Download Inmunodeficiencias.

- PATOLOGIA DEL
SISTEMA INMUNE
Tema 5: Inmunodeficiencias.
Epidemiología y Clasificación.
Etipatogenia y Fisiopatología.
Síndromes Clínicos
¿Cual es la participación del sistema inmune en
la mortalidad a nivel mundial?
Las enfermedades infecciosas y tumorales son responsables de muchas muertes
1
Estudio de las Bases celulares y
moleculares de la inmunidad
• Investigación básica: Avances muchas áreas médicas:
Desde Alergología- Reumatología hasta Neurología y Cardiología
• Revolución: Técnica de los anticuerpos monoclonales:
- Antígenos de superficie: En células efectoras y reguladoras
- Aislamiento, clonación y determinación: Genes que generan los
receptores de los LT y los LB
- Descripción de los receptores MHC-I, MHC-II y CD1a.
- Función de reconocimiento y efectora de la célula inmunitaria (PAMP)
- Explica:
- La Función normal del sistema inmune:
(esencial para nuestra salud)
-Disfunción: Origen de muchas enfermedades
Antígenos propios
Antígenos extraños
Discriminación
propio-extraño
Respuesta inmune
Tolerancia
Fallo
Autoinmunidad
Inmunodeficiencia
Tumores
Oncoproteínas
2
1.ENFERMEDADES POR DEFECTO:
INMUNODEFICIENCIAS*
a) PRIMARIAS o CONGENITAS
b) SECUNDARIAS o ADQUIRIDAS
- Patologías, ej:SIDA
- Yatrogénicas, Medicamentosas
*(Simples o combinadas)
2.ENFERMEDADES POR EXCESO
AUTOREACTIVAS
a) Enfermedades Alérgicas: Alergeno (ext)
- Fenómenos de Hipersensibilidad
b) Enfermedades Autoinmunes: Auto-antígeno
(Int)
–
–
Órgano-específicas
Órgano-inespecíficas
3
a) Enfermedades Alérgicas:
•
•
•
•
Generalizadas (anafilaxia)
Respiratorias (asma)
Cutáneas (Urticarias)
Oculares (Conjuntivitis)
b) Enfermedades Autoinmunes:
–
Organo-específicas:
–
Organo-inespecíficas:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Endocrino (Diabetes Mellitus Tipo I)
Piel (Alopecia autoinmune)
Sangre (PTI: Purpura trombopénica autoinmune)
Neuromuscular (Miastenia Gravis y Esclerosis Multi)
Hepatobiliar (Hepatitis autoinmune)
Digestivo (Enfermedad Inflamatoria Intestinal: Colitis ulcerosa
y Enfermedad de Chron )
Vasculitis
Enfermedades del tejido conectivo (Artritis reumatoide, Lupus
eritematoso sistémico)
Sarcoidosis
3.TUMORES
Transformación maligna de las células del
sistema inmune
•Leucemias
•Linfomas
Diferenciar:
-Deficiencia causada por el tumor: Células tumorales del sistema inmune
-Deficiencia causa el tumor: Nuestro SI no eliminan las células tumorales
-Oncoproteínas
4
INMUNODEFICIENCIAS
Inmunodeficiencias primarias
• Grupo de Enfermedades resultantes del inadecuado
comportamiento del sistema inmune.
Se deben a:
• Alteraciones funcionales o estructurales de origen
genético.
Caracterizadas por:
• Susceptibilidad a las infecciones NO habituales u
oportunistas (no especializados en la infección)
• Alta Incidencia tumores
• Algunas se asocian a enfermedades autoinmunes.(ej: las
disreguladoras.
5
Inmunodeficiencias secundarias:
última clasificación
Causas:
1. Condiciones Fisiológicas
2. Condiciones Patológicas
3. Fármacos
4. Traumatismos
5. Agentes Ambientales
1. Condiciones Fisiológicas
• Edad
– Deterioro de las defensas físicas:
Piel y Mucosas
- Disminuye: Fagocitosis, Función T e Ideotipos
(Repertorio)
• Embarazo
– Progesterona: Inhibe proliferación (mitógenos)
• Estrés
– Mayor Incidencia de infecciones respiratorias y
herpéticas
6
2. Condiciones Patológicas
Enfermedades:
1.
E. Endocrinológicas:
Diabetes Mellitas : Disfunción en neutrófilos (candidiasis, otitis…)
Desnutrición (Disminuyen T, Aumentan NK, Ig Normales)
2.
E. Digestivas:
Cirrosis = Hepatopatía crónica (Disfunción Kuppferr y traslocación bacteriana )
3.
E. Renales:
Síndrome nefrótico, Insuficiencia renal crónica avanzada. Hemodiálisis y diálisis peritoneal
(Uremia, Alteración en la función de T y disminución de Ac. Mecanismo desconocido)
4.
E. hematológicas: (Infeccion por Menigococos, Haemophylus o Neumococos)
Hipoesplenismo, Esplenectomía, Transfusiones. Linfomas T, Leucemias (50%), Mieloma Múltiple.
(Bazo: 25% de la fagocitosis de nuestro organismo, eliminación de Inmunocomplejos y opsonización)
5.
