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UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE YUCATÁN
FACULTAD DE QUÍMICA
LICENCIATURA EN QUÍMICO FARMACÉUTICO BIOLOGO
FARMACOLOGÌA
Dr. Rolffy Ruben Ortíz Andrade .
SMITH MARÍN LZBETH ARACELY
FARMACOCINÉTICA:
MORFINA
5° SEMESTRE
Salón 9
Mérida, Yucatán a 18 de octubre de 2010.
1
ÍNDICE
Introducción: ------------------------------------4
Combate el dolor y la inflamación: -------5
Receptores de los opioides: ----------------7
Opioides endógenos: ------------------------8
Farmacocinética: ------------------------------9
Efectos Clínicos: -----------------------------13
Conclusión: -----------------------------------14
Referencias: ----------------------------------15
2
MORFINA
Opio
Morfina
3
INTRODUCCIÓN
En la Alemania decimonónica comenzó el
desarrollo
de
la
nueva
era
de
los
medicamentos. El país germánico se hallaba a
la vanguardia en el enfoque científico.
Los
químicos alemanes fueron los primeros en
aislar los fármacos puros de las hierbas
medicinales; fue el caso de la morfina, obtenida
del opio crudo en 1803, y de la quinina, aislada
de la corteza del árbol de quino en 1820. La morfina se utilizaba como un potente
analgésico pero, como sucedió en épocas anteriores con el opio, se convirtió en
droga de abuso.
Por su parte, la quinina tuvo un impacto importante en la
prevención y tratamiento de la malaria. 1
El opio, la resina seca de la amapola, es otro ejemplo de un
medicamento ancestral que también ha sido objeto de un consumo
recreativo a lo largo de la historia.
El opio es una de los
analgésicos más antiguos y efectivos, y figura de manera relevante
en la herbolaria tanto de Oriente como de Occidente. En Gran Bretaña se importó
en grandes cantidades durante el siglo XIX y disfrutó de un uso médico y no
médico sin restricciones. El opio, y después el compuesto puro, morfina, fueron la
base de cientos de medicamentos diferentes.1
El consumo de este producto alcanzó niveles sin precedentes en la segunda mitad
del siglo XIX, y la invención de la jeringa hipodérmica, en 1850, permitió
administrar directamente en la sangre la morfina y derivados sintéticos más
potentes. En Inglaterra no hubo restricciones al uso del opio hasta 1868, cuando
4
entró en vigor la primera Ley de Farmacias. Fue solo entonces que la adicción se
reconoció como un problema en ambos lados del Atlántico.
Hacia 1900 se
estimaba que en Estados Unidos una persona en quinientas era adicta al opio, y
pronto se emitió una estricta regulación al suministro de este producto, con un
éxito apenas regular.1
Combate al dolor y la inflamación
El sistema inmunológico es muy complejo y está integrado por mecanismos de
defensa que combaten las infecciones o las heridas. Este sistema se encuentra
programado para reconocer cualquier material extraño y activar los diversos
mecanismos de defensa diseñados para destruir microorganismos invasores o
reparar el tejido dañado. Esta tarea la realiza movilizando anticuerpos, es decir,
proteínas que reconocen a las proteínas extrañas u otras moléculas grandes, y
ayudan a inactivarlas. El enlace de los materiales extraños con los anticuerpos
ayuda acelerar su eliminación a través de varias clases de células sanguíneas, las
cuales atacan, matan y finalmente engullen a las células extrañas o los
microorganismos invasores.
Los glóbulos blancos o leucocitos abandonan la
corriente sanguínea y se concentran en las regiones dañadas del tejido, con la
finalidad de ayudar a eliminar las células muertas o dañadas y establecer una
respuesta inflamatoria que suele ser dolorosa.1
Por fortuna, se dispone de una gran cantidad de
medicamentos para tratar los síntomas de dolor e
inflamación, aunque no haya muchos que ataquen las
causas subyacentes de esas enfermedades. El complejo
proceso de inflamación ofrece muchos blancos para la
farmacología. Uno de los productos más utilizados es la
aspirina.1
Para dolores más intensos, a menudo asociados con enfermedades terminales
como el cáncer, las opciones más efectivas siguen siendo la morfina y las
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sustancias similares, los “opiáceos”.
La
morfina actúa sobre los receptores opiáceos
específicos del cerebro y la médula espinal,
para
amortiguar
el
flujo
de
impulsos
nerviosos en las prolongaciones nerviosas
que llevan la información del “dolor” al
cerebro. Estos receptores no están allí para
reconocer al fármaco derivado de una
planta, sino que son parte del sistema de
defensa
contra
organismo.
el
dolor
del
propio
Por lo general, los receptores
opiáceos son activados por sustancias
químicas que existen en la naturaleza, denominadas “endorfinas” (endogenous
morphines, morfinas endógenas). En particular, estas sustancias se liberan en
condiciones de estrés o emergencia, cuando luchar o huir es más importante que
sentir dolor. Ahora hay muchos fármacos sintéticos que actúan como la morfina en
los mismos receptores, y algunos de ellos son varias veces más potentes que la
propia morfina (por ejemplo, el fentanyl).
