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Eur Respir J 2005; 26: 556-568
Copyright©ERS Journals Ltd 2005
EDITORIAL
Papel del virus de Epstein-Barr en los derrames
pleurales de etiología desconocida: una interesante
perspectiva clínica
E. Martró y V. Ausina
E
derrame pleural es un proceso clínico relativamente frecuente
que requiere un diagnóstico diferencial porque puede representar la primera manifestación de ciertas enfermedades; no
obstante, en general, se observa como manifestación secundaria o
complicación de otras enfermedades. Las causas primarias incluyen
insuficiencia cardíaca, etiologías infecciosas (un 75% bacterianas y
un 25% víricas), y procesos malignos (sobre todo, cáncer de pulmón
y de mama), mientras que las otras enfermedades incluyen embolia
pulmonar, cirrosis hepática, absceso subfrénico o pancreatitis 1.
Además, los síntomas asociados con los derrames pleurales, caso de
la tos, disnea y dolor torácico, son inespecíficos. Por esta razón, para
que el clínico estreche su diagnóstico diferencial son necesarios la
anamnesis del paciente, hallazgos en la exploración física y pruebas
de laboratorio2.
En la mayor parte de casos la causa del derrame pleural puede determinarse en función de la presentación clínica, las técnicas de diagnóstico por imagen y el análisis del líquido pleural. Dicho análisis es
la prueba de mayor utilidad y, junto con la información clínica, suele
permitir el diagnóstico del derrame pleural en ~75% de pacientes3.
En general, después del hallazgo de células malignas o microorganismos puede obtenerse un diagnóstico definitivo en ~25% de casos.
En ~50% de casos, sólo puede obtenerse un diagnóstico de presunción partiendo de la impresión clínica. Después de excluir una infección como causa del derrame pleural, en un mayor porcentaje de pacientes es posible una orientación clínica con un análisis del líquido
pleural. En los casos en los que no puede obtenerse un diagnóstico,
puede estar indicada la observación del paciente, un análisis repetido
del líquido pleural, o procedimientos más cruentos. Incluso tras dichos procedimientos, como una toracoscopia, la causa del derrame
pleural no puede establecerse en hasta un 15% de pacientes4.
La toracocentesis está indicada en todos los derrames pleurales clínicamente significativos de origen desconocido y en aquéllos que no
responden al tratamiento. El análisis bioquímico del líquido pleural
permite su clasificación en trasudados (causados por un desequilibrio
Correspondencia: V. Ausina, Servicio de microbiología, Hospital Germans Trias i Pujol,
carretera del Canyet s/n Badalona 08916, España. Fax: 34 934978895. Correo electrónico:
[email protected]
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entre la presión hidrostática y la oncótica en el tórax) y exudados (debidos a alteraciones de los factores locales relacionadas con la acumulación de líquido pleural), y de acuerdo con la concentración de
proteínas, de lactato deshidrogenasa y de colesterol en suero y líquido
pleural. Por otra parte, en el líquido pleural, como ayuda en el diagnóstico, pueden determinarse células nucleadas, glucosa, pH, amilasa,
y marcadores inmunológicos al igual que practicarse un examen citológico1. En los derrames purulentos debe practicarse un cultivo bacteriano, y debe investigarse la presencia de microorganismos, como
Mycobaterium, hongos y parásitos, si se suscita su sospecha.
El diagnóstico de los derrames víricos se basa principalmente en la
información clínica, pero también pueden ser útiles los títulos séricos
de anticuerpos, los cultivos víricos o la detección de anticuerpos específicos en líquido pleural1. Entre las causas víricas, en este número
de la revista, Thijsen y cols.6 describen la detección del ADN del virus de Epstein-Barr (VEB) en un porcentaje elevado de derrames
pleurales de causa desconocida. Los autores sugieren una posible
contribución etiológica de este virus en los derrames pleurales y describen los posibles mecanismos relacionados con la reactivación del
virus en líquido pleural.
