecciones del
tracto respiratorio lo que podría impedir la generalización a pacientes con
infecciones en otros sitios. Tercero, en algunos de los estudios se hizo caso omiso
del algoritmo de procalcitonina, posiblemente dando lugar a un "sesgo conservador".
Cuarto, los valores de procalcitonina utilizados en los estudios fueron ligeramente
variables. Quinto, las mediciones frecuentes de la procalcitonina podría no ser
rentable.
En la mayoría de los pacientes, la procalcitonina predice la presencia o ausencia de
una infección bacteriana. Un punto de corte de 0,25 µg/L para los pacientes no
internados en UTI o de 0,5 µg/L para los pacientes internados en UTI parece ser
apropiado para decidir el inicio y la interrupción de la terapia antibiótica. En los
pacientes con un nivel basal de procalcitonina significativamente elevado, una caída
posterior de esos niveles superior al 80% parece ser razonable para descontinuar
los antibióticos.
Conclusión
La evidencia publicada apoya el uso de la procalcitonina como marcador biológico
de la infección bacteriana que puede ser utilizado para reducir la exposición a los
antibióticos.
♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti
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