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Ejercicio en el Tratamiento del Trastorno
Bipolar: Potenciales Mecanismos de acción
mediados por incremento de la Neurogénesis
y descenso de la Carga Alostática.
Louisa G. Sylvia, Rebecca M. Ametrano, Andrew A. Nierenberg
Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, Mass., USA
Resumen: Con frecuencia, los resultados para los pacientes con trastorno bipolar que son tratados únicamente con
farmacoterapia son subóptimos. El ejercicio adyuvante tiene el potencial de mejorar sustancialmente los resultados
agudos y a largo plazo, aunque es necesario aclarar cómo el ejercicio mejoraría el curso del trastorno bipolar.
Proponemos que el ejercicio puede mejorar el estado de ánimo y el funcionamiento incrementando la neurogénesis
y reduciendo la carga alostática. Revisamos datos que sugerían que el ejercicio incrementa los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro, el cual a su vez aumenta la neurogénesis y reduce la carga alostática. Debería evaluarse el ejercicio como adyuvante psicosocial para el trastorno bipolar mediante rigurosos ensayos clínicos
aleatorizados.
Palabras clave: Ejercicio,
Factor neurotrófico derivado
del cerebro (BDNF), Carga alostática,
Trastorno bipolar
Introducción
Las evidencias sugieren que el ejercicio es un tratamiento psicosocial adyuvante efectivo para la depresión unipolar (1) con prometedores resultados para el
trastorno bipolar. Ng y col. (2) hallaron que los pacientes
bipolares hospitalizados que participaron en un grupo
que caminaba 5 días por semana con sesiones de 40
minutos reportaron menos síntomas de depresión y
ansiedad que aquellos que no participaron.
Adicionalmente, un poco de ejercicio mejoró significativamente el estado de ánimo de los participantes bipolares (3). Los individuos con trastorno bipolar que
participaron en un programa de ejercicio (esto es, ocho
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sesiones de caminar durante 30 minutos) tenían mejores percepciones de reactividad al estrés para un estresante agudo además de menores reacciones
psicológicas al estrés. (4).
El ejercicio también puede ser efectivo debido a
que crear un programa de ejercicio es un proceso muy
individualizado y de colaboración entre pacientes y
médicos. Esto se debe probablemente a que las tasas de
adherencia a un programa de ejercicio son típicamente
bajas (esto es, < 50%), y de ahí la necesidad de los clínicos de incrementar la motivación de los pacientes y
que “se comprometan” con el programa de ejercicio.
La evidencia sugiere que cuando los médicos y los
pacientes comparten la toma de decisiones mejoran los
resultados de los pacientes psiquiátricos (5). Este proceso de colaboración, conjuntamente con la cumplimentación de un programa de ejercicio, puede aumentar la
sensación de auto eficacia y dominio del paciente y
contribuir a su efecto antidepresivo (6). Dado que el
enfoque del tratamiento se centra en los síntomas “tras
27
el diagnóstico” se necesitan programas de intervención basados en la evidencia dirigidos a la resiliencia
y a un sentido general del bienestar (7). El ejercicio se
proporciona como una intervención para mejorar la
resiliencia en poblaciones vulnerables, como son las
afectadas por trastorno bipolar, dado su positivo efecto acumulativo sobre el estado de ánimo y la salud
física propia.
Este beneficio dual del ejercicio es particularmente importante para el trastorno bipolar, dado que los
individuos bipolares tienen un alto riesgo de desarrollar
síndrome metabólico y diabetes tipo 2 (8,9). El trastorno
bipolar se asocia con pobres hábitos de alimentación,
altas tasas de consumo de cigarrillos y ganancia de peso
asociada con la medicación prescrita (10-14). En un estudio
de pacientes con enfermedad mental grave, incluyendo
aquellos con trastorno bipolar, un 65% tenía sobrepeso
y un 50% había hecho ejercicio, de media, menos de
una vez a la semana durante el último año (15). Aquellos
que reportaron que hacían ejercicio con mayor frecuencia en el último año tenían menor probabilidad de tener
sobrepeso a pesar del régimen medicamentoso y el estilo de vida sedentario.