E. Autoinumnes:
Lupus eritematoso sistémico (33% de las muertes debidas a Infecciones) (Ig-M anti-T)
(Baja IL2 e IFNγ, linfopenia CD4, NK, neutropenia y disfunción fagocítica, déficit complemento,
6.
Tumores Sólidos:
Mama, SNC, Colon, Melanoma (Liberación de sustancias inmunosupresoras sobre NK y TIL)
7.
Infecciones:
Herpesvirus, Gripe, Parásitos, VIH* (En general afectan a T, DCs) (VIH: Destruye hasta 10(9) Tdiarias)
3. Fármacos
• Inmunosupresores:
Ej: Glucocorticoides, Metotrexato, Azatioprina,
Ciclosporina, Ciclofosfamida
- Disminución fagocítica en Neutrofilos y monocitos.
- Inhibición de la activación en T.
- Disminución de la producción de Ac.
• Inmunomoduladores:
Ej: Rituximab, Infliximab, Adalimumab, Orantia,
Campath (Alemtuzumab)
En tumores y enf. Autoinmunes.
7
4. Traumatismos
• Politraumatismos
– Depende de la magnitud:
• Secreción masiva de citocinas y monocitos/macrófagos en
tejidos necróticos:
Alteraciones celulares múltiples: Linfopenia CD4, Poca
Actividad NK, poca expresión HLA-DR (Clase-II)
• Grandes quemados…
– Inmunodepresión generalizada de causas
desconocidas
5. Agentes Ambientales
• Radiaciones
– Rayos X, γ. (División celular)
– Las B son más radiosensibles que T
• Tóxicos químicos
– Quimioterapia (Division celular)
– Pesticidas (linfopenia, aganmaglobulinemia, atrofia
tímica…)
– Hidrocarburos poli-cíclicos aromáticos
(hipoganmagloblinemia y poca citotoxicidad)
– Metales pesados (linfopenia y poca actividad NK)
– Ethanol (Hipoganmaglobulinemia y poca Citotoxicidad)
Y muchos más…
8
Inmunodeficiencias primarias
• Determinadas genéticamente (Años 60)
• Afectar:
- Linfocitos T, B ó NK
- Células fagocíticas
- Proteínas del complemento.
• Más de 100…110..142… tipos de inmunodeficiencias primarias
en humanos (raras entre 1/50.000 y 1/500.000)
• Excepción inmunodeficiencia de IgA (1/600)
• En general:
Incidencia
-Infancia: Sexo masculino (5:1)
-Adultos: Sexo Femenino (1:1.4)
Importante: Defecto en número o en función, o ambas
Tipo de deficiencia: tipo de patología
• Defectos en la inmunidad humoral, neutropenias o fallos en
el C3 (Innata comprometida):
– Infecciones recidivantes o crónicas en pulmones y vías
respiratorias.
– Bacterias piógenas: Haemophilus influenzae, Streptococcus
pneumoniae, staphylococos...
• Deficit de anticuerpos (inmunidad celular intacta):
– Infecciones agudas víricas normales pero sin desarrollar memoria
antigénica a largo plazo
– Suelen tener brotes repetitivos de estas patologías víricas
(Varicela, Sarampión)
• Defectos en la inmunidad celular:
– Infecciones víricas diseminadas: Herpess, Varicela, Citomegalovirus
– Infecciones bacterianas y fúngicas más frecuentes:
• Candidas mucocutaneas
• Pneumocistis carini
• Micobacterias (Tuberculosis)
– Tumores
9
Clasificaciones (criterios)
• 1. Por tipo de herencia:
• Autosómicas o ligadas al cromosoma X.
• 2. Tipo de defecto molecular que las ocasiona
•Ej: HiperIGM, Deficit en CD40L...
• 3. Componente celular con función más afectada.
•Ej: T,B,NK…
Defecto génico: detección en el
genoma humano
• Inmunología celular + Molecular
• Nuevos métodos de mapeo y búsqueda de locis
relacionados con estas patologías (Genoma Humano)
• ¿Son de origen monogénico?
• Consecuencia del fallo/fallos genéticos:
– En cascadas metabólicas
– En función final
• ¿La causa? Muchas se desconoce el mecanismo
– Según causa: Tratamiento
10
Tratamiento de las
Inmunodeficiencias
• Deficiencias en anticuerpos: Tratamiento prolongado con
AC humanos (Ig i.v. 400-600 mg/kg/30d)
• Transplante de médula ósea (TMO) (SCIDs)
– (90% para donantes compatibles, 3-4 meses. Tb semi-compati)
• Deficiencias metabólicas: ADA y PNP:
– 1era Terapias de sustitución antigénica (1990).
– Alternativa: Suplementar la enzima intramuscular: ADA-PEG
• Terapia génica:
– Inyección repetida de LT o CD34+, transducidas con el gen a
suplementar, o sustituir. Éxito con parcialidad.
– Retrovirus, Adenovirus, Liposomas.
– Monogenismo -Es el futuro???
