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Enfermedad de Paget
Dra. Zulema Rubin
Agradecimientos
Dr. Gabriel Aguilar; por el aporte de material radiológico.
Dra. Diana González; por el material gráfico facilitado.
Dr. Gualterio Ghiringhelli, por compartir siempre su amplio conocimiento.
Enfermedad de Paget
Dra. Zulema Rubin
INTRODUCCION
La enfermedad de Paget (E.P.) es un desorden localizado y crónico de la remodelación
ósea. Fue descripta en 1ª instancia por Sir William Paget en 1877, en un hombre anciano que presentaba deformidades esqueléticas progresivas, y la denominó “osteítis
deformante”. (1)
Se caracteriza por un aumento acelerado de la resorción, mediada por osteoclastos
atípicos, con subsiguiente aumento de la neoformación de un hueso estructuralmente diferente y desorganizado: hueso en mosaico.
Esta alteración produce además un hueso expandido en tamaño, menos compacto,
más (2) vascularizado, y por lo tanto más susceptible que el hueso normal a deformidades y fracturas.
El cuadro clínico varía de un paciente a otro, según el número y la localización de los
sitios esqueléticos afectados y según el grado y la extensión de las alteraciones del
recambio óseo.
Un gran número de pacientes puede estar asintomático, pero hay una minoría substancial que podría experimentar una variedad de síntomas que incluyen dolor y deformidades óseas con artrosis secundarias, calor local por la hipervascularización y
diferentes complicaciones neurológicas, causadas la mayoría de las veces por compresión de tejidos neurales adyacentes. Estudios post mortem y series radiológicas
sugieren que es más prevalente en hombres que en mujeres, creciendo progresivamente con la edad, alcanzando aproximadamente un 15% en ancianos de Gran
Bretaña.
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Su etiología no está completamente dilucidada, aunque han sido implicados factores
genéticos y ambientales. Poco se conoce sobre su patogénesis: por qué está tan
localizada, el rol potencial del paramyxovirus, la causa de su curiosa distribución geográfica, y la predisposición genética que hace partícipe a varias generaciones en las
familias afectadas.
Nos referiremos a continuación a etiología, epidemiología, histopatología, cuadro clínico, complicaciones no malignas, osteosarcoma pagético, parámetros de laboratorio,
relación con el hiperparatiroidismo, diagnóstico y diagnóstico diferencial, tratamiento
médico y quirúrgico.
ETIOLOGIA
Es evidente que existe una fuerte predisposición genética dado que la transmisión
familiar vertical está descripta en varias series, oscilando entre un 15 a un 30%.(3)
Un estudio entre familiares de 35 pacientes, realizado en 1995 en Madrid (4) reveló
que un 40 % de los mismos tenía al menos un familiar en 1er grado afectado. Otro
estudio sobre agregación familiar efectuado por la Dra. Siris en USA, sugiere que un
familiar directo de un paciente con enfermedad de Paget, tendría un riesgo 7 veces
mayor de presentar la enfermedad con respecto al individuo común (5).
Son varios los locus genéticos implicados. Comentaremos los siguientes:
Cody y col. describieron un locus en el cromosoma 18q, en una extensa familia (6)).
Estudios subsecuentes de esta familia revelaron que una gran parte de ellos tenían
mutaciones en SQSTM1. Otros investigadores identificaron locus predisponentes en
el mismo cromosoma 18 y en el cromosoma 6. No se hallaron genes específicos en
estos locus ni tampoco en el cromosoma 13, que contiene el gen del RANK L. En una
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familia japonesa con E. P. atípica, se encontró una mutación del gen del RANK, pero
esto no está descripto en la mayoría de los pacientes estudiados.
Laurin y col. en Canadá (7), descubrieron una mutación en un gen en 5q35-QTER, que
codifica a una proteína transportadora: sequestasome-1 (SQSTM14/p62 zip), y lo postula como candidato para la E.P., por su asociación con el mecanismo de señalización
NF-kB. Esta mutación resulta en la sustitución de una prolina por leucina, en el aminoácido 392, y se transmite en forma autosómica dominante. Este hallazgo fue negativo
en 291 controles. La mutación fue hallada en 20 de 53 (37,7%) familias francocanadienses con E.P., y en 16 de 177 pacientes (9%) sin relación familiar. Sequestasome -1
actúa como proteína de anclaje: se une al factor asociado al receptor del TNF (TRAF)-6
en la interleukina (IL)-1, o a la proteína que interactúa con el receptor(RIP)-1 en el mecanismo de señalización del TNF(tumoral necrosis factor), para activar NF-kB.