Mientras que se conoce bien el mecanismo de los
beneficios del ejercicio sobre la salud, no está tan claro
como el ejercicio puede aliviar la depresión. Recientes
estudios han hallado que el ejercicio incrementa la
expresión del gen del factor neurotrófico derivado del
cerebro (BDNF) (16-20), aunque se desconoce el mecanismo exacto. El BDNF provoca la proliferación y la diferenciación de los neurocitoblastos en el hipocampo y
mejora la supervivencia de estas nuevas neuronas, un
proceso llamado neurogénesis. Es posible que el incremento de la neurogénesis inducida por el ejercicio
mejore la función cognitiva, permitiendo a los pacientes una mayor capacidad cognitiva o flexibilidad para
adaptarse a los acontecimientos estresantes.
Alternativamente, el ejercicio podría reducir directamente la carga psicológica asociada con las repetidas
adaptaciones a situaciones estresantes conocida como
carga alostática. La reducción de la carga alostática
inducida por el ejercicio podría proteger contra el desarrollo de futuros episodios del estado de ánimo (21).
En este artículo, proponemos que la carga alostática reducida podría mediar en la asociación de la neurogénesis inducida por el ejercicio y la mejora del
funcionamiento en individuos con trastorno bipolar
(fig.1) (22, 23). Revisaremos la evidencia para este mecanismo de acción antidepresivo propuesto para el ejercicio y
las implicaciones potenciales del ejercicio como una
intervención para los individuos con trastorno bipolar.
Mecanismo propuesto
Vía 1: Ejercicio, BDNF y Neurogénesis
La evidencia ha demostrado que el ejercicio compensa el declive y el funcionamiento cognitivo al provocar neurogénesis o crecimiento de nuevas neuronas
de los neurocitoblastos en el hipocampo (24-28). Aunque
es posible que múltiples neuromoduladores (esto es,
β-endorfinas, hormona de crecimiento del endotelio
vascular, factor 2 de crecimiento de fibroblastos) puedan explicar las propiedades antidepresivas del ejercicio, la mayoría de los estudios recientes se han
centrado, por diversas razones, en el papel del BDNF
(vía 1 en fig. 1).
Fig.1. Propuesta del mecanismo antidepresivo del ejercicio
Vía 1
↑ Ejercicio
28
Vía 1
↑ BDNF
Vía 3
↑Neurogénesis
Vía 2
↓ Carga alostática
Vía 4
↑ Estado de ánimo
/ funcionamiento
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 60 - 2010
Primero, el BDNF es un modulador primario de
diversos neurotransmisores y juega un papel clave en
la supervivencia neuronal y la fuerza sináptica (27).
BDNF (12 ó 36 µg/día) prefundidos directamente en
el hipocampo dorsal de ratas, incrementó significativamente la capa de células granuladas, indicando
neurogénesis (29). El BDNF mejora la plasticidad cerebral y podría estar implicado en la mejora de aspectos
de la cognición, tales como el aprendizaje y las funciones de memoria del hipocampo (es decir, la consolidación de la memoria, el almacenamiento o la
memoria a largo plazo) (28, 30 ,31). En esta vía, los efectos
del BDNF se parecen a la neuroprotección observada
en el tratamiento con litio. El litio reduce la expresión
del gen de la proteína GSK3, lo que incrementa los
niveles de las proteínas neuroprotectoras tales como
el BDNF. Por tanto, el BDNF puede ser un mediador
crucial en la vía neuroquímica que conecta el litio con
la neuroprotección, o aumentos en la densidad de la
materia gris en la circunvalación cingular anterior
(32,33)
y el hipocampo (34). Contrariamente, los déficits
cognitivos se asocian con niveles bajos de BDNF (28) y
un RNAm del BDNF disminuido en el hipocampo se
da en la enfermedad de Alzheimer (31, 35). Por tanto,
proponemos que el BDNF inducido por el ejercicio,
al aumentar la neurogénesis, tiene un posible papel en
la mejora del estado de ánimo (fig. 1).
