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Sesión Monográfica
Procesos linfoproliferativos postTPH e infecciones por VEB
Isidro Jarque
14 de febrero de 2008
Virus respiratorios comunitarios (todos los periodos, incidencia epidémica)
Aspergilosis, CMV
Alo-TPH
Mieloablativo
(con EICH)
No
Mieloablativo
(con EICH)
Virus herpes simplex
Bacterias
encapsuladas
Bacteriemia por mucositis
Bacteriemia de CVC, Candidemia
CGP & BGN
VHH-6, ADV
VVZ
VEB
Pneumocystis
Aspergilosis, CMV, VVZ
Bacteriemia de CVC, Candidemia
Bacterias
encapsuladas
VHS
Aspergilosis, VHH-6, ADV
TSCU
Bacteriemia
Candidemia
VEB
Bacteriemia de CVC, Candidemia
Aspergilosis
Candidemia
Auto-TPH
CMV, VVZ
Neutropenia
Inmunidad celular / EICH aguda
Mucositis
Mucositis asociada a EICH
RIESGOS
Inmunidad celular y
humoral / EICH crónica
CVC
0 - Preinjerto
Alta incidencia
30 – Post-injerto
Baja incidencia
100 - Tardía
360
Días post-TPH
Infección por VEB
Lítica
Latente
Células
epiteliales
Celular
Control
inmune
Humoral
VEB y linfomagénesis
ELPT
Introducción
• Complicación conocida desde hace más de tres
décadas (Penn et al, 1969)
• Amplio espectro de trastornos linfoproliferativos,
generalmente de células B
• La mayoría de ELPT se asocian a la infección
por VEB
CAJÓN DE SASTRE
+
Incidencia de ELPT según el órgano trasplantado
Órgano
Incidencia (%)
Riñón
1
Hígado
2,2
Corazón
3,4
Pulmón
1,8-7,9
Corazón-Pulmón
9,4
Intestinal
7-11
Multivisceral
13-33
Medula ósea
<1
ELPT-VEB
Clínica
• Presentación variable
– Adenopatías
– Hepatoesplenomegalia
– Masas extraganglionares
– Inespecífica (fiebre, pérdida
incremento de LDH)
de
peso,
dolor,
• Diagnóstico diferencial con infecciones o EICH
ELPT-VEB
Clínica
• Mayor incidencia de enfermedad diseminada y de curso
fulminante en receptores de alo-TPH (comparando con
TOS)
• Elevada mortalidad (80-90%)
• Afectación del SNC ( 15%)
• Momento de presentación: primeros 6 meses post-TPH
(mediana de 70-90 días).
– Desde 1 semana a 9 años post-trasplante
ELPT tras TPH
Estudio
Período
Tipo de TPH
Baker, 2003
1974-2001 Auto-TPH y aloTPH
(U. Minnesota)
N
3.372
(2.179
alo)
Incidencia acumulada
1,4% a los 20 años (71% de pts <1
año) todos menos 1 en alo-TMO
0,6% a los 15 años (75% de
pts <1 año)
Socie, 2000
(IBMTR/U.
Washington)
1964-1992
Alo-TPH por LA
infantil
3.182 alo
Curtis, 1999
(IBMTR/U.
Washington)
1964-1992
Alo-TMO
18.014
alo
1% a los 10 años (82% de
pts <1 año)
Witherspoon,
1989 (U.
Washington)
1970-1987 Alo-TPH y autoTPH por
leucemia o
AA
2.246
(1.993
alo)
0,7% a los 18 años (auto
y alo) (75% de pts
<1 año)
ELPT-VEB
Factores de Riesgo
• Durante el primer año:
– DNE o disparidad HLA (RR=4,1)
– Depleción de células T (RR=12,7)
– Uso de ATG (RR=6,4) o AcMo anti-CD3 (RR=43,2)
para profilaxis o tratamiento de EICH.
• Incidencia de ELPT: 8% con dos factores de riesgo y 22%
con tres factores de riesgo
• Después del primer año: EICH crónica (RR=4).
Curtis RE, et al. Risk of lymphoproliferative disorders after bone marrow transplantation:
a multi-institutional study. Blood 1999; 94: 2208–16.
ELPT-VEB
Factores de Riesgo
Alo-TPH no mieloablativo
•
•
•
•
•
•
N=70
1999-2003
2 casos de ELPT (incidencia de ELPT 3%).
Acondicionamiento con Flu/Cy/alemtuzumab.
VEB positivo, LDCGB, origen del donante.
Presentación 6-7 meses post-TPH, rápidamente
mortales.
Snyder MJ, et al. Posttransplant lymphoproliferative disorder following nonmyeloablative
allogeneic stem cell transplantation. Am J Surg Pathol 2004;28:794-800.
