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BRCA
LOS GENES BRCA DE CÁNCER DE MAMA.
La predisposición de que una célula normal se vuelva tumorigénica puede deberse bien a la mutación de un gen
de alta penetrancia (como los oncogenes) o bien por la acumulación de mutaciones en genes de baja penetrancia.
También existen mutaciones heredadas de los progenitores.
El cáncer de mama hereditario constituye aproximadamente un 5-10% de todos los tumores. Este tipo de
neoplasias se caracterizan por presentar una alta penetrancia, siendo el gen alterado transmitido de una generación
a otra, confiriendo a los individuos que llevan esta mutación una gran susceptibilidad a desarrollar el tumor.
Actualmente se conocen dos genes asociados a este tipo de cáncer hereditario: BRCA1, cuya localización en el
cromosoma 17 se identificó en los años 90 y se clonó en 1994; y BRCA2, cuya localización en el cromosoma 13
se identificó en el año 1994 y se clonó en 1995. Ambos genes son muy grandes y complejos. BRCA1 está
asociado mayoritariamente a familias donde coincide cáncer de mama y de ovario, mientras que BRCA2 es el
responsable de cáncer de mama en aquellas familias donde aparece algún varón afectado. Se ha demostrado que
aproximadamente un 25% de las familias con numerosos miembros afectados de cáncer de mama y ovario pueden
asociarse a mutaciones en BRCA1 y BRCA2, el resto está asociado a mutaciones en otros muchos genes. La
penetrancia del tumor es variable para BRCA1 y BRCA2 según: la localización y tipo de mutación, la existencia
de genes modificadores o la presencia de factores exógenos. Además, hay que destacar que estos genes tienen una
penetrancia (probabilidad de una persona portadora de la mutación genética a desarrollar la enfermedad)
incompleta. En el 50% de los casos, las mujeres portadoras de estas mutaciones que han desarrollado cáncer de
mama tienen un alto riesgo de presentar un segundo tumor bilateral. La distinta penetrancia es debida a los tipos
de mutación, factores exógenos y genes modificadores (modifican el efecto final de un gen principal bien directa
o indirectamente).
En los años 70, Knudson, trabajando con retinoblastoma, propuso una hipótesis para diferenciar retinoblastomas
hereditarios de retinoblastomas esporádicos. En el caso del hereditario, existe una mutación en el gen responsable
de la enfermedad que se transmite a lo largo de las generaciones, pero para que se desarrolle el tumor es necesario
que ocurra una segunda mutación a nivel somático. En el caso del retinoblastoma esporádico, las dos mutaciones
se producen a nivel somático y no se transmiten a la siguiente generación. Esta hipótesis de la necesidad de una
doble mutación para que se desarrolle el tumor se ha confirmado, y se han determinado varios mecanismos
responsables de la mutación en el segundo alelo, tales como mutaciones puntuales o delecciones alélicas totales o
parciales. En el cáncer de mama esporádico, a lo largo del proceso tumoral, se producen inactivaciones de muchos
genes, entre ellos BRCA, en un único alelo.
Los genes BRCA1 y BRCA2 son supresores tumorales y necesitan una doble mutación para que se inactiven.
Además, son dominantes a nivel de susceptibilidad, es decir, la presencia del gen genera susceptibilidad a
desarrollar el tumor si tiene lugar la segunda mutación. Además de la mama, existen otros órganos que son
portadores de la mutación constitutivamente, cuando la segunda mutación ocurre en estos órganos aumenta la
probabilidad de desarrollar un proceso tumoral.
Los genes BRCAs son muy semejantes desde el punto de vista estructural. El exón 11 ocupa aproximadamente el
50% de la porción codificante del gen. BRCA1 tiene dos grandes dominios (de ubiquitinación y de activación
transcripcional) en los extremos amino y carboxilo terminal. Además, tiene un dominio de interacción con otras
proteínas como p53, RAD51 y BRCA2 y una serie de regiones susceptibles de fosforilación y activación por
ATM y Chk2. Recientemente se ha descubierto la unión de Rab80 a esta proteína. BRCA2 casi duplica en tamaño
a BRCA1; su estructura es muy parecida, pero su función está prácticamente limitada a la reparación de DNA, y
por tanto, presenta un gran dominio de unión a RAD51, proteína esencial para la reparación de doble cadena entre
cromosomas homólogos.