Segundo, los fármacos antidepresivos regulan al
alza el BDNF. El BDNF también mejora el efecto de
los antidepresivos en modelos animales, sugiriendo
que los antidepresivos y el BDNF pueden operar por
medio de vías neuroquímicas similares (17). Un metanálisis concluyó que los antidepresivos se asocian con
incrementos séricos de BDNF (rango 0,5-16,7 µg/ml,
media 7,41 µg/ml) (37). Los individuos depresivos que
tomaban antidepresivos tenían niveles de BDNF similares a los sujetos control normales (esto es, 30,6 vs.
27,7 µg/ml,) y ambos grupos tenían niveles de BDNF
significativamente mas elevados, pero menores síntomas depresivos en comparación con los individuos
deprimidos que no tomaban ninguna medicación (17,6
µg/ml) (38). El BDNF también mimetiza los efectos de
los fármacos antipsicóticos en la expresión de los
receptores de dopamina en el cerebro, sugiriendo que
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puede reducir la manía o el estado de ánimo elevado
(39)
. Una región no traducida del BDNF también se asociaba con respuesta antidepresiva en individuos con
depresión bipolar, tras controlar la edad, el sexo, la
medicación y los síntomas depresivos (40). Los resultados acerca de si el Val66Met, un polimorfismo en el
gen BDNF, se asocia con trastorno bipolar son contradictorios (41, 42) pero parece que los niveles de BDNF
son menores para los pacientes con este polimorfismo,
independientemente de sus estados de ánimo actuales
(43-45)
. El BDNF es probablemente un mediador primario en este modelo (fig. 1) debido a su posible asociación genética con los episodios de estado de ánimo así
como su funcionalidad como antidepresivo y estabilizador del estado de ánimo.
Tercero, el ejercicio, de manera similar a los antidepresivos, regula al alza los niveles de RNAm del
BDNF en el hipocampo (20, 46). Aunque los factores de
crecimiento y de crecimiento nervioso pueden mediar
los efectos del ejercicio sobre la neurogénesis, es probable que modulen los efectos del BDNF como oposición a mediar en la relación general de ejercicio y
neurogénesis (47). El ejercicio parece utilizar un círculo
de feedback, por medio de la activación del RNAm y la
unión al elemento de respuesta del AMPc, para aumentar los efectos del BDNF sobre la neurogénesis (18, 48).
Finalmente, el gen BDNF modera el efecto del ejercicio sobre el estado de ánimo, la frecuencia cardiaca y el
esfuerzo percibido (49).
Una importante advertencia sobre la asociación de
BDNF y antidepresivos es el potencial del BDNF de
disparar la manía de forma similar al efecto de los antidepresivos convencionales. Un estudio piloto observó
que el BDNF estaba disminuido durante un episodio
maníaco, pero rebotó en 6 de los 10 sujetos tras el episodio (50). Estos datos sugieren que el BDNF se asocia
con manía y puede ser un marcador biológico de la respuesta al tratamiento en los individuos con trastorno
bipolar. Dado que el cambio a manía con el uso de antidepresivos está minimizado por la prescripción de un
estabilizador del estado de ánimo en combinación con
un antidepresivo (51), nosotros sugerimos que el ejercicio
también puede prescribirse en combinación con un
29
estabilizador del estado de ánimo. Esta recomendación
pretende ser cauta ya que no está claro como pueden
estar asociados el ejercicio y la manía, pero es posible
que el ejercicio pueda inducir manía. Un reciente estudio del registro de Munich (n = 2,548) halló que los
adolescentes que hacían ejercicio (es decir, regularmente o sin regularidad) tenían más probabilidad de ser
diagnosticados de trastorno bipolar que los adolescentes que no hacían ejercicio (52). Por tanto, se necesita
investigación futura para explorar más en profundidad
el papel del ejercicio, del BDNF y la manía.
Tomados en conjunto, estos datos sugieren que el
BDNF es un candidato como mediador primario de la
neurogénesis inducida por el ejercicio (vía 1 en fig. 1).
El BDNF es un neuromodulador que ayuda en el crecimiento celular y a la neuroprotección, mimetiza la
medicación psicotrópica y está íntimamente relacionado con las manipulaciones del ejercicio.