ELPT-VEB
Factores de Riesgo
TSCU
•
•
•
•
N=272
1993-1999
5 ELPT (incidencia: 2% a los 2 años).
Presentación post-TSCU
– Mediana: 6 meses
– Extremos: 4-14 meses
• 1 diagnosticado en la autopsia.
Barker JN, et al. Low incidence of Epstein-Barr virus-associated posttransplantation
lymphoproliferative disorders in 272 unrelated-donor umbilical cord blood transplant
recipients. Biol Blood Marrow Transplant 2001;7:395-9.
ELPT-VEB
Factores de Riesgo
TSCU
• Universidad de Minnesota
• N=335
• Incidencia global de complicaciones por el VEB
4,5% (total 15 casos, con 5 adultos)
• Incidencia global de ELPT: 3%
– Acondicionamiento mieloablativo 3,3%
– Acondicionamiento no mieloablativo 7%
– Uso de ATG 21%
Brunstein C, et al. Marked increased risk of Epstein–Barr virus-related complications with the
addition of antithymocyte globulin to a nonmyeloablative conditioning prior to unrelated umbilical
cord blood transplantation. Blood 2006; 108: 2874–80.
ELPT-VEB
Factores de Riesgo
•
•
•
•
•
•
•
•
TSCU
Período de estudio: 1997-2007
N=124
Acondicionamiento con ATG
ELPT: 4 pacientes (incidencia global: 3%).
Edad: 31-49 años.
Todos seropositivos para VEB
Presentación entre el 2º y 7º mes post TSCU
Tratamiento con rituximab (375 mg/m2)
• Sólo una paciente completó las 4 dosis previstas (sigue viva
más de 2 años después)
Paciello ML, et al. Enfermedad linfoproliferativa post-trasplante (ELPT) asociada a
virus de Epstein-Barr (VEB) tras trasplante de sangre de cordón umbilical. XLIX
Reunión Nacional AEHH. Pamplona, 2007.
ELPT-VEB
Factores de Riesgo
TSCU
• 7 casos de ELPT en niños (4 niñas) tras TSCU (1
múltiples unidades, 1 no mieloablativo).
• Median de edad 3 años (extremos, 1-16).
• Intervalo hasta ELPT 4 meses (extremos, 2 semanas-9
meses).
• Monomorfa 5 casos
• Antecedentes de infección en los receptores
• No se detectó genoma en las muestras de cordón
• Origen investigado en 5 casos
– Origen del huésped en 2 con fallo de injerto
– Origen del donante en 3 con injerto completo
Gong JZ, et al. Posttransplant lymphoproliferative disorder after umbilical cord blood
transplantation in children. Am J Surg Pathol. 2006;30:328-36.
ELPT-VEB
Monitorización
1 gEq/105 CMSP= 3 gEq/mg ADN= 20 gEq/mL
Weinstock DM, et al. Preemptive diagnosis and treatment of Epstein-Barr virus-associated post
transplant lymphoproliferative disorder after hematopoietic stem cell transplant: an approach in
development. Bone Marrow Transplant 2006; 37: 539–46.
ELPT-VEB
Monitorización
Weinstock DM, et al. Preemptive diagnosis and treatment of Epstein-Barr virus-associated post
transplant lymphoproliferative disorder after hematopoietic stem cell transplant: an approach in
development. Bone Marrow Transplant 2006; 37: 539–46.
ELPT-VEB
Monitorización
Equivalencias
1 gEq/105 CMSP= 3 gEq/mg ADN= 20 gEq/mL
Weinstock DM, et al. Preemptive diagnosis and treatment of Epstein-Barr virus-associated post
transplant lymphoproliferative disorder after hematopoietic stem cell transplant: an approach in
development. Bone Marrow Transplant 2006; 37: 539–46.
ELPT-VEB
Monitorización
Weinstock DM, et al. Preemptive diagnosis and treatment of Epstein-Barr virus-associated post
transplant lymphoproliferative disorder after hematopoietic stem cell transplant: an approach in
development. Bone Marrow Transplant 2006; 37: 539–46.
ELPT-VEB
Monitorización
• Viremia por VEB  ELPT
• Tras alo-TPH, viremia por VEB frecuente (29%65%)
• Las pruebas de PCR detectan diferentes loci en
el genoma del VEB.
• El tiempo de duplicación de la carga viral del
VEB puede ser de 46–56 h, por lo que la PCR
debe hacerse al menos cada semana.
ELPT-VEB
Monitorización
• El componente de la sangre periférica (células
mononucleares de sangre periférica, sangre total,
plasma o suero) usado para la PCR difiere entre
estudios.
• Cuantificación en plasma
– Rápida y simple
– Factible en pacientes con linfocitopenia
ELPT-VEB
Monitorización
• Sensibilidad en pacientes con clínica de ELPT:
78-100%
• Sensibilidad en pacientes sin clínica (diagnóstico
precoz): 50-80%.