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BRCA
La función principal de BRCA1 y BRCA2, en conjunto, es la reparación de doble cadena del DNA; pero además,
BRCA1 tiene un papel mucho más amplio a nivel de transcripción de otros genes, regulación del ciclo celular y
replicación del DNA. Cuando se produce un daño en la doble cadena de DNA, la proteína ATM activa a BRCA1
por fosforilación, y gracias a la proteína Rab80 es secuestrada y trasladada al lugar del daño al ADN junto con
BRCA2 y RAD51. La proteína quinasa CHK2 contribuye a la activación de BRCA1. En condiciones normales, si
BRCA1 y BRCA2 y el complejo proteico no son capaces de reparar el daño, se induce apoptosis en la célula.
Cuando BRCA1 y BRCA2 están alterados, se produce cierta inestabilidad a lo largo de todo el genoma que puede
afectar a otros muchos genes relacionados directamente con procesos oncogénicos. A nivel de control del ciclo
celular, BRCA1 facilita la transcripción de genes implicados en la progresión del ciclo celular.
En los cromosomas humanos pueden aparecer de forma espontánea fragilidades cromosómicas específicas (sitios
frágiles) que, a nivel molecular, son regiones de replicación tardía susceptibles a sufrir roturas después del
tratamiento con determinados inhibidores de la síntesis parcial de DNA. Se ha comprobado que estas regiones se
extienden a lo largo de grandes secuencias y que contribuyen al mantenimiento de la inestabilidad cromosómica
en nuestro genoma. Cuando estas regiones incluyen a determinados genes implicados en procesos tumorales se
producen alteraciones en su replicación y expresión, contribuyendo al desarrollo del tumor. Este nuevo tipo de
alteraciones genéticas podría constituir una alternativa a los oncogenes y a los genes supresores en cáncer.
Se ha podido comprobar que cuando existe una alteración en ATR, BRCA1, CHK1 o FANCD2 se produce una
alteración de los sitios frágiles; pero esto no ocurre con CHK2 ni BRCA2, indicando que es la vía
ATR-BRCA1-CHK1-FANCD2 la implicada en los mecanismos de reparación.
Las técnicas clásicas utilizadas para realizar los estudios de los genes BRCA1 y BRCA2 se basan en
amplificación y secuenciación de exones y análisis de deleciones. Las alteraciones genéticas en BRCA1 y
BRCA2 se pueden producir a lo largo de todo el gen: no existen ?puntos calientes?, esto hace que una de las
estrategias diagnósticas más utilizadas sea el análisis de mutaciones recurrentes en una determinada población. En
España se han ido definiendo algunas alteraciones genéticas recurrentes en población española que facilitan el
abordaje de los estudios en cáncer de mama. La selección de casos para el estudio se realiza principalmente en
familias con al menos tres miembros afectados y alguno de ellos con menos de 50 años, en familias con cáncer de
mama y además cáncer de ovario (asociados al gen BRCA1), en familias con algún varón afectado por cáncer de
mama (asociados al gen BRCA2) y en familias con antecedentes judíos, para estudiar mutaciones específicas
recurrentes en esta población.
Del total de tumores de mama estudiados, únicamente un 5% es de carácter hereditario. Actualmente, los estudios
se centran en el conocimiento de las diferencias entre las familias con mutaciones en BRCA1 y/o BRCA2 y
familias control desde diferentes puntos de vista mediante el uso de marcadores específicos; y la identificación de
algún/algunos gen/genes que explique/n el origen del 75% de tumores de mama no asociados a mutaciones en
BRCA1 y BRCA2 (gen o genes que se han denominado a veces BRCAX).
Recientemente se ha descubierto la existencia de una estrecha relación entre el complejo de genes responsables de
la anemia de Fanconi y los genes BRCA. La anemia de Fanconi es una enfermedad hereditaria de carácter
recesivo, caracterizada por la presencia de una gran inestabilidad cromosómica y genética. En un alto porcentaje
de los casos los pacientes desarrollan trastornos hematológicos como leucemias, linfomas, etc. Actualmente se
conocen 12 genes diferentes (FANC) responsables de la anemia de Fanconi, que forman un complejo y cada uno
de ellos es capaz de generar una variante diferente de la enfermedad. Cuando se produce el daño genético, ATM
activa este complejo de genes responsable de fosforilar y activar a FANCD2, que se dirige al foco de reparación
del DNA, donde ya está presente BRCA1, BRCA2 y RAD51. Además, BRCA2 también está implicado en la
anemia de Fanconi, en un pequeño porcentaje (1-2%) de los casos, cuando está mutado constitucionalmente en los
dos alelos. Actualmente se están estudiando nuevos genes, sobre todo genes que codifican para histonas, que se
agrupan dentro de este foco de reparación.
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