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por errores innatos del
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metabolismo en la práctica
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clínica
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Martha Piñeros, MD
Neuropediatra
Saludcoop Bogotá, Fundación Cardioinfantil
Martha Solano, MD
Neuropediatra
Saludcoop Bogotá, Fundación Cardioinfantil
Alfredo Uribe, MD
CIBI Universidad de los Andes
El objetivo de este artículo es hacer una aproximación basada en síntomas y signos clínicos,
dirigida a identificar y a diagnosticar errores
innatos del metabolismo (EIM) en pacientes
en edad pediátrica. La historia clínica completa
suministra datos que, interpretados en el contexto del cuadro clínico del paciente, permitirán
hacer el enfoque diagnóstico inicial.
Mencionaremos manifestaciones clínicas que
podrían estar presentes en pacientes afectados
por EIM y algunos ejemplos de enfermedades
relacionadas con dichos hallazgos patológicos.
El tratamiento de los pacientes con enfermedades metabólicas es multidisciplinario, por su
frecuente compromiso multiorgánico.
26 ■ Precop SCP
Los EIM son causados por anormalidades
genéticas que hacen que se produzca una enzima
anormal o una proteína transportadora anormal,
lo que causa el bloqueo de una vía metabólica y
acumulación secundaria de sustratos.
Las enfermedades metabólicas individualmente son raras, pero consideradas en conjunto
tienen una incidencia de 1:1.000 a 1.500 en los
Estados Unidos, la cual es similar a la reportada
en otros países. La incidencia individual de las
enfermedades metabólicas puede variar en cada
región por factores étnicos o raciales.
Los estudios de tamizaje metabólico neonatal
ampliado, que utilizan técnicas de espectrometría
s
Martha Piñeros - Martha Solano - Alfredo Uribe
la adrenoleucodistrofia neonatal; cambios faciales progresivos en enfermedades por depósito
lisosomal, como mucopolisacaridosis, déficit
múltiple de sulfatasas y mucolipidosis.
de masas en tándem, han permitido la detección
y tratamiento tempranos de pacientes con EIM
en los países en los que se realizan.
Los EIM se dividen en dos categorías:
Trastornos que producen acumulación de
sustratos tóxicos
■
■
■
Trastornos del metabolismo de las proteínas
(aminoacidopatías, acidopatías orgánicas, defectos del ciclo de la urea).
Intolerancia a los carbohidratos.
Enfermedades por depósito lisosomal.
Trastornos de la producción y utilización de la
energía
■
■
■
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Defectos de la oxidación de ácidos grasos.
Desórdenes de la utilización y producción de
carbohidratos (trastornos por almacenamiento
de glucógeno, trastornos de las gluconeogénesis
y glucogenólisis).
Enfermedades mitocondriales.
Enfermedades peroxisomales.
Manifestaciones clínicas
Manifestaciones oculares
■
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■
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Anormalidades en el examen físico
general
■
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Talla baja de causa no endocrinológica y falla del
medro.
– Pueden ser manifestación de las citopatías
mitocondriales y de otras enfermedades metabólicas.
– En el síndrome de Menkes, causado por
trastorno en el metabolismo del cobre, el
paciente puede presentar falla del medro,
retardo del desarrollo, movimientos anormales y cabello ensortijado y grueso.
– Sospechar mucopolisacaridosis (MPS) en
pacientes con detención del crecimiento,
cambios progresivos en su fenotipo, escoliosis y otras anormalidades osteoarticulares
y visceromegalia.
Rasgos dismórficos faciales en trastornos peroxisomales, como el síndrome de Zellweger y
■
Cataratas asociadas a hepatomegalia o disfunción hepática se observan en galactosemia, en
la enfermedad de Fabry y en enfermedades peroxisomales.
Retinopatía en la enfermedad de Refsum y en las
lipofuscinosis.
Opacidad corneal causada por algunas de las
mucopolisacaridosis, manosidosis y la enfermedad de Fabry.
Nistagmo, observado en enfermedades mitocondriales, como el síndrome de Leigh, y nistagmo
pendular, en la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher. En enfermedades lisosomales, como la de
Gaucher tipo 3 y la de Niemann-Pick C y D.