– Valor predictivo positivo muy variable (reactivación
subclínica del VEB detectable por PCR hasta en 2/3
de receptores de TPH).
ELPT-VEB
Monitorización
•
•
•
•
39 alo-TPH seguidos durante 1 año
Umbral: > 100 gEq/mL en sangre o plasma
Positivización: 16 (41%) a los 34 días (extremos 1-139).
Enfermedad por VEB: 7/16 (18% de los TPH)
–
–
–
–
3 ELPT (8% de los TPH)
1 mielitis
1 encefalitis
2 reactivaciones con fiebre
• ELPT en 20 pacientes de alto riesgo (disparidad HLA,
DNE, intensidad reducida): 3 (15%)
• Asociación significativa al acondicionamiento con ATG.
Kinch A, et al. Post-transplant lymphoproliferative disease and other Epstein-Barr virus diseases
in allogeneic haematopoietic stem cell transplantation after introduction of monitoring of viral
load by polymerase chain reaction. Scand J Infect Dis 2007;39:235-44.
ELPT-VEB
Monitorización
• La carga viral en plasma se asoció mejor con la
enfermedad por VEB que la carga viral en sangre.
• El corte en 1.000 gEq/mL de plasma distinguió la
enfermedad por VEB de la viremia asintomática, pero
no la ELPT de otras enfermedades por VEB.
• Monitorización semanal en plasma en pacientes de alto
riesgo en los 3 meses tras TPH.
Kinch A, et al. Post-transplant lymphoproliferative disease and other Epstein-Barr virus diseases
in allogeneic haematopoietic stem cell transplantation after introduction of monitoring of viral
load by polymerase chain reaction. Scand J Infect Dis 2007;39:235-44.
ELPT-VEB
Opciones terapéuticas
• Incremento de la actividad de linfocitos T citotóxicos
– Reducción de la inmunosupresión
– Terapia con células T específicas
• Reducción de la masa tumoral
– Terapia anti-células B: rituximab
– Quimioterapia
• Reducción/Erradicación de la infección por VEB
– Antivíricos: Cidofovir
ELPT-VEB
Tratamiento anticipado
Rituximab (375 mg/m2, dosis única)
Estudio
N
Tipo de TPH
Van Esser,
2002
49
Depleción T
Dominietto,
2004
77
Disparidad
HLA y DNE
Método
PCR-RT
semanal en
plasma
Umbral
1000
gEq/mL
Pacientes
tratados
Curación
(%)
15 (31%)
93
11 (14%)
91
Enfermedad linfoproliferativa posttrasplante (ELPT) asociada a virus de
Epstein-Barr (VEB) tras trasplante de
sangre de cordón umbilical
Paciello ML, Jarque I, Sempere A, Sanz J, Alberola C, Senent L,
Pérez-Sirvent ML, Cervera J, Sanz MA, Sanz GF.
Servicios de Hematología y Anatomía Patológica,
Hospital Universitario La Fe, Valencia.
ELPT asociada a VEB tras TSCU
Métodos
•
•
•
•
•
•
Período de estudio: 1997-2007
N=124
Acondicionamiento: BU, TT, ATG, con CY o FLU
Profilaxis de la EICH: CsA + PDN
Profilaxis con valganciclovir en CMV-positivos
Diagnóstico de ELPT: citometría de flujo, clonalidad B,
PCR positiva para VEB, histopatología
ELPT asociada a VEB tras TSCU
Resultados
•
•
•
•
•
•
ELPT: 4 pacientes (3 mujeres)
Incidencia global: 3%.
Edad: 31-49 años.
Todos seropositivos para VEB
Presentación entre el 2º y 7º mes post TSCU
Tratamiento con rituximab (375 mg/m2)
• Sólo una paciente completó las 4 dosis previstas (sigue viva
más de 2 años después)
ELPT asociada a VEB tras TSCU
Resultados
Caso
Dx
Edad/
Sexo
HLA
Régimen
Día 0
Día
ELPT
Evolución
1
LMA
38/F
5/6
BU-CY-TT-ATG
23-06-00
+220
Muerte (+241)
2
AA
31/F
4/6
FLU-CY-ATG
28-07-05
+116
Viva en RC
3
LMMC
49/M
5/6
BU-TT-FLU-ATG
20-07-06
+177
Muerte (+202)
4
EH
33/F
4/6
BU-TT-FLU-ATG
20-02-07
+59
Muerte (+59)
ELPT-VEB
Conclusiones
• La ELPT es una complicación grave pacientes
sometidos a alo-TPH
• El principal factor de riesgo es el uso de ATG
• La precocidad del tratamiento es crucial para el éxito
terapéutico
• La monitorización frecuente de la carga viral por PCR
en plasma (desde el día +30) permite el tratamiento
anticipado con anti-CD20