Vía 2: BDNF, Neurogénesis y Carga alostática
EL BDNF inducido por el ejercicio, mediante el
proceso de neurogénesis, podría reducir la carga alostática (vía 2 en la fig. 1). La alostasis es la liberación de
neuromoduladores como resultado de un suceso potencialmente estresante que dispara una respuesta de adaptación al suceso. La carga de estrés, debido a los
repetidos ciclos de alostasis, es la carga alostática.
Dado que el BDNF incrementa la conectividad sináptica y la transducción de señal, el BDNF podría modular
la respuesta al estrés medioambiental (22, 28, 53-55). El estrés
reduce la expresión del gen del BDNF pero es posible
que menores niveles de BDNF pudieran aumenten la
susceptibilidad de los efectos adversos del estrés y que
niveles más elevados pudieran mitigar los efectos del
estrés y disminuir la carga alostática. Los aumentos de
BDNF inducidos por el ejercicio pueden reducir la
reactividad al estrés y los marcadores de la carga alostática (vía 2 en la fig. 1). Los marcadores alostáticos
que reflejan la carga fisiológica del estrés incluyen los
niveles de glucosa en ayunas, de insulina, el índice cintura-cadera, los triglicéridos y los niveles de LDL, HDL
y colesterol total. (56, 57).
30
Los marcadores de carga alostática y BDNF pueden cambiar con la dieta y el ejercicio. Una dieta baja
en calorías dada a adultos con sobrepeso y obesos,
durante tres meses redujo la circunferencia de la cintura, el porcentaje de grasa corporal y la glucosa en ayunas e incrementó el BDNF (3,97-6,75 ng/ml) (58). En
ratones, el BDNF exógeno previno los incrementos de
los niveles plasmáticos de glucosa (59). Tres semanas de
tratamiento con BDNF en ratas redujeron los triglicéridos hepáticos, el colesterol total y la glucosa plasmática en comparación con el grupo control (60). Sin
embargo, el grupo control no difirió en el peso o en tejido adiposo blanco, sugiriendo que estos marcadores
pueden responder menos al BDNF (tabla 1). El BDNF
podría ser un marcador clave de las enfermedades relacionadas con la obesidad (61, 62). Los niveles circulantes
de BDNF se hallan reducidos en los pacientes con síndrome metabólico y en aquellos con un síndrome coronario agudo. Por el contrario, es posible que los niveles
aumentados de BDNF puedan mitigar estas enfermedades y reducir la carga alostática, pero la dirección causal es incierta (63, 64) (tabla 1). La capacidad reducida de
una neurotrofina, tal como el BDNF, puede ocasionar
un déficit metabotrófico y explicar la patogénesis de la
obesidad y las enfermedades metabólicas relacionadas,
tales como el síndrome metabólico, la diabetes tipo 2 y
la aterosclerosis (62).
El BDNF parece ser un mediador neuroinmune primario implicado en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular y los trastornos relacionados (61-63). Estos
datos sugieren que el BDNF puede mediar el efecto del
ejercicio en la reducción del riesgo de estas enfermedades como muestra la vía 2 (fig. 1).