Parálisis de la mirada vertical, que es un hallazgo
común en algunas enfermedades lisosomales,
como las de Gaucher y de Niemann–Pick, y en
citopatías mitocondriales.
Atrofia óptica, hallazgo característico de la atrofia
óptica de Leber, una enfermedad mitocondrial;
en leucodistrofias, como la enfermedad de Canavan, de Krabbe y adrenoleucodistrofia, y en
distrofia neuroaxonal.
La mancha rojo cereza es un hallazgo en el fondo
de ojo de pacientes que cursan con enfermedades por depósitos lisosomales de lípidos, como
la de Tay-Sachs, la de Niemann Pick y otras esfingolipidosis.
Manifestaciones auditivas
■
La hipoacusia neurosensorial desde el período neonatal se presenta en la enfermedad de
Refsum; esta es una enfermedad peroxisomal.
En el síndrome de Cockayne, se manifiesta hipoacusia asociada a envejecimiento prematuro y
retinopatía. Enfermedades mitocondriales como
el síndrome de Kearns-Sayre y el MERRF causan hipoacusia de aparición más tardía. En las
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Identificación de enfermedades por errores innatos del metabolismo en la práctica clínica
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leucodistrofias, la hipoacusia neurosensorial es
un hallazgo inicial.
Hipoacusia conductiva en mucopolisacaridosis.­
Manifestaciones relacionadas con el
aparato respiratorio
■
■
Apnea obstructiva en pacientes con mucopolisacaridosis y/o mucolipidosis.
Síndrome de dificultad respiratoria en neonatos afectados por enfermedades metabólicas de
moléculas pequeñas, como acidopatías orgánicas, aminoacidopatías, trastornos del ciclo de la
urea, y en enfermedades de depósito lisosomal,
como ocurre en la enfermedad de Pompe y de
Niemann-Pick tipo C.
■
■
■
Manifestaciones óseas
■
Manifestaciones cardiovasculares
■
■
Hipertrofia cardíaca en pacientes con trastorno
del metabolismo oxidativo, enfermedades lisosomales, como enfermedad de Pompe, mucopolisacaridosis, síndrome de Kearns-Sayre.
Valvulopatías por depósito de glicosaminoglicanos en mucopolisacaridosis.
Manifestaciones renales
■
■
Proteinuria y compromiso progresivo de la función renal en la enfermedad de Fabry.
Litiasis por cristales de cistina en cistinuria y
por cristales de acido úrico en enfermedad de
Lesch-Nyhan.
Manifestaciones gastrointestinales
■
■
Vómito episódico, causado por acidopatías
orgánicas, aminoacidopatías; hiperamonemia
intermitente, generada por trastornos del ciclo
de la urea. En este último caso, se observan algunas conductas alimentarias inusuales en los
pacientes, como evitar en forma sistemática los
alimentos con alto contenido proteico, que exacerban su enfermedad de base.
Diarrea crónica en pacientes con enfermedad de
Fabry, en asociación con cataratas en xantomatosis cerebrotendinosa.
28 ■ Precop SCP
Visceromegalia, hallazgo común en individuos
con enfermedades por depósito lisosomal. En
pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1
y con enfermedad de Niemann-Pick tipo B, es
típica la hepatoesplenomegalia.
En el síndrome de Zellweger, se presenta hepatomegalia asociada a disfunción renal. En la
glucogenosis tipo I o enfermedad de Von Gierke,
la hepatomegalia se asocia a hipoglicemia.
Cirrosis hepática reportada en pacientes con
enfermedad de Wilson.
Dolor abdominal recurrente en porfiria y en la
enfermedad de Fabry.
■
■
Disostosis múltiple, hallazgo típico en mucopolisacaridosis y, en menor grado, en mucolipidosis,
deficiencia múltiple de sulfatasas, glicoproteinosis, sialidosis, gangliosidosis GM1.
Escoliosis en homocistinuria y mucopolisacaridosis.
Crisis de dolor óseo en enfermedad de Gaucher
tipo 1, tirosinemia, porfiria, enfermedad de Fabry, raquitismo.
Manifestaciones cutáneas
■
■
Rash eczematoso, alopecia y dermatitis seborreica se observan en déficit de biotinidasa y
otros trastornos del metabolismo de la biotina.
