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Organización
del genoma
humano
Capítulo 7, Human Molecular Genetics 2
Genética Humana
1
Organización del genoma humano
Genética Humana
2
Genoma mitocondrial
Características generales
• Es heredado de la madre
• Doble cadena circular
Cadena pesada (H)
• 16.569 pb
Cadena liviana (L)
• Presente en miles de copias
• 93% es codificante
• Posee 37 genes
28
9
Cadena H
Cadena L
• La mayoría de las proteínas codificadas en el
genoma nuclear
Genética Humana
3
Genoma mitocondrial
24 ARN maduros
22 ARNt
2 ARNr
37 genes
13 son ARNm
23 S
16 S
Polipéptidos
Código Genético
Fig.
Genética Humana
4
Código genético del genoma nuclear y mitocondrial
Genética Humana
5
Genoma mitocondrial
Región de triple helice
Genética Humana
6
Genética Humana
7
Limitada Autonomía del Genoma
Mitocondrial
23 S y
16 S
•
•
Genética Humana
tRNAs: 3ra base
8
cualquiera
14
purinas o
pirimidinas
Stop codons:UAG
UAA
AGA
AGG
8
Genoma mitocondrial
Ejemplo de solapamiento de genes.
Genética Humana
9
Genoma Nuclear
Genética Humana
10
Genoma Nuclear
Contiene más del 99% del ADN celular
(3300 Mb).
• Tamaño y disposición:
Se distribuye en 24 cromosomas
150.000 vs 35.000 genes
• Composición:
42% de G-C
La frec. de aparición del dinucleot. C-G es 1/5 de la esperada.
Existe un 3% de mC, por desaminación espontánea, mC
T.
El porcentaje se mantiene por las islas de G-C.
Presentes en ~56% de los genes (asociadas a los promotores de los mismos).
Genética Humana
11
Genoma Nuclear
2 son sexuales (X e Y)
24 cromosomas
22 son autosomales
Poseen un tamaño
promedio de 130 Mb
Genética Humana
Se clasifican de mayor a menor salvo el 21
que es menor que el 22.
12
Genoma Nuclear
Contraste en la densidad de genes: (A) región HLA (Human
Leukocyte Antigen), (B) región del gen distrofina.
Genética Humana
13
Genoma Nuclear
Respecto a los genes…
• Diversidad de tamaños
Genética Humana
En gral cuanto mayor es el gen mayor es el producto con
excepciones: apolipoprot. B 4563 aa. Vs distrofina 3685
aa.
14
Genoma Nuclear
Respecto a los genes…
Exón promedio tiene 200 pb
• Organización interna
Fig.
La minoría de los genes humanos no presentan intrones
Genética Humana
15
Exones e Intrones en genes humanos
Tabla 7.7
Genética Humana
16
Genes superpuestos
• Son raros
• En gral en
regiones de
alta densidad
de genes.
Genética Humana
17
Genes dentro de genes
• La mayoría de los snoRNAs.
– En gral en genes que codifican proteínas asociadas a los ribosomas o al
nucleólo.
• Ejemplos
– Gen de la Neurofibromatosis tipo I. (fig.).
– Factor VIII
– Gen de Suceptibilidad al Retinoblastoma (RB1)
Genética Humana
18
Genoma Nuclear
30%
Genética Humana
10%
19
Genoma Nuclear
~3%
Genética Humana
20
Genoma Nuclear
ARN
• ARNr: organizados en unidades
transcripcionales (28s, 18s y 5,8s) en
tandem.
• Forman 5 clustres de 50 tandem
cada uno. Se localizan en los brazos
cortos de los cromosomas 13, 14, 15,
21 y 22.
•5s
–Varios centenares de copias
–3 clusters en cromosoma 1q.
• ARNt: es una gran familia
dispersa, compuesta a su vez por
más de 40 subfamilias, cada una con
los distintos tipos de ARNt
citoplasmáticos.
Genética Humana
21
Genoma Nuclear
Organización de genes en Familias según el grado
de homología entre las mismas
Clásicas
Organización en
familias de genes
Dominios
conservados
Motivos
conservados
Superfamilias
Genética Humana
Alto grado de conservación en
gran parte de la secuencia. Idéntica
función. Ej. Histonas, RNAr,
proteínas ribosomales.
Alta conservación de una
región específica del gen
(dominio), en gral
asociado a una función
específica.
Familias caracterizadas
por una función comun y
la presencia de motivos
conservados muy cortos.
Relacionados en función y en la
estructura gral de sus dominios;
muy baja homología.
