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Linfomas anaplásicos de células grandes Máximo Fraga Linfomas anaplásicos de células grandes •Sistémico: ALK+ y ALK•Cutáneo Descripción inicial EH IHQ Patogénesis molecular Definición de la entidad LNH T LACG HM Linfoma sinusoidal Ki1+ CD30+ EMA+ LCA+ CD15CD3-/+ t(2;5) NPM-ALK Células hallmark ALK1+ Modificado de: Jaffe ES. Modern Pathology 14:219-228 (2001) Linfoma anaplásico de células grandes ALK+ (LACG ALK+) • Definición –T+ + CD30 + ALK • Presentación y evolución – Pacientes jóvenes – Linfadenopatía y síntomas generales – Afectación extraganglionar frecuente – Linfoma T sistémico con mejor pronóstico Morfología LACG ALK+ Tipo común o clásico - “hallmark cells” Inmunofenotipo LACG ALK+ CD30 EMA ALK1 Marcadores T/citotóxicos • CD2, CD5, CD4 (CD3 -/+) • TIA1, granzima B, perforina CD43 CD7 TIA1 Perforina Monoclonalidad genes TCR Variantes morfológicas del LACG ALK+ No siempre anaplásico ni de células grandes “Hallmark cell” – ALK1 Variantes morfológicas • • • • • Células pequeñas Linfohistiocítica “Hodgkin-like” Mixto Otras: hipocelular, sarcomatoide,… Signo de alerta: CD30+ perivascular CD30 ALK1 Variante de células pequeñas Cortesía G. Delsol, CHU Toulouse) ALK1 Variante de células pequeñas CD30 CD68 Variante linfohistiocítica ALK CD30 ALK1 LACG “Hodgin-like” Genética molecular del LACG ALK+ Gen NPM-ALK y variantes Translocación (2;5) En 84% de LACG ALK+ Produce fusión gen ALK (2p23) y NPM (5q35) Proteína quimérica: porción N-terminal NPM y dominio citoplasmático ALK Sobreexpresión ALK: linfomagénesis Expresión de ALK Ausente en linfocitos normales En tumores linfoides y de otras estirpes En LACG •núcleo y citoplasma = t(2;5) (NPM-ALK) •citoplasma y/o membrana = variantes (ALK-?) •más fiable IHQ que PCR VARIANTES: X-ALK Alteración cromosómica Gen de fusión Inmunomarcaje ALK t(1;2)(q25;p23) TPM3-ALK Citoplasmático difuso+periferia Inv (2)(p23;q35) ATIC-ALK Citoplasmático difuso t(2;22)(p23;q11.2) CLTCL-ALK Citoplasmático granular t(2;3)(p23;q11) TFG-ALK Citoplasmático difuso t(2;X)(p23;q11-12) MSN-ALK Membrana t(2;19)(p23;p13.1) TPM4-ALK Citoplasmático difuso t(2;17)(p23;q25) ALO17-ALK Citoplasmático difuso t(2;22)(p23;q11.2) MYH9-ALK Citoplasmático difuso (13%) (1%) CLTCL-ALK NPM-ALK TPM3-ALK Cortesía G. Delsol, CHU Toulouse) LACG ALK+ Dos aspectos a tener en cuenta… 1. El que quiere pasar desapercibido LACG ALK+ Dos aspectos a tener en cuenta… 1. El que quiere pasar desapercibido 1.1. Aspecto de linfadenitis (Am J Surg Pathol 2000; 24:1537) 1.2. Picaduras de insectos 1.3. Infiltración “oculta” en médula ósea Haematologica 2010;95:449-455 Médula ósea: infiltración “oculta” CD30 Am J Clin Pathol 103: 82-89 (1995). ALK 2. No todo linfoma ALK+ es un LACG ALK+ Linfoma B de células grandes ALK+ • CD30-, ALK citoplasmático CD138 lambda ALK1 kappa … Y no solo linfomas son ALK+ Linfoma anaplásico de células grandes ALK- (LACG ALK-) Entidad provisional OMS 2008 • Definición –T+ + CD30 • Presentación y evolución – Adultos (40-65 a) – Linfadenopatía y síntomas generales – Afectación extraganglionar menos frecuente que ALK+ – Peor pronóstico que ALK+, mejor que LCTP “NOS” CD30 CD43 LACG ALK- EMA ALK Perf LACG ALK- CD30+ LCTP NOS CD30+ “¿Son galgos o podencos?” Son CD30 Posible terapia anti-CD30 CD30- LACG primario cutáneo • Definición Linfoma T primitivo cutáneo CD30+ con morfología anaplásica, pleomórfica o inmunoblástica Sin evidencia MF ni ALK+ • Presentación y evolución – Adultos (media 60 a.) – Nódulos/tumores cutáneos solitarios o localizados – Diseminación regional en 10% que no afecta supervivencia – Buen pronóstico (supervivencia 90% - 10 a.) •Marcadores T/citotóxicos •ALK- CD30 EMA (Cortesía Dr. Suárez-Peñaranda, HCU Santiago) Conclusiones • Expresión de ALK – evento central que define subtipo linfomas T • Incorporar ALK al panel IHQ, especialmente pacientes pediátricos • Reconocer variantes morfológicas LACG ALK+ • Delimitación ALK+/ALK-/cutáneo: comunicarla con claridad