Los hallazgos son acidosis metabólica, crisis
epilépticas, apnea, retardo del desarrollo; y el
tratamiento consiste en administrar suplemento
de biotina.
Ictiosis en enfermedad de Gaucher 2, tirosinemia
II y en enfermedad de Refsum.
Manifestaciones neurológicas
■
■
Enfermedades metabólicas.
Retardo del desarrollo y retardo mental: los trastornos del desarrollo afectan a cerca del 5-10%
de la población infantil. El retardo global del
desarrollo es un término utilizado en niños menores de cinco años; se refiere al compromiso en
dos o más áreas del desarrollo (motora gruesa,
Martha Piñeros - Martha Solano - Alfredo Uribe
■
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■
■
■
■
motora fina, cognoscitiva, lenguaje y social)
y se define como un desempeño dos o más
desviaciones estándar por debajo de lo normal
aplicando una prueba de desarrollo estandarizada. La prevalencia del retardo global del
desarrollo está estimada en el 1 al 3% de niños
menores de cinco años. En niños mayores, se
emplea el término retardo mental basado en
los resultados de pruebas de inteligencia estandarizadas. El retardo del desarrollo aislado no
es una manifestación frecuente de EIM, pero,
en presencia de otros de los hallazgos clínicos,
deben hacerse estudios para errores innatos del
metabolismo.
Regresión del desarrollo: se define como la pérdida de habilidades motoras y lingüísticas previamente adquiridas; ocurren en pacientes con
enfermedades que afecten inicial o tardíamente
el sistema nervioso central.
Alteración aguda del estado de conciencia, en
particular en el período neonatal, en ausencia
de las causas más comunes; puede ser una manifestación de aminoacidopatías, acidopatías
orgánicas, trastornos del ciclo de la urea o del
metabolismo oxidativo.
Hipotonía central o periférica, según sea del
sistema nervioso central o del sistema nervioso
periférico, respectivamente. La hipotonía central
es observada en las formas infantiles o tempranas de las enfermedades de sustancia blanca;
mientras que la hipotonía periférica asociada a
debilidad muscular, hipotrofia muscular e hiporreflexia hace pensar en miopatías. Algunas
son de etiología metabólica, causadas por EIM
mitocondriales, glucogenosis y trastornos del
metabolismo oxidativo.
Mialgias y calambres desencadenados por el ejercicio, en glucogenosis con compromiso muscular predominante.
Espasticidad muscular, hallazgo del examen
neurológico de pacientes con enfermedades
que afectan la sustancia blanca, denominadas
leucodistrofias, y en estadios avanzados de otras
enfermedades metabólicas que no afectan primariamente la sustancia blanca.
Crisis epilépticas y epilepsia, asociadas a otras
manifestaciones en acidurias orgánicas, trastornos­
■
■
■
del ciclo de la urea. En enfermedades como las
lipofuscinosis, se presentan epilepsia progresiva
con fotosensibilidad, deterioro cognoscitivo y
comportamental.
Existen al menos tres condiciones en el período
neonatal en las que las crisis epilépticas son tratables con la suplencia de la vitamina específica;
estas son: dependencia de piridoxina, déficit de
piridoxal fosfato y déficit de ácido folínico.
Una enfermedad metabólica caracterizada por
crisis epilépticas tempranas, ataxia, microcefalia adquirida e hipoglucorraquia en LCR es
la deficiencia del transportador de la glucosa
GLUT1. El tratamiento consiste en dar al paciente dieta cetogénica; este es el mismo manejo que se ha intentado en pacientes con un
trastorno del metabolismo del neurotransmisor
GABA, producido por deficiencia de semialdehído deshidrogenasa, en quienes el síntoma
principal son las crisis epilépticas. Otro trastorno del metabolismo de neurotransmisores es la
encefalopatía por hiperglicinemia no cetótica,
con frecuencia caracterizada por epilepsia de
difícil control.
Pacientes con glucogenosis tipo I manifiestan
hepatomegalia y crisis epilépticas desencadenadas por hipoglicemia. El tratamiento consiste en
hacer modificaciones en la dieta.
Microcefalia: un número importante de las enfermedades causadas por EIM causan microcefalia
adquirida, es decir, los pacientes empiezan a
mostrar restricción en el crecimiento de su curva
de perímetro cefálico.