Vía 3: Ejercicio y Carga Alostática
El ejercicio aumenta la capacidad para adaptarse a
estresantes medioambientales (65, 66) y podría reducir los
marcadores de la carga alostática reduciendo la actividad del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal, el sistema
nervioso simpático y los glucocorticoides (66). Por ejemplo, la resistencia y el entrenamiento con ejercicios a
intervalos redujo el peso, los niveles de glucosa, la cirRET, Revista de Toxicomanías. Nº. 60 - 2010
Tabla 1. BDNF y marcadores de carga alostática
Tratamiento
Marcadores cambiados
Conclusiones
Yamanaka y col. (59) Ratones diabéticos
1 inyección de 70 mg/kg de
BDNF, luego BDNF inyectado 2 x semana y 1 por
semana a 4, 10, 25 y 62,5
mg/kg)
El BDNF influye directamente en el metabolismo
de la glucosa incluso si
solo se inyecta 1 x semana
Tsuchida y col. (60)
La inyección de 70 mg/kg
redujo la glucosa y la mantuvo durante 6 días<, el
BDNF redujo la glucosa de
forma dosis dependiente en
2 y en 1 administraciones
por semana
Inyección semanal de 50
Reducción de triglicéridos
mg/kg de BDNF durante 3 hepáticos, CT, glucosa
semanas
plasmática en comparación
con ratones no tratados con
BDNF
Menores niveles de BDNF
en los pacientes con síndrome metabólico que en los
controles
Niveles aumentados de
BDNF pueden mitigar la
cardiopatía y el síndrome
metabólico
Estudio
Araya y col. (58)
Población
Sujetos sobrepeso / obesos calorías dieta reducidas
un 25%
(n =17; edad 24-48 años)
Ratones diabéticos
Naturalista
Chaldakov y col. (61) Personas fallecidas con
arterias coronarias ateroscleróticas (n=12) y especimenes control (n= 9)
Aumento en BDNF (3.97 ±
0.87 a 6.75 ± 1.62 ng/ml);
reducción de IMC, CC,
glucosa en ayunas; BDNF
correlacionado negativamente con el peso
El BDNF responde al cambio en la dieta para aumentar la resistencia a la
insulina
BDNF mejora el metabolismo de la glucosa y los lípidos sin aumentar los tejidos
hepático o adiposo
IMC = Índice de masa corporal; CC = cintura-cadera; CT = colesterol total
cunferencia de la cintura y el IMC (67). El colesterol total
estaba reducido en el grupo de resistencia. En una
muestra de adolescentes, una disminución en la actividad física durante un periodo de 6 años se asoció con
mayores niveles de insulina en ayunas y de resistencia
a la insulina (70). En hombres con síndrome metabólico,
el ejercicio de baja intensidad, pero no el de moderada
intensidad, redujo la presión arterial (68) (tabla 2).
Los pacientes con cardiopatía isquémica y aquellos
que tenían niveles altos y bajos de distrés psicológico
participaron en un programa de 12 semanas de rehabilitación cardiaca y de entrenamiento de ejercicio (69).
Tras el programa, los pacientes en el grupo de estrés
elevado tenían reducciones significativas del peso, del
porcentaje de grasa corporal, del IMC, e incremento en
la capacidad de ejercicio, de las lipoproteínas de baja
densidad y de la calidad de vida total (tabla 2). De
forma similar a los resultados con BDNF, una intervención de 8 semanas de ejercicio para individuos con
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depresión mayor no cambió significativamente las concentraciones de los niveles séricos de los lípidos (72).
De nuevo, esto puede sugerir que los lípidos, o el tejido
adiposo, podría ser el marcador alostático más resistente al cambio.
Los niveles de hemoglobina glicosilada (HBAIc)
con diabetes tipo I se asociaron con un aumento de
los síntomas depresivos, y esta relación estuvo
mediada por el auto-cuidado de la diabetes (es decir,
dieta, ejercicio) (73). Incluir el Sumario de las
Actividades del Auto-cuidado de la Diabetes medida
en el modelo estadístico atenuó el efecto de los síntomas depresivos, sugiriendo que la dieta y el ejercicio mediaron esta asociación. Estos datos y otros
estudios que examinaron el tratamiento de la diabetes recomendaban el ejercicio como la intervención
primaria para reducir los marcadores de la carga
alostática (glucosa en ayunas e insulina) en esta
población de alto riesgo (74). En una población psi-
31
quiátrica, un programa de peso y ejercicio mejoró los
marcadores de carga alostática en comparación con
el grupo control (71) (tabla 2). Los marcadores de
carga alostática aumentados se asocian también con
el trastorno bipolar (75). Dado que el ejercicio reduce
los marcadores de la carga alostática (vía 3 fig. 1) los
clínicos han empezado a prescribir ejercicio para el
manejo de pacientes bipolares con síndrome metabólico asociado con la segunda generación de antipsicóticos, en concordancia con la recomendación de al
Asociación Americana de Diabetes (74, 76-78).
