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Anemia de Fanconi: aspectos
clínicos y genéticos
Ana Valencia, Julio 2010
Características principales
• Descrita por primera vez por el pediatra suizo Guido
Fanconi en el año 1927.
Características principales
• Descrita por primera vez por el pediatra suizo Guido
Fanconi en el año 1927.
• Enfermedad con herencia autosómica recesiva.
Características principales
• Descrita por primera vez por el pediatra suizo Guido
Fanconi en el año 1927.
• Enfermedad con herencia autosómica recesiva.
• Incidencia de 1/350.000 nacimientos.
Características principales
Curso clínico
• Mediana de edad: 7 años
(extremos: 0 – 50)
Evolución de la Enfermedad
• El 90% de los pacientes
presenta disfunción medular
• En edades avanzadas aumenta
el riesgo de cáncer (20%)
- LMA / SMD
- Hígado, cuello,
gastrointestinal o ginecológico.
Kutler, Blood 2003
Características principales
Sintomatología
• Espectro muy heterogéneo de rasgos fenotípicos
• 60 -70% presentan defectos congénitos, lo cual
dificulta diagnóstico
- Anomalías en dedos y brazos
- Anomalías en el esqueleto, rodillas, caderas…
- Problemas renales
- Hiperpigmentación, manchas “café con leche”
- Microcefalia y microftalmia
- Retraso mental o dificultad en el aprendizaje
- Dificultades gastrointestinales
- Hipogonadismo sobre todo en varones
Mecanismos moleculares
X
Mecanismos de reparación
Mecanismos moleculares
Anemia de Fanconi
Xeroderma pigmentosum
Mecanismos de
replicación / reparación
del ADN defectuosos
Síndrome de Bloom
Ataxia telangiectasia
INESTABILIDAD
CROMOSÓMICA
Cáncer mama / ovario
hereditario
Cáncer colorrectal hereditario
Transformación
neoplásica
Mecanismos moleculares
Genes implicados en reparación ADN
Anemia de Fanconi
Xeroderma pigmentosum
FANCA, -B, -C, -D, -E,
-F, -G, -I -J -L, -M, -N
XPA - XPG
Síndrome de Bloom
BLM
Cáncer colorrectal hereditario
MSH2, MSH6, MLH1,
PMS1, PMS2
Ataxia telangiectasia
INESTABILIDAD
CROMOSÓMICA
ATM
Cáncer mama / ovario
hereditario
BRCA1 – BRCA2
Mecanismos moleculares
Elevada sensibilidad a agentes inductores
de entrecruzamientos en el ADN
(Mitomicina C, Diepoxibutano)
Mecanismos moleculares
The Fanconi anemia/BRCA pathway
BRCA2
D’Andrea, N Engl J Med 2010
Mecanismos moleculares
The Fanconi anemia/BRCA pathway
A
C
G
L
F
M
B
E
N
D2
J
Ub
D2
FANCD1/BRCA2 BRCA1
Mecanismos moleculares
The Fanconi anemia/BRCA pathway
1. FANCD1 / BRCA2
Fanconi BRCA2 -/-
Fanconi BRCA2 -/+
- Tumores cerebrales
- Tumor de Wilms
- Gliomas
- Meduloblastomas
Familiares BRCA2 -/+
CONSEJO GENÉTICO
Mecanismos moleculares
The Fanconi anemia/BRCA pathway
2. FANCN
Fanconi PALB2 -/-
Familiares PALB2 -/+
- Tumores cerebrales
- Variante genética rara
(1.5%)
- Tumor de Wilms
- Gliomas
- Meduloblastomas
Familiares PALB2 -/+
- Asociado a cáncer de
páncreas
CONSEJO GENÉTICO
Mecanismos moleculares
The Fanconi anemia/BRCA pathway
3. FANCJ
Fanconi BRIP1 -/- Fallo medular
- Riesgo elevado LMA
- Incidencia baja tumores
sólidos
Familiares BRIP1 -/+
Familiares BRIP1 -/+
- Variante genética rara
(2%)
- Asociado a cáncer de
próstata (0,3%)
CONSEJO GENÉTICO
Pruebas diagnósticas
TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA
Mitomicina + Diepoxibutano
PHA
0h
DEB/MMC
24h
Colcemid
48h
70h
Fijación
72h
Pruebas diagnósticas
TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA
Mitomicina + Diepoxibutano
FANCONI
Roturas/
100 céls:
MEDIA
138,00
RANGO
% céls.
aberrantes:
% céls. Multi
Nº aberraciones/ cél.
Nº aberraciones/ cél.
aberrante:
60,25
45,50
1,26
2,28
82-224
28-55
2,24-60
0,82-1,7
1,75-2,8
MEDIA
9,69
8,31
2,15
0,10
0,91
RANGO
0-38
0-26
0-12
0,00-0,38
0-1,5
76
44
24
0.76
1.72
NO FANCONI
CASO
Pruebas diagnósticas
TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA
Mitomicina + Diepoxibutano
Grupo
No Fanconi
Fanconi
Mosaico
Caso
11,00
10,00
Roturas / célula aberrante
9,00
8,00
7,00
6,00
5,00
4,00
3,00
2,00
1,00
0,0
20,0
40,0
60,0
% Células aberrantes
80,0
100,0
Pruebas diagnósticas
TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA
Mitomicina + Diepoxibutano
Paciente FA
Paciente FA
Reversión por
mutación somática
TEST POSITIVO
Paciente FA
mosaico
Expansión clonal por
selección positiva
TEST POSITIVO
TEST 50% POSITIVO,
mejorías variables
hematológicas
Pruebas diagnósticas
TEST DE FRAGILIDAD CROMOSÓMICA
Mitomicina + Diepoxibutano
Grupo
No Fanconi
Fanconi
Mosaico
Caso
11,00
10,00
Roturas / célula aberrante
9,00
8,00
7,00
Test fragilidad
NEGATIVO
¿Mosaicismo?
6,00
5,00
4,00
Cultivo
fibroblastos
3,00
2,00
1,00
0,0
20,0
40,0
60,0
% Células aberrantes
80,0
100,0
Búsqueda
mutaciones
Pruebas diagnósticas
WESTERN BLOT
Anticuerpo FANCD2
Control negativo
A
C
G
NT
L
F
M
B
T
E
FANCD2-Ub
FANCD2
FANCD2
N
D2
J
Ub
D2
Fanconi
FANCD1/BRCA2 BRCA1
NT
T
FANCD2
X
FANCD2
CORE FA
¡¡¡¡¡¡¡¡A por la final!!!!!!!!