Macrocefalia: observada en pacientes con leucoencefalopatías, como la enfermedad de Alexander, de Canavan, y en algunos pacientes con
enfermedades lisosomales que afectan la sustancia blanca, como la de Krabbe y Tay-Sachs. En
pacientes con mucopolisacaridosis y mucolipidosis, la macrocefalia se asocia a anormalidades
de la forma del cráneo.
Ataxia, en enfermedad de Wilson, abetalipoproteinemia, deficiencia de coenzima Q10; en
general, todas las leucodistrofias pueden cursar
con ataxia. Episodios de ataxia intermitente se
han observado en pacientes con trastorno del
ciclo de la urea.
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Identificación de enfermedades por errores innatos del metabolismo en la práctica clínica
■
■
Movimientos anormales, principalmente corea
y distonía, en enfermedad de Wilson, síndrome
de Lesch-Nyhan y aciduria glutárica tipo 1.
Eventos cerebro-vasculares que afectan un territorio vascular más o menos definido, en homocistinuria y enfermedad de Fabry; eventos
cerebro-vasculares que no se circunscriben a
un territorio vascular específico, en citopatías
mitocondriales.
Manifestaciones psiquiátricas
■
■
■
Manifestaciones agudas, como confusión, delirio,
que, en principio, son clasificadas como psicosis
aguda, en trastornos del ciclo de la urea, trastornos de la remetilación de la homocisteína.­
Manifestaciones crónicas, como catatonia, alucinaciones visuales en homocistinuria, enfermedad
de Wilson, adrenoleucodistrofia y enfermedades
lisosomales en adolescentes y adultos.
Conductas de autoagresión y automutilación en
el síndrome de Lesch-Nyhan.
Cuadros sindromáticos por
grupos de edad
Recién nacidos
■
Lactantes
■
■
■
■
■
■
Encefalopatía de causa no aclarada en presencia
de acidosis metabólica e hipoglicemia sugiere
acidopatías orgánicas, aminoacidurias, trastornos del metabolismo oxidativo. Encefalopatía
con hiperamonemia sin acidosis metabólica indica trastornos del ciclo de la urea. Si se sospecha
un EIM en un neonato, debe iniciarse el manejo
al mismo tiempo que los tratamientos instaurados para control de otras enfermedades, a fin de
prevenir en parte secuelas neurológicas graves,
pues los resultados de estudios confirmatorios
pueden tardar.
El deterioro posterior a la carga proteica de la
alimentación también es un signo sugestivo de
EIM.
30 ■ Precop SCP
Encefalopatía precipitada por una infección viral común en un paciente sin factores de riesgo
conocidos.
Falla del medro, detención del crecimiento, microcefalia adquirida.
Visceromegalia.
Retardo del desarrollo, hipotonía, regresión del
desarrollo, dificultades para alimentarlo por trastornos de la succión y de la deglución, epilepsia
de difícil control.
Escolares y adolescentes
■
■
■
■
El 20% de los recién nacidos a término que
manifiestan sepsis sin factores de riesgo conocidos cursan con un EIM.
Pacientes con fenilcetonuria pueden no presentar signos clínicos en período neonatal. El
diagnóstico ideal en este caso se lleva a cabo
por medio del tamizaje neonatal; una vez confirmado el diagnóstico e iniciado el tratamiento,
se habrá prevenido un caso de retardo mental y
microcefalia.
■
■
■
Deterioro intermitente de funciones motoras.
Deterioro progresivo de funciones motoras, lingüísticas, visuales y/o auditivas.
Trastorno de la conducta.
Retardo mental.
Deterioro cognoscitivo.
Epilepsia de difícil control.
Visceromegalia.
Diagnóstico
Estudios paraclínicos básicos iniciales
■
Sangre
– Hemograma
– Glicemia
– Gases arteriales
– Anión gap
– BUN, creatinina
– Transaminasas
– Electrolitos
– Albúmina
– Amonio
– Lactato y piruvato
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■
– Ácido úrico
– CPK total
– Cromatografía de aminoácidos en sangre
Orina
– Parcial de orina
– Cetonuria
– Cromatografía de aminoácidos en orina
– Pruebas colorimétricas en orina
– TAC de cráneo, estudio que tiene la facilidad
de ser realizado en neonatos por su corta
duración; permite detectar calcificaciones.