11
Primeras Clasificación: 70s
(OMS-Comision de expertos)
•
•
•
•
•
Combinadas
Deficits en anticuerpos
Deficiencias en células fagocíticas
Sistema del Complemento
Otras inmunodeficiencias bién definidas
Clasificación 2006, 2008
(Gahe et al, 2008)
1.
2.
3.
4.
5.
IDs que afectan a linfocitos T y B (21, 24)
IDs predominantemente déficit en anticuerpos (12, 23)
Otros tipos de síndromes IDs bien definidos (9, 15)
IDs Inmuno-disreguladoras (9, 15)
Defectos congénitos en fagocitosis (número/función)
(21, 26)
6. Defectos en la Inmunidad Innata (7,7)
7. IDs Auto-inflamatorias (8, 9)
8. Deficiencias en el complemento (18, 23)
Total: Según esto: 105, 142
12
Clasificación 2008 (REDIP)
1.
Inmunodeficiencias combinadas
2.
Deficiencias
predominantemente
anticuerpos
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Datos 2006
de
Otros síndromes de inmunodeficiencia
bien definidos
Deficiencias del sistema complemento
Defectos congénitos del número o
función del sistema fagocítico
Otras inmunodeficiencias primarias
Defectos en la inmunidad innata
Inmunodeficiencias asociadas a otros
transtornos congénitos o hereditarios
Trastornos autoinflamatorios
Enfermedades con Disregulación
Inmunológicas
Inmunodeficiencia
primaria
sin
catalogar
ESID : EUROPEAN SOCIETY FOR IMMUNEDEFICIENCES
REDIP : REGISTRO ESPAÑOL DE INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
HTTP://WEB.HSD.ES
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Clasificación 2008 (REDIP)
1.
Inmunodeficiencias combinadas
2.
Deficiencias
predominantemente
anticuerpos
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Datos 2008
de
Otros síndromes de inmunodeficiencia
bien definidos
Deficiencias del sistema complemento
Defectos congénitos del número o
función del sistema fagocítico
Otras inmunodeficiencias primarias
Defectos en la inmunidad innata
Inmunodeficiencias asociadas a otros
transtornos congénitos o hereditarios
Trastornos autoinflamatorios
Enfermedades con Disregulación
Inmunológicas
Inmunodeficiencia
primaria
sin
catalogar
ESID : EUROPEAN SOCIETY FOR IMMUNEDEFICIENCES
REDIP : REGISTRO ESPAÑOL DE INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
HTTP://WEB.HSD.ES
Nº de casos registrados en REDIP España
Diagnóstico
Total 2006 2008
Agammaglobulinemia AR
3
Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (ALX)
6
Ataxia telangiectasia
3
Deficiencia de adenosina desaminasa (ADA)
1
Deficiencia de AID
1
Deficiencia de C1 inhibidor
1
Deficiencia de C2
1
Deficiencia de Factor I
2
Deficiencia de Fas
3
Deficiencia de IgA
41
Deficiencia de moléculas MHC de clase II
1
Deficiencia de RAG 1/2
1
Deficiencia de subclases de IgG
4
Enfermedad granulomatosa crónica autosómica recesiva
1
Enfermedad granulomatosa crónica ligada al X
2
IDP asociada a enfermedad linfoproliferativa - Desconocida
1
Inmunodeficiencia combinada severa - sin catalogar
Inmunodeficiencia variable común
4
6
17
55
320
25
13
1
24
Síndrome de Hiper-IgE (Síndrome de Job)
2
Síndrome de Wiskott-Aldrich
1
151
14
Más Frecuentes: REDIP 2008
Por orden de Importancia (ESID):
1. Inmunodeficiencia Común Variable
2. Deficiencia en IgA
3. Hipogammaglobulinemia
4. Inmunodeficiencia combinada severa recesiva (autosómica)
5. Síndrome de Digeorge
6. Deficit en MHC-II
7. Defecto de adhesión leucocitario
8. Enfermedad Granulomatosa Crónica
9. Inmunodeficiencia combinada severa recesiva (ligada X)
10.Agammaglobulinemia del cromosoma X.
11.Síndrome de Hiper IgM ligada a X.
12.Ataxia Telangiectasia
13.Sindrome de Wiskott-Aldrich
14.Síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X…
ESID: EUROPEAN SOCIETY IMMUNODEFICIENCY DISEASE
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Son Infrecuentes: Pero Importantes
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
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•
•
•
•
•
•
REDIP : REGISTRO ESPAÑOL DE
INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS
CÓDIGO COMUNIDADES
AUTÓNOMAS
1 – Andalucía
7 - Castilla-León
13 – Madrid
2 – Aragón
8 – Cataluña
14 – Murcia
3 – Asturias
9 - Comunidad Valenciana
15 - País Vasco
4 – Canarias
10 – Extremadura
16 - Islas Baleares
5 – Cantabria
11 – Galicia
17 – Navarra
6 - Castilla-La Mancha
12 - La Rioja
Son Infrecuentes: Pero Importantes
REDIP : REGISTRO
ESPAÑOL DE
INMUNODEFICIENCIAS
Cataluña
PRIMARIAS
Andalucia
Baleares
Madrid
16