Sin embargo, la morfina continúa
usándose ampliamente, y nuevas preparaciones de liberación prolongada hacen
posible controlar la mayoría de los dolores con un régimen de medicamentos
consistente en dosis de una o dos veces al día. No obstante, existen problemas
asociados con el uso repetido de morfina y opiáceos relacionados. Con frecuencia
los médicos evitan utilizar estos medicamentos, excepto en una enfermedad
terminal, por el riesgo de que generen adicción, aunque esto ocurre muy rara vez.
Un problema más común es que el uso repetido de fármacos parecidos a la
morfina lleva a desarrollar tolerancia, de manera que cada vez se necesitan más
dosis elevadas y finalmente el paciente ya no puede aliviar el dolor. Ante esto,
existe aún la necesidad de contar con mejores medicinas para controlar el dolor
crónico.1
6
Receptores de los opioides
Todas las sustancias tipo opiáceo, tanto si son péptidos endógenos (opioides),
como si son sustancias de origen natural o moléculas obtenidas por síntesis
química (opiáceos), interaccionan con receptores opioides específicos para
producir sus efectos farmacológicos.2
Estos agentes, según el tipo de interacción que tengan con los receptores
opioides, pueden ser considerados agonistas puros, agonistas parciales, agonistas
mixtos (es decir, agonistas puros sobre un receptor, pero agonistas parciales
sobre otro), o bien, antagonistas. Los analgésicos opiáceos son agonistas de
estos receptores.2
Existen tres subtipos principales de receptores opioides:
propuesto la existencia de un cuarto tipo ().
,  y , se ha
Sin embargo, algunos datos
recientes sugieren que es dudosa la clasificación de este último tipo como receptor
opiáceo auténtico.2
La distinción entre las acciones asociadas a los receptores  y  está
relativamente poco clara, debido a que hasta hace poco no se habían descubierto
agonistas y antagonistas selectivos de estos subtipos de receptores.2
Se piensa que los receptores  son los responsables de la mayor parte de los
efectos analgésicos de los opiáceos y de algunos efectos adversos importantes,
como por ejemplo, la depresión respiratoria.
La mayoría de los analgésicos
opiáceos que están actualmente en uso son agonistas de los receptores .2
Probablemente, los receptores  tienen una mayor importancia en la periferia,
aunque pueden contribuir también al efecto analgésico.2
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Los receptores  contribuyen a la analgesia a nivel medular, y pueden producir
sedación y disforia, si bien producen relativamente pocos efectos adversos y no
contribuyen a la dependencia física.2
Los receptores  no son receptores opioides selectivos, pero son el lugar de
acción de los fármacos psicoticomiméticos, como la fenciclidina. Podrían explicar
la disforia que producen algunos opiáceos.2
La activación de receptores opioides produce un efecto inhibitorio sobre la sinapsis
del SNC y del tubo digestivo.2
Opioides endógenos
Fisiológicamente, el SNC posee sus propios <<opioides endógenos>>, que son
los ligandos naturales de los receptores opioides.2
Existen tres familias principales de péptidos opioides endógenos que se producen
de forma natural en el SNC:
 Endorfinas.
 Dinorfinas.
 Encefalinas.
La expresión y la distribución anatómica dentro del SNC de los productos que
provienen de estas tres moléculas precursoras son variadas, y cada una de ellas
tiene un grado distinto de afinidad por los diferentes tipos de receptores opioides. 2
8
FARMACOCINÉTICA
Dependiendo de la vía de administración, varios
factores pueden retardar la absorción de la morfina
y de otros opioides. Entre ellos se encuentran el
vaciamiento gástrico más lento, reducción de la
circulación cutánea, hipotermia y shock. Dado que
la inactivación hepática por primer pasaje puede ser
considerable, se prefieren las vías parenterales
para el alivio del dolor agudo.3
La morfina de distribuye desde la sangre a la mayoría de los tejidos pero llega en
pequeña cantidad al sistema nervioso central. La vida media plasmática es de
unas 3 horas y el período de analgesia efectiva, de 4 a 5 horas. La morfina se
conjuga formando un glucurónido que es excretado en la orina; una pequeña
proporción se recupera de las heces.3
Mecanismo de acción
El Sulfato de Morfina es un agonista opioide puro, selectivo para el receptor µ
(mu), con acción primaria en el cerebro a través de la estimulación transitoria
antes de la depresión.