– Espectroscopia por resonancia.
Estudios de genética molecular específicos para
el diagnóstico definitivo.
Biopsia de hígado, músculo para estudio de actividad enzimática, biopsia de médula ósea.
Estudios de extensión requeridos en cada caso.
■
■
■
Otros estudios
Pasos por seguir:
Realizar los estudios que se consideren pertinentes para documentar el diagnóstico.
1. Estudio de ácidos orgánicos en orina por cromatografía de gases con espectrometría de masas.
2. Cuantificación de aminoácidos.
■
■
■
■
■
■
Estudios de radiología convencional: Rx de huesos largos y columna vertebral, Rx de tórax.
Tomografía de tórax y/o abdomen.
Ecografía abdominal.
Ecocardiograma.
Potenciales visuales y auditivos.
Neuroimágenes.
– La resonancia magnética cerebral y de médula espinal son neuroimágenes fundamentales para el diagnóstico de enfermedades de
sustancia blanca y para detectar compromiso
del sistema nervioso en otras enfermedades
metabólicas.
Tratamiento
El tratamiento de las enfermedades metabólicas
está enfocado a prevenir mayor discapacidad
si es el caso y a mejorar la calidad de vida del
paciente. Los afectados usualmente requieren
tratamiento y seguimiento multidisciplinario
a largo plazo.
Síntomas agudos
Los síntomas agudos de todos los trastornos del
metabolismo deben ser tratados; la acidosis debe
■
Tabla 1. Enfoque diagnóstico en pacientes con acidosis metabólica
Enfermedad
Hallazgos distintivos
Cetosis
Acidosis
Otros
X
X
Neutropenia
X
X
Neutropenia
Acidemia isovalérica
X
Olor a pies sudados
Deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa
que no responde a biotina
X
Hipoglicemia
Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce
X
Acidemia propiónica
Acidemia metilmalónica
Deficiencia de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA
(HMG-CoA) liasa
Deficiencia de ketotiolasa
Síndrome de Reye
Hipoglicemia
X
X
Anormalidad en ganglios
basales
Acidemia glutárica tipo 1
Deficiencia de biotinidasa
Hipoglicemia
X
X
Hipoglicemia
Hiperamonemia
Hallazgos en la piel
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Identificación de enfermedades por errores innatos del metabolismo en la práctica clínica
Figura 1. Enfoque diagnóstico de pacientes con hipoglicemia
Hipoglicemia
Con cetosis
Defectos de la
glucogenólisis
Sin cetosis
Insulina ↓
Acidos grasos
libres ↑
Insulina ↑
Acidos grasos
libres ↓
Defectos de la
betaoxidación
Hiperinsulinismo
Figura 2. Enfoque diagnóstico de pacientes con hiperamonemia
Hiperamonemia en recién nacido
Anión GAP normal
Glicemia normal
Anión GAP elevado
Hipoglicemia
Trastorno del
ciclo de la urea
Aminoacidopatías
Acidopatías orgánicas
Realizar perfil de acilcamitinas
Figura 3. Enfoque diagnóstico básico de pacientes con visceromegalia
Visceromegalia
Ecografía abdominal total, ecocardiograma, Rx de huesos largos y columna vertebral
Facies tosca
Facies normal
Estudio para mucopolisacaridosis
Oligosacáridos
Esfingomielasa (Niemann-Pick A y B)
Betaglucosidasa (Gaucher)
32 ■ Precop SCP
Martha Piñeros - Martha Solano - Alfredo Uribe
Figura 4. Enfoque diagnóstico en sospecha de leucodistrofia
Sospecha de leucodistrofia
Resonancia magnética cerebral simple
Anormalidades en sustancia blanca compatibles con leucodistrofia
Tamizaje para enfermedades de sustancia blanca
■
■
■
■
ser corregida. Igualmente, se deben manejar la
hipoglicemia y los desórdenes hidroelectrolíticos
que se detecten en el paciente.