Vía 4: Implicaciones para Trastorno Bipolar
El ejercicio produce beneficios físicos y mentales
con algunos efectos adversos. El impacto positivo del
ejercicio en las poblaciones clínicas lo hace atractivo
como tratamiento adyuvante para el trastorno bipolar,
aunque aún no está claro como reduce los síntomas del
estado de ánimo y si el ejercicio mitiga o no futuros episodios bipolares. Como se ha mencionado, el papel del
ejercicio en la manía aguda necesita también más estudios, dado el solapamiento del BDNF y los antidepresi-
Tabla 2. Ejercicio y marcadores de carga alostática
Estudio
Población
Moreira y col. (67)
Sobrepeso / obesidad (n=22;
media edad 40
años)
Condición
ejercicio /grupo
Entrenamiento de
resistencia (10%
por encima del
umbral anaeróbico) 20–60 min.
de bicicleta
Condición control Duración,
/grupo1
frecuencia
Intensidad inter- 12 semanas, 3 x
semana
valo (20% por
encima del
umbral anaeróbico) 20–60 min.
bicicleta con un
ratio 2:1 (ejercicio : pausa)
Pescatello y col. (68) Hombres con SM Dos sesiones de Un descanso sen- 3 días,
1 x día
(n=18) y sin SM 40 min. a 40-60% tado de 40 min.
de VO2 pico
(n=28) (edad
media 46 años)
Artham y col. (69)
Sujetos con CI
con distrés psicológico alto
(n=109) y bajo
(n= 115)
Jago y col. (70)
Ninguno
Sujetos del regis- Monitorización
tro de Dinamarca de la actividad
del estilo de vida
(n=384; edad
media 15 años)
Poulin y col. (71)
Sujetos (n=109)
con esquizofrenia, esquizoafectivos, o bipolar en
tratamiento con
antipsicóticos atípicos
40 min. de ejerci- Ninguno
cio (máx.=10/15
FC latidos/min.),
consejo dietético,
psicoeducación,
terapia de grupo
Marcadores
cambiados
Conclusión
Disminución
peso, IMC, CC
glucosa; CT reducido sólo con el
entrenamiento de
resistencia
El ejercicio reduce las variables
cardiacas de
riesgo
Descenso de la
presión arterial
El ejercicio reduce las variables
de riesgo del SM
12 semanas,
1-3 x semana
Disminución
El ejercicio redupeso, grasa cor- ce los factores de
poral, IMC, HDL CI incluso con
distrés elevado
3 días, continuo
Actividad negativamente asociada
con insulina en
ayunas
18 meses,
Educación / con- Misma evaluasejo psicológico ción, sin ejercicio 2 x mes
con un programa (n=51)
de ejercicio
estructurado,
supervisado
(n=59)
Disminución de
peso, IMC, CC,
CT, glucosa, triglicéridos
Incrementar la
actividad física
puede prevenir la
resistencia a la
insulina
El ejercicio reduce el riesgo metabólico incluso en
los atípicos
Esta no pretende ser una lista exhaustiva de estudios. SM = síndrome metabólico; CI = cardiopatía isquémica; IMC = índice de masa corporal; CC = circunferencia cintura;
CT = colesterol total; FC = frecuencia cardiaca
Pouline y col. (71) es el único estudio que usó una muestra diferente de sujetos como grupo control
1
32
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 60 - 2010
vos. El ejercicio, al incrementar los niveles de BDNF y
la neurogénesis, puede mejorar las capacidades propias
para tolerar el estrés medioambiental reduciendo la
carga alostática (fig. 1).
Los trastornos del estado de ánimo se caracterizan por una reducción en la plasticidad neuronal (53, 79).
El volumen del hipocampo está reducido en la depresión mayor en comparación con los controles pareados por edad y sexo (80, 81). Aunque los resultados son
desiguales, las anormalidades del cerebro se han asociado también con la manía. Tras el primer episodio
de manía, comparado con los controles normales, los
sujetos tenían un 6% de reducción en la circunvolución cingular izquierda anterior (82), un incremento
del ratio volumen de tercer ventrículo / volumen
cerebral (83) y una disminución del grosor cortical en
los córtex cingulado, frontal, angular, fusiforme y
occipital (84). Los pacientes bipolares, en comparación
con los controles normales, exhiben también un significante deterioro cognitivo (85, 86).