El VEB infecta a > 90% de la población en todo el mundo y, al igual
que otros virus del herpes, es capaz de establecer una infección latente de por vida con una reactivación intermitente hasta una replicación lítica. El VEB se transmite principalmente a través de la saliva y la infección primaria suele ser subclínica presentándose en los
primeros meses de vida y en la infancia. No obstante, en los países
industrializados la infección no tiene lugar hasta la adolescencia o
la edad adulta joven, provocando una mononucleosis infecciosa en
> 50% de casos. Después de la infección primaria, el VEB persiste
en el organismo en forma de infección latente en los linfocitos B
memoria con una eliminación ocasional por la saliva7,8. El número
de células con una infección latente por el virus permanece estable
con los años, pero puede variar entre diferentes individuos9. En
adultos sanos (portadores sanos) las cargas virales de VEB suelen
ser indetectables, con 0,1-24 células B con una infección latente por
millón de monocitos circulantes en sangre periférica10 y un reducido número de genomas víricos por célula infectada11. Sin embargo,
las cargas virales pueden aumentar hasta 5.000-50.000 genomas por
millón de monocitos en el momento del diagnóstico de procesos
malignos relacionados con el VEB, caso de la enfermedad de
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
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E. MARTRÓ Y V. AUSINA
PAPEL DEL VIRUS DE EPSTEIN-BARR EN LOS DERRAMES PLEURALES
DE ETIOLOGÍA DESCONOCIDA: UNA INTERESANTE PERSPECTIVA CLÍNICA
Hodgkin, enfermedad linfoproliferativa postrasplante y el linfoma
asociado al sida12,13.
A pesar de que el virus rara vez causa enfermedades en individuos
inmunocompetentes, los genes latentes son potencialmente oncogénicos y el virus se ha asociado con una amplia variedad de enfermedades linfoides y epiteliales, tanto benignas como malignas. El VEB
puede infectar a casi cualquier órgano y la infección puede asociarse
a complicaciones, caso de la afectación neurológica, incluido el síndrome de Guillain-Barrè, miocarditis o insuficiencia hepática, entre
otras14,15. La infección por VEB se ha detectado en el espacio pleural asociada a linfomas de células B, incluido el linfoma primario de
cavidades, que se relaciona desde un punto de vista etiológico con el
virus 8 del herpes humano16,17, y el linfoma asociado a piotórax18.
No obstante, apenas se ha estudiado el papel del virus en los derrames pleurales no asociados con linfoma. La neumonitis intersticial se
ha asociado con una infección crónica activa por VEB y la infección
primaria, tanto en niños como en adultos, y se ha observado un derrame pleural como complicación excepcional de la infección por el
virus19-21. En el interesante artículo de Thijsen y cols.6, los autores
describen un porcentaje relativamente elevado (40%) de resultados
positivos para VEB en líquido pleural mediante PCR en tiempo real
entre pacientes con derrames pleurales. Este porcentaje es incluso
más alto (59%) entre pacientes con derrames pleurales no explicados. Aunque los pacientes con un resultado positivo de la PCR tuvieron significativamente más probabilidades de presentar resultados
positivos en suero, en 12 de 18 pacientes se identificó un resultado
positivo de la PCR en líquido pleural pero no en suero. Además, los
3 pacientes con una carga viral en líquido pleural > 10.000 eqg
(equivalentes de genoma)/ml fallecieron al cabo de 6 meses, mientras que, entre el resto, sólo fallecieron 16 de 57. Estos y otros hallazgos propiciaron que los autores concluyeran que el virus puede
participar directamente en la patogenia del derrame pleural.
Aun cuando el porcentaje de líquidos pleurales positivos para VEB
fue significativamente mayor entre pacientes con un diagnóstico no
explicado del derrame pleural, el ADN del VEB también se detectó
en el líquido pleural del 15% de pacientes con un claro diagnóstico
del derrame pleural (pacientes con trasudados, empiema o procesos
malignos). Además, en pacientes con cargas virales bajas en líquido
pleural, no pudo excluirse la posibilidad de que el ADN del VEB
procediera de la infección latente de las células B presentes en el líquido más que de una replicación lítica. Por lo tanto, sería valioso
disponer de información adicional de los pacientes incluidos en el
estudio de Thijsen y cols.6 para contribuir a definir la importancia
clínica de la presencia del virus en los derrames pleurales, como se
sugiere más adelante.