22
Genoma Nuclear
Organización de genes en Familias según el grado
de homología entre las mismas
Clásicas
Organización en
familias de genes
Dominios
conservados
Motivos
conservados
Superfamilias
Genética Humana
Alto grado de conservación en
gran parte de la secuencia. Idéntica
función. Ej. Histonas, RNAr,
proteínas ribosomales.
Alta conservación de
una región específica del
gen (dominio), en gral
asociado a una función
específica.
Familias caracterizadas
por una función comun y
la presencia de motivos
conservados muy cortos.
Relacionados en función y en la
estructura gral de sus dominios;
muy baja homología.
23
Genoma Nuclear
Genética Humana
24
Genoma Nuclear
Organización de genes en Familias según el grado
de homología entre las mismas
Clásicas
Organización en
familias de genes
Dominios
conservados
Motivos
conservados
Superfamilias
Genética Humana
Alto grado de conservación en
gran parte de la secuencia. Idéntica
función. Ej. Histonas, RNAr,
proteínas ribosomales.
Alta conservación de una
región específica del gen
(dominio), en gral
asociado a una función
específica.
Familias caracterizadas
por una función comun
y la presencia de motivos
conservados muy cortos.
Relacionados en función y en la
estructura gral de sus dominios;
muy baja homología.
25
Genoma Nuclear
• En gral tienen una función similar
Los genes de la flia DEAD box está compuesta por distintos genes cuyos
productos poseen función de ARN helicasa.
Los productos de la flia de genes con repeticiones WD están involucrados en
regulación de la division celular, transcripción, etc.
Genética Humana
26
Genoma Nuclear
Organización de genes en Familias según el grado
de homología entre las mismas
Clásicas
Organización en
familias de genes
Dominios
conservados
Motivos
conservados
Superfamilias
Genética Humana
Alto grado de conservación en
gran parte de la secuencia. Idéntica
función. Ej. Histonas, RNAr,
proteínas ribosomales.
Alta conservación de una
región específica del gen
(dominio), en gral
asociado a una función
específica.
Familias caracterizadas
por una función comun y
la presencia de motivos
conservados muy cortos.
Relacionados en función y en la
estructura gral de sus dominios;
muy baja homología.
27
Genoma Nuclear
Superfamilia de las inmunoglobulinas
Genética Humana
28
Genoma Nuclear
Único
cluster
Organización
de las
familias de
genes según
su
distribución
en el genoma
En tandem: Alpha globina (alta similitud en secuencia y
función)
Agrupación cerrada: dispuestos más separados, pero se
mantienen en gral bajo un mismo sistema regulador, (alta
similitud en secuencia y función).
Grupos compuestos: Presencia de genes no relacionados
(ej.: complejo HLA).
Organizados en más de una región en el genoma.
Múltiples
clusters
Alta similitud: ARNr
Baja similitud: poseen alta homología dentro
de cada cluster pero baja entre ellos. Ej. Flia de
globinas.
No poseen una relación obvia, se presentan solitarios en
distintos cromosomas.
Familias
de genes
dispersos
Originados a partir de 2 genomas distintos.
Originados por una antigua duplicación del genoma o
región del gen. Ej. flia PAX
Originados por retrotransposición
Genética Humana
29
En tandem: ARNr (alta similitud en secuencia y función)
Genoma Nuclear
Único
cluster
Organización
de las
familias de
genes según
su
distribución
en el genoma
Agrupación cerrada: dispuestos más separados, pero se
mantienen en gral bajo un mismo sistema regulador,
(alta similitud en secuencia y función).
Grupos compuestos: Presencia de genes no
relacionados (ej.: complejo HLA).
Múltiples
clusters
Organizados en más de una región en el
genoma.
Alta similitud: ARNr e Histonas (fig.)
Baja similitud: poseen alta homología
dentro de cada cluster pero baja entre ellos.
Ej. Flia de globinas.
No poseen una relación obvia, se presentan solitarios en
distintos cromosomas.
Familias
de genes
dispersos
Originados a partir de 2 genomas distintos.
Originados por una antigua duplicación del genoma o
región del gen. Ej. flia PAX
Originados por retrotransposición
Genética Humana
30
Organización de los genes de las Histonas
Genética Humana
31
Familias multigénicas organizadas en clusters
Tabla 7.9
Genética Humana
32
Genoma Nuclear
En tandem: ARNr (alta similitud en secuencia y función)
Único
cluster
Agrupación cerrada: dispuestos más separados, pero se
mantienen en gral bajo un mismo sistema regulador, (alta
similitud en secuencia y función).