Se recomienda la restricción proteica general
en todos los casos de encefalopatías metabólicas cuando haya sospecha de aminoacidopatías, acidopatías orgánicas o trastornos del
ciclo de la urea, por el menor tiempo posible;
y, en cuanto se tenga indicio del diagnóstico
del paciente, iniciar la restricción solo de los
aminoácidos específicos cuyo metabolismo
esté alterado directa o indirectamente.
La administración de carnitina favorece la formación y excreción de acil y acetilcarnitinas,
lo que mejora la cetosis y disminuye la acumulación de ácidos orgánicos.
Las vitaminas B12, piridoxina, tiamina, biotina, riboflavina, lipoato, folato y niacina en
dosis farmacológicas son útiles para el tratamiento de pacientes con aminoacidopatías y
acidopatías orgánicas; habitualmente se requiere la mezcla de varias de las vitaminas
mencionadas.
La hiperamonemia requiere una corrección rápida y enérgica; es ideal administrar benzoato
de sodio, clorhidrato de L-arginina y carnitina.
En hiperamonemia severa, se recomienda diálisis peritoneal o hemodiálisis según el caso.
Terapia de reemplazo enzimático
Es uno de los principales avances en el tratamiento de las enfermedades por depósito
lisosomal.
Actualmente, se dispone de terapia de reemplazo enzimático para el tratamiento de:
Mucopolisacaridosis tipo I, II y VI
Enfermedad de Pompe
Enfermedad de Fabry
Enfermedad de Gaucher
Terapias de reducción de sustrato
Para:
Enfermedad de Gaucher
Enfermedad de Niemann-Pick
Trasplante de médula ósea
Se han realizado intentos en varias enfermedades metabólicas, principalmente para el
tratamiento de enfermedades lisosomales. En
mucopolicaridosis tipo I, se han visto hallazgos
positivos si el trasplante es realizado antes de
los dos años de edad.
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Identificación de enfermedades por errores innatos del metabolismo en la práctica clínica
En adrenoleucodistrofia, los mejores resultados se han obtenido cuando se ha efectuado el
trasplante de médula ósea en estadios tempranos
de la enfermedad cerebral; no se recomienda en
ausencia de enfermedad cerebral.
Trasplante alogénico de células
madre hematopoyéticas
Estas pueden provenir de sangre de cordón
umbilical o de médula ósea; se ha planteado
como tratamiento en una larga lista de enfermedades por depósito lisosomal a edad temprana e incluso en pacientes presintomáticos.
También en adrenoleucodistrofia, leucodistrofia
metacromática y enfermedad de Krabbe. Los
resultados han sido variables; la edad y, en
otros casos, el estadio inicial de la enfermedad
neurológica son fundamentales para el éxito
del trasplante.
En los dos tipos de trasplante, el paciente
requiere inmunosupresión y quimioterapia, con
el consecuente riesgo.
Otros tratamientos
Terapia genética, células mesenquimales
modificadas, vectores virales, moléculas chaperonas.
Perspectivas futuras
■
■
Hacer el registro de las enfermedades metabólicas de Colombia.
Proponer la ampliación del tamizaje neonatal
actual.
Lecturas recomendadas
1. Saudubray JM, Charpentier C. Clinical phenotypes: diagnosis/
algorithms. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D,
editors. The metabolic and molecular bases of inherited
disease. New York: McGraw-Hill; 2001. p. 1327.
2. Staretz-Chacham O, Lang TC, LaMarca ME, Krasnewich D,
Sidransky E. Lysosomal storage disorders in the newborn.
Pediatrics 2009;123(4):1191-207.
3. Shevell M, Ashwal S, Donley D, Flint J, Gingold M, Hirtz
D, et al. Practice parameter: evaluation of the child with
global developmental delay: report of the Quality Standards
34 ■ Precop SCP
Subcommittee of the American Academy of Neurology and
the Practice Committee of the Child Neurology Society.
Neurology 2003;60(3):367-80.
4. Cleary MA, Green A. Developmental delay: when to suspect
and how to investigate for an inborn error of metabolism.
Arch Dis Child 2005;90(11):1128-32.
5. Sedel F, Baumann N, Turpin JC, Lyon-Caen O, Saudubray JM,
Cohen D. Psychiatric manifestations revealing inborn errors
of metabolism in adolescents and adults. J Inherit Metab Dis
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