Diversas líneas de evidencia propiciaron que los autores6 llegaran a
la conclusión de que la reactivación del VEB puede tener lugar localmente en líquido pleural: a) entre derrames pleurales VEB positivos, en 12 de 18 pacientes se identificó un resultado positivo de la
PCR en el líquido pleural pero no en suero; b) en el 50% se identificó un resultado positivo de la PCR en el sobrenadante del líquido
pleural, lo que sugiere la presencia del virus libre de células, y c) 2
de los pacientes con una carga viral > 10.000 geq/l en líquido pleural fallecieron de neumonía intersticial no explicada. Aun cuando se
practicó una centrifugación para separar las células de los sobrenadantes para tratar de reducir a un mínimo la lisis celular, según lo
afirmado por Thijsen y cols.6, el tratamiento de los sobrenadantes
con ADNasa previa a la PCR garantizaría que el ADN detectado deEUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
riva de las partículas víricas y no de la rotura de células infectadas.
En los 18 pacientes con un resultado positivo VEB en líquido pleural para los que se dispuso de una muestra de suero, se demostraron
pruebas de una infección previa de acuerdo con las pruebas serológicas usadas (anticuerpos heterófilos), inmunoglobulina (Ig)M frente al antígeno de la cápside vírica del VEB (VCA), IgC frente a
VCA de VEB y antígeno nuclear de VEB (VEBAN). La evaluación
de la presencia de anticuerpos precoces específicos de antígeno de
VEB sería de valor para confirmar la posibilidad de una reactivación vírica.
Se ha sugerido que la detección de anticuerpos específicos en líquido
pleural sería un marcador del diagnóstico de una etiología
infecciosa1. En el caso de la pleuritis tuberculosa, se ha descrito la
detección de anticuerpos de lipoarabinomanano en líquido pleural
como instrumento diagnóstico específico22. Los exámenes de líquido
pleural de los pacientes incluidos en el estudio de Thijsen y cols.6 en
busca de anticuerpos específicos de VEB proporcionarían información adicional para confirmar el papel que desempeña este virus en
los derrames pleurales.
Thijsen y cols.6 también valoraron la transcripción vírica en las células del sedimento del líquido pleural a través de la detección de VEB
mediante hibridación in situ. Los resultados de los 6 pacientes con
una carga viral > 1.000 geq/ml y el número suficiente de células para
practicar el análisis fueron negativos probablemente porque el número de células infectadas fue reducido. Con el análisis de una segunda
muestra, el paciente con la mayor carga viral en líquido pleural mostró una positividad para VEB en las células en el sedimento pero no
se identificó EBNA-2 o la expresión de la proteína 1 latente de membrana. Los patrones de latencia y la reactivación vírica pudieron evaluarse por medio de PCR-RT para transcritos latentes y líticos, incluido el transactivador ZEBRA, la ADN polimerasa BALF 5 o la
glucoproteína BLLF123. Esta técnica suele ser más sensible que la
hibridación in situ para la detección de transcritos víricos.
Las cargas virales en líquido pleural fueron relativamente reducidas
en la mayor parte de pacientes (un 62% eran de 36-1.000 geq/ml; la
mediana global fue de 454 geq/ml). Aunque los valores más altos
probablemente reflejaron la replicación activa del virus en el líquido
pleural, es difícil establecer el significado de los valores intermedios.
Por esta razón, el sugestivo estudio de Thijsen y cols.6 abre el camino para conducir estudios adicionales usando PCR cuantitativa en
pacientes con derrames pleurales explicados y no explicados con el
objetivo de establecer un punto de corte de la importancia clínica de
la carga viral del VEB en líquido pleural. A pesar de que no se dispone de directrices formales sobre cómo proceder con la evaluación de
los derrames pleurales de causa desconocida4 y, en la práctica, la mayor parte de ellos resultan ser malignos2, en estos casos quizás la infección por virus de Epstein-Barr o su reactivación debería incluirse
en el diagnóstico diferencial.
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