En el SNC, promueve la analgesia y la depresión
respiratoria por la disminución de la respuesta de la tensión del dióxido de carbono
y la estimulación eléctrica de los centros respiratorios en el tallo cerebral.6
Absorción
La mayor parte de los analgésicos opioides se absorben bien cuando se aplican
por vía subcutánea, intramuscular u oral. Sin embargo, debido al efecto de primer
paso, la dosis oral del opioide (p. ej., la morfina) debe ser mucho mayor que la
dosis por vía parenteral para que ejerza su efecto terapéutico. Existe considerable
variación interpaciente en el metabolismo de primer paso, haciendo difícil la
predicción de la dosis oral efectiva.
Ciertos analgésicos como la codeína y
oxicodona son eficaces por vía oral debido a que tienen un metabolismo de primer
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paso reducido.
La inhalación de ciertos opioides puede ocasionar que se
alcancen rápido concentraciones terapéuticas evitando el fenómeno de primer
paso. Otras vías de administración de opioides incluyen la mucosa bucal y la
aplicación a través de parches transdérmicos, que puede proporcionar la
liberación de analgésicos potentes por varios días.4
Absorción de la morfina:
Morfina oral de liberación prolongada: la hora de la concentración máxima es a los
30 minutos.
Biodisponibilidad: menos del 40%.
Efecto de los alimentos: (morfina oral de liberación prolongada), disminuye la
velocidad de absorción, pero el grado de absorción no se ve afectado.6
Distribución
La elevada hidrofilia de la morfina determina que su porcentaje de unión a
proteínas no supere el 35 %.
Otros opioides más lipófilos (codeína, heroína,
metadona) tienen una mayor tasa de unión a proteínas, llegando, en el caso de la
buprenorfina, al 96%.
La distribución de los opioides es buena y se alcanzan
concentraciones efectivas (incluso para los pocos liposolubles como la morfina) en
el SNC. Por lo tanto, todos los agentes opioides presentan un buen paso a través
de la barrera hematoencefálica, que es máximo para la heroína, el fentanilo y la
codeína, y es escaso, como es de esperar, para la morfina. Algunos fármacos,
como la metadona y el fentanilo, se acumulan en los tejidos y sufren redistribución,
lo que puede prolongar significativamente su semivida y, por consiguiente, la
duración de su efecto.5
Distribución de la morfina:
Vd: (de liberación controlada y de liberación inmediata), 4 L/Kg.
Vd: (de liberación prolongada), aproximadamente de 1 L/Kg a 6 L/Kg.
Vd: (IV), aproximadamente de 1 L/Kg a 4.7 L/Kg.
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Vd, en niños: de 2.8 a 5.15 L/Kg.
Unión a proteínas: de 20% a 36%.6
Metabolismo
Los opioides son transformados en gran parte en metabolitos polares (casi todos
en glucurónidos), que después son excretados por los riñones. Por ejemplo, la
morfina, que contiene grupos hidroxilo libres, se conjuga principalmente a morfina3-glucurónido (M3G), un compuesto con propiedades neuroexcitatorias.
Los
efectos neuroexcitatorios de M3G no parecen estar mediados por receptores µ,
sino por el sistema GABA/glicinérgico. De modo contrario, aproximadamente 10%
de la morfina se metaboliza a morfina-6-glucurónido (M6G), un metabolito activo,
con potencia analgésica de 4 a 6 veces comparado con el compuesto original. Sin
embargo, estos metabolitos relativamente polares tienen una capacidad limitada
de cruzar la barrera hematoencefálica y quizá no contribuyan significativamente a
los efectos usuales de la morfina en el SNC cuando se administra de forma aguda.
A pesar de ello, la acumulación de estos metabolitos puede ocasionar efectos
adversos inesperados en pacientes con insuficiencia renal o cuando se
administran cantidades muy altas de morfina o grandes dosis en períodos
prolongados.
Esto puede causar excitación del SNC inducida por M3G
(convulsiones) o acción mayor o prolongada de opioides producida por M6G. La
captación en el SNC de M3G, y en menor grado de M6G puede ser mayor por la
coadministración de probenecid o de medicamentos que limiten al transportador
de medicamentos glucoproteína P.
Como la morfina, la hidromorfona se
metaboliza a través de conjugación, originando hidromorfona-3-glucurónido (H3G),
que tienen propiedades excitatorias sobre el SNC.
Sin embargo, no se ha
demostrado que la hidromorfona forme montos significativos de un metabolito 6
glucurónido.4
Los efectos de estos metabolitos activos se deben considerar antes de la
administración de morfina o hidromorfona, en especial cuando se administran a
dosis altas.4
11
Los ésteres (p. ej., heroína, remifentanil) se hidrolizan rápidamente
por esterasas tisulares comunes. La heroína (diacetilmorfina) se
hidroliza a monoacetilmorfina y finalmente a morfina, que
posteriormente se conjuga con ácido glucorónico.4
Excreción
Los metabolitos polares, incluyendo los conjugados glucurónidos de analgésicos
opioides, se excretan principalmente en la orina.