Grupos compuestos: Presencia de genes no relacionados
(ej.: complejo HLA).
Organización
de las
familias de
genes según
su
distribución
en el genoma
Organizados en más de una región en el genoma.
Múltiples
clusters
Alta similitud: ARNr
Baja similitud: poseen alta homología dentro
de cada cluster pero baja entre ellos. Ej. Flia de
globinas.
No poseen una relación obvia, se presentan solitarios
en distintos cromosomas.
Familias
de genes
dispersos
Originados a partir de 2 genomas distintos.
Originados por una antigua duplicación del
genoma o región del gen. Ej. flia PAX
Originados por retrotransposición
Genética Humana
33
Familias de multigénicas dispersas en el genoma
Tabla 7.9 b
Genética Humana
34
Genoma Nuclear
Genética Humana
35
Genoma Nuclear
No-procesados
Pseudogenes
Copias
defectivas de
genes
Procesados
Genes truncados y
fragmentos de genes
Pseudogenes: Copia no funcional de la mayoría o todo el gen, o al menos la
región codificante.
Genética Humana
36
Genoma Nuclear
Pseudogenes
No-procesados: son copias, en gral no funcionales, de genes. Se originan
de copias a nivel de DNA; la pérdida de función se debe a mutaciones,
que generan codones STOPs. (algunos pueden ser expresados, gene ! en
el cluster de la alpha globina).
Procesados: copias no funcionales de secuencias exónicas. Provienen
de la integración de ADNc. Si es un transcripto de la ARNpol.II, para
que sea expresado debe integrarse cerca de algún promotor. Y si es un
transcripto generado por la ARN pol. III ?
Genética Humana
37
Genoma Nuclear
Son originados por un crossover
desigual o un intercambio desigual de
cromátidas hermanas.
Genes truncados y
fragmentos de genes
Truncado: les falta el extremo 5’ ó 3’.
Fragmento: de un gen
Genética Humana
38
Genoma Nuclear
Ejemplos de pseudogenes, fragmentos de genes y
genes truncados en la familia HLA de clase I
20 genes, 6 se expresan (negro), 4 pseudogenes no procesados (celeste) y una variedad de
fragmentos de genes y genes truncados (recuadro celeste).
Genética Humana
Genoma Nuclear
39
Pseudogenes
No-procesados: son copias, en gral no funcionales, de genes. Se
originan de copias a nivel de DNA; la pérdida de función se debe a
mutaciones, que generan codones STOPs, o pérdida de función.
(algunos pueden ser expresados, gene ! en el cluster de la alpha
globina).
Origen de
pseudogenes
procesados
Procesados: copias no funcionales de secuencias exónicas.
Provienen de la integración de ADNc. Si es un transcripto de la
ARNpol. II, para que sea expresado debe integrarse cerca de
algún promotor. Y si es un transcripto generado por la ARN pol.
III ?
Genética Humana
40
Secuencias de DNA extragénicas
repetidas
y
Elementos transponibles
Genética Humana
41
Genoma Nuclear
Genética Humana
42
Genoma Nuclear
Secuencia
extragénica
Megasatélites
Secuencias
repetitivas
en tandem
Satélites
Minisatélites
Microsatélites
Secuencias
transponibles
LINEs
SINEs
Alu
Genética Humana
43
Genoma Nuclear
Genética Humana
44
Genoma Nuclear
Localización de las principales clases de ADN repetitivo extragénicos
Genética Humana
45
Microsatélites
•
•
•
•
•
•
Repeticiones de 1-4 bp en tandems de 150-200 bp.
Muy polimórficas
Dispersos en el genoma
Homopolímeros de A ó T muy comunes
– 0.3% del genoma (10 Mb)
Homopolímeros de G ó C muy raros
Repeticiones de dinucleótidos CA/TG muy comunes
– 0.5 % del genoma
– 1 cada 50 kb
• Expansión de repeticiones de trinucleótidos pueden ser
causantes de enfermedades
•
•
Repeticiones de tri y tetranucleótidos son comparativamente raras
Uso de los microsatélites? Y de los minisatélites?
Genética Humana
46
Genoma Nuclear
Genética Humana
47
Genoma Nuclear
~ 30 % del genoma !!
Genética Humana
LTR: long terminal repeat
LINE: long interspersed
nuclear elements
SINE: short interspersed
nuclear elements
Alu: 1 cada 3 kb
48
Genoma Nuclear
Retrotransposones en mamíferos
Line
Alu
Genética Humana
49
Genoma Nuclear
FIN
Genética Humana
50