Estas anormalidades estructurales del cerebro y
el deterioro cognitivo parecen predecir la respuesta
al tratamiento, conjuntamente con el curso de la
enfermedad (87). La reducción de volumen del hipocampo se asocia con una pobre respuesta al tratamiento en individuos con trastornos del estado de
ánimo (79). Los pacientes que tomaban antidepresivos
durante tres años mostraban incrementos significativos del volumen (88, 89). Se han observado hallazgos
similares en los individuos con esquizofrenia (90, 91) y
trastorno bipolar (92, 93) en comparación con los controles normales. El deterioro cognitivo, en particular la
función de dividir la atención, predijo la respuesta al
tratamiento, la remisión de los síntomas y el riesgo
de recaída (94). De forma similar a las mejoras en las
anormalidades estructurales, el deterioro cognitivo
responde a los fármacos bipolares (95). La reversión de
las estructuras cerebrales y del deterioro cognitivo
asociada a BDNF que se da en el trastorno bipolar es
un mecanismo prometedor de los potenciales efectos
terapéuticos del ejercicio en el trastorno bipolar.
Niveles reducidos de BDNF pueden estar asociados
con el inicio de un episodio del estado de ánimo y
RET, Revista de Toxicomanías. Nº. 60 - 2010
con la respuesta al tratamiento en el trastorno bipolar
(43-45)
. La respuesta al litio parece estar mediada por el
polimorfismo Val66Met del gen del BDNF, con un
aumento de la expresión del gen del BDNF asociada
a una mayor respuesta (96, 97). El BDNF podría ser un
biomarcador potencial para el diagnóstico y la intervención precoz del trastorno bipolar (50, 98, 99).
Dado que los niveles de BDNF en el trastorno
bipolar pueden asociarse con déficit cognitivo, un
juicio pobre y una pobre valoración del riesgo, nosotros sugerimos que el descenso en BDNF puede
aumentar la probabilidad de que aquellos con trastorno bipolar perciban los sucesos como estresantes y
actúen de manera que aumente la probabilidad de
estar en una situación estresante (100-104). Los individuos con trastorno bipolar expuestos a sucesos más
traumáticos, que tenían mayor probabilidad de tener
cargas alostáticas incrementadas, tenían menores
niveles séricos de BDNF en comparación con el
grupo control (105). Los pacientes bipolares tratados
con mifepristona, un antagonista de los receptores de
los glucocorticoides, mostraron niveles más bajos de
BDNF, pero mayores niveles de cortisol (106). En
modelos animales, la respuesta autonómica al estrés
medioambiental se asocia con niveles disminuidos de
BDNF (107). Los individuos expuestos a traumas graves o a estrés experimentan una regulación al alza
del glutamato en el hipocampo causando excitotoxicidad o destrucción celular debido a la excesiva excitación o actividad neuronal (108).
Estos datos sugieren que el BDNF podría estar
implicado en la fisiopatología del trastorno bipolar y
particularmente ser responsable de la transducción
del estrés psicosocial (54). Como se expone en la “vía
2” el BDNF parece influenciar directamente a los
marcadores de la carga alostática, un indicador de la
capacidad para manejar el estrés. Se desprende que
mejorando la neurogénesis o incrementando el tamaño y la conectividad del y dentro del hipocampo, se
podría aumentar la resiliencia al estrés y mitigar los
episodios depresivos (23).
Otra evidencia para el modelo propuesto (fig. 1)
33
es la asociación de la expresión del gen del BDNF y
el trastorno unipolar, el trastorno bipolar y la esquizofrenia (41, 109, 110). Los individuos con depresión
mayor que tenían variaciones funcionales del gen del
BDNF mostraron mayores reducciones en sus volúmenes hipocampales (111). También se han reportado
niveles de BDNF sérico reducidos en la depresión
unipolar y bipolar (44, 112). El estrés vital precoz y la
desregulación del ciclo circadiano se han asociado
también con menores niveles de BDNF, sugiriendo
que esto puede ser un factor de vulnerabilidad para el
desarrollo de trastornos del estado de ánimo (113, 114).
Por lo tanto, el papel del BDNF en la neuroplasticidad, la conectividad sináptica y sensibilización conductual puede ser un factor importante en el
incremento a la vulnerabilidad a desarrollar trastornos psiquiátricos (115).