Pequeñas cantidades de
fármacos también pueden encontrarse en orina.
Además, los conjugados
glucurónidos también se localizan en la bilis; no obstante, la circulación
enterohepática solo representa una pequeña porción del proceso de excreción. 4
Excreción de la morfina:
Fecal: de 7 a 10%.
Renal: aproximadamente el 90%, aproximadamente un 2% a 12% sin cambios.
Aclaramiento total corporal: adultos, de 20 a 30 ml / min / Kg.
Aclaramiento total corporal: pacientes postoperatorios, de 0.9 a 1.2 L / Kg / hr.
Aclaramiento total corporal: pediatría, de 2.2 a 37.4 ml / min / Kg.
Vida media de eliminación:
(IV): de 1.5 horas a 4.5 horas.
Pediatría: de 2 a 9 horas.6
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EFECTOS CLÍNICOS
USOS: La morfina es utilizada principalmente para el tratamiento del dolor. El
abuso de la morfina puede causar efectos de euforia por múltiples rutas (por
ejemplo, inyección, tabaco, ingesta e insuflación). 6
EPIDEMIOLOGÍA: La sobre dosis no es común, pero es común en pacientes con
abuso crónico o dependencia de opioides y puede ser potencialmente mortal. 6
FARMACOLOGÍA: Morfina es un opiáceo, un compuesto natural del grupo de los
derivados de la amapola somniferun, Papaver.6
TOXICOLOGÍA: Los efectos terapéuticos y tóxicos son mediados por diferentes
receptores opioides.6
 µ1: analgesia supraespinal y periférica, sedación y euforia.
 µ2: Analgesia espinal, depresión respiratoria, dependencia física, alteración
de la motilidad gastrointestinal, bradicardia y prurito.
 Κ1: analgesia espinal y miosis.
 Κ2: disforia y psychotomimesis.
 Κ3: analgesia supraespinal.6
Los usuarios crónicos de opioides desarrollan tolerancia a los efectos analgésicos
y eufóricos, pero no a los efectos de depresión respiratoria.6
SOBREDOSIS: de leve a moderada.6
ENVENENAMIENTO: euforia, somnolencia, estreñimiento, náuiseas, vómito y
pupilas fijas. Puede presentar bradicardia o hipotensión.6
ENVENENAMIENTO GRAVE: depresión respiratoria que conduce a la apnea,
hipoxia, coma, bradicardia o lesión pulmonar aguda.
En raras ocasiones, las
convulsiones pueden desarrollarse a partir de la hipoxia. La muerte puede resultar
de cualquiera de estas complicaciones.6
INYECCIÓN INTRATECAL: hipotensión, depresión respiratoria, hipertensión,
depresión del SNC, agitación y convulsiones prolongadas.6
SOBREDOSIS EPIDURAL: sobredosis de anestesia epidural incluso grandes sólo
han causado depresión del SNC y respiratoria.6
13
CONCLUSION:
En el trabajo presentado se desarrolló la farmacocinética de la Morfina, un opioide
utilizado principalmente para el tratamiento del dolor agudo, generalmente
administrado a pacientes con enfermedades terminales, la morfina debe ser
utilizada como un medicamento controlado debido a que es un producto que
consumido en grandes dosis es capaz de causar efectos adversos en el individuo
e incluso provocarle la muerte por una sobredosis. Se presentó de igual manera,
el proceso que sigue el fármaco dentro del organismo desde su administración
hasta que es finalmente excretado por el organismo.
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REFERENCIAS:
1. Iversen, Leslie; Una Brevísima Introducción a los Medicamentos; 1 a edición;
Editorial OCEANO de México, S. A. de C. V.; México, D. F., 2006; pp.: 16,
17, 27, 28, 71-73 y 78-80.
2. Dawson, Magali; Taylor, N. F.; Reide, Peter J. W.; Lo Esencial en
Farmacología; 2a edición; Elsevier España S. A.; España, 2003; pp.: 62 y
63.
3. Clark, Brater, Johnson; Goth. Farmacología Clínica; 12a edición; Editorial
Médica Panamericana S. A. de C. V.; México, 1990;pp.: 264.
4. Katzung, Bertram G.; Farmacología Básica y Clínica; 10 a edición; Editorial
El Manual Moderno, S. A. de C. V.; México, D. F., 2007; pp.: 504-506.
5. Lorenzo, P.; Moreno, A.; Lizasoain, I.; Leza, J. C.; Moro, M. A.; Portolés, A.;
Velázquez. Farmacología Básica y Clínica; 18a edición; Editorial Médica
Panamericana, S. A.; España, 2009; pp.: 218.
6. Base de datos MICROMEDEX.
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