Conclusión
En resumen, el ejercicio tiene el potencial de
mejorar el estado de ánimo, el funcionamiento, y el
curso del trastorno bipolar, mediado por los incrementos de BDNF en la neurogénesis y descensos de
la carga alostática. El ejercicio aumenta el BDNF y
la neurogénesis (vía 1 en la fig. 1), lo que contrarresta el impacto negativo de las hormonas del estrés,
con el resultado de un descenso de la carga alostática (vía 2). Este modelo de mediación es creíble dado
que el ejercicio reduce los marcadores de la carga
alostática (vía 3), lo que puede reducir la susceptibilidad a los episodios de estado de ánimo (vía 4).
Las vías 1 (el ejercicio incrementa el BDNF) y 3
(el ejercicio reduce los marcadores de la carga alostática) están actualmente respaldados por la máxima
evidencia, especialmente por estudios de la actividad
dependiente de la transcripción del gen del BDNF en
modelos animales (31). Se precisa más investigación
para explorar la relación de la expresión del gen del
BDNF y los marcadores de carga alostática para el
trastorno bipolar (vía 4). En particular, la bidireccionalidad no está clara en las vías 2 y 4 (fig. 1).
34
¿Alteran los cambios en los marcadores de la carga
alostática y el estrés psicológico la expresión del gen
del BDNF o aumentos del BDNF reducirían estos
marcadores? De forma similar, ¿predispondrían unos
bajos niveles de BDNF al individuo a episodios
bipolares del estado de ánimo o los episodios del
estado de ánimo reducen los niveles de BDNF?
Recientemente, Kapczinski y col. (116) han sugerido
que el BDNF puede ser un rasgo así como un marcador del estado del trastorno bipolar que responde al
estrés medioambiental y al auto-generado.
Las intervenciones de ejercicio para el trastorno
bipolar deberían valorarse en rigurosos ensayos clínicos
aleatorizados para examinar el modelo de mediación
postulado así como la dosis óptima y el tiempo de ejercicio para el trastorno bipolar. Evidencias preliminares
sugieren que ya sea la cantidad de ejercicio recomendada para los adultos o ya sean 30 minutos 5 días por
semana a intensidad moderada (117) mejora el estado de
ánimo en el trastorno bipolar (2). Una serie de estudios
bien diseñados en depresión bipolar halló que un programa de ejercicio de 4 meses, menos frecuente pero
más intenso (frecuencia: 3 x semana; duración: sesiones
de 45 minutos; intensidad: 70-85% de la frecuencia cardiaca máxima), era tan efectivo en la reducción de los
síntoma depresivos como los antidepresivos (esto es,
sertralina) (118, 119). Además, los resultados no variaron si
el programa de ejercicio se hacía en casa o en un centro
supervisado (120). Un programa de ejercicio de 5 días a la
semana de intensidad entre moderada y alta (con un
consumo de energía de 17,5 Kcal./kg/semana) también
redujo significativamente los síntomas depresivos en
comparación con el grupo control (121). Aunque se necesitan estudios dosis-respuesta para el trastorno bipolar,
estos datos sugieren que los investigadores deberían
considerar la valoración de sesiones de 30 minutos 5
días a la semana de ejercicio de moderada intensidad
como el objetivo para obtener un efecto antidepresivo.
De forma destacable, cualquier cantidad de ejercicio es
beneficial para la salud física de uno. Se ha sugerido
también que se contemple el ejercicio para los respondedores parciales o para aquellos que tienen “síntomas
residuales muy específicos” (122, p.675). Se precisa más
investigación para comprender mejor los aspectos de
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las intervenciones de ejercicio, ya que aclarar las potenciales propiedades del ejercicio en la estabilización del
ánimo ayudaría en nuestro conocimiento acerca de la
etiología de los episodios bipolares.
La Bibliografía y las tablas de los artículos las pueden pedir a:
[email protected].
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Nota
El artículo Evaluación de la terapia racional emotiva comportamen-
tal como técnica de intervención en una consulta de trabajo social, en
atención primaria de salud Martorell, Barcelona publicado en el número
58 de la revista Ret apareció primero en la Revista de Trabajo social y
salud nº 63, 2009. Pág.129-145. ISSN 1130-2976
Con la colaboración de:
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