Sin embargo esta mutación p62 zip no podría explicar el fenotipo pagético por completo. Habría una gran variabilidad: por ejemplo un individuo de 77 años, portador
cierto del p62 zip, no tenía ninguna evidencia clínica de la enfermedad (8). Además,
homocigotos y heterocigotos parecen estar igualmente afectados, sugiriendo que
otro factor genético o un factor ambiental agregado, como una infección viral, podrían
contribuir a la variabilidad del cuadro clínico.
Finalmente, Hocking y colaboradores, encontraron en un importante número de pacientes con E.P. familiar, 3 tipos de mutaciones en el p62 zip, y entre las 3 variantes
sumaban sólo aproximadamente un 30% del total, y con diferente extensión de la
enfermedad.
Por lo tanto atribuir la etiología de la enfermedad sólo al componente genético no
sería correcto, dado que no habría correlación genotipo/fenotipo, pues pacientes con
las mutaciones descriptas pueden no presentar evidencia alguna de enfermedad, y
en los que la tienen el fenotipo es muy disímil.
Hay que mencionar que además de la clásica E.P. hay patologías familiares relacionadas, con diferentes mutaciones (9), todas producidas en genes que codifican componentes del mecanismo de señalización RANK-NFkB o en el gen TNFRS11B:
1) La osteolisis familiar (Familial expansile osteolysis: FEO) descripta por Osterberg
en 1988, en Irlanda (10).
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2) La hiperfosfotasia esquelética extensible (ESH), comunicada por Whyte, en una
familia de Australia.(11)
3) La E.P. de instalación temprana, (2ª o 3ª década) estudiada por Nakatsuka en una
familia japonesa.(12)
4) El Paget Juvenil (JPD), del que hay 50 casos comunicados aproximadamente, entre
ellos en navajos e iraquíes, con una ausencia o pérdida de función de la osteoprotegerina (OP) por una deleción homocigota del TNFRS11B gen. La OP mutada, no podría
inhibir la resorción producida por los osteoclastos. Whyte y col (13) reportaron algunos
pacientes que no presentaban esta mutación sino otra en los residuos de cisteína,
que daba lugar a fenotipos más severos, con presentaciones antes de los 18 meses
de vida. Otros estudios sugieren que también en la E.P. clásica se encontró un “missense” polimorfismo en el 3er codón del exon 1 del TNFRS11B que codifica la señal
peptídico de la OP. Por lo tanto una alteración en su regulación o secreción podría
contribuir asimismo a una mayor susceptibilidad a contraer la E.P. (14)
5) La miopatía con cuerpos de inclusión asociada a E.P. (IBMPD), descrita por Kovach
en EE.UU. (15), con demencia.
INFECCION VIRAL
Desde hace más de 30 años, diversos estudios han sugerido la participación de un paramyxovirus en la etiología de la E.P. Esto está basado en trabajos de Rebel y col.(16),
quien describió en los núcleos y también a veces en el citoplasma de los osteoclastos
pagéticos, inclusiones similares a las nucleocápsides de los paramyxovirus. Mills y
col. (17), comunicaron que habría en los osteoclastos antígenos contra los nucleocápsides del virus del sarampión. Asimismo Basle y col.(18) corroboraron el hallazgo de
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proteínas de nucleocápsides de virus del sarampión pero también encontraron proteínas de otros paramyxovirus.
Recientemente, Friedrichs y col. (19) reportaron la secuencia completa de la proteína del
nucleocápside del virus del sarampión en un paciente y parcial en otros 3 pacientes.
Por otra parte, Gordon y col. (20), usando hibridización in situ, encontraron proteína
de nucleocápside del virus distemper canino en 11 de 25 pacientes. Este hallazgo
fue confirmado por Mee y col. (21), que usaron técnicas de PCR in situ, y encontraron
asimismo estas inclusiones en osteoclastos de todos los 12 pacientes ingleses estudiados.
Kurihara y col. (22) proporcionaron evidencia in vitro de un probable rol fisiopatológico
del virus del sarampión en la actividad anormal del osteoclasto pagético: transfectaron
el gen del nucleocápside del virus sarampionoso a osteoclastos humanos normales,
y mostraron que éstos evidenciaron alteraciones similares a las de los pagéticos. Sin
embargo otros autores (23) no fueron capaces de confirmar el hallazgo de inclusiones
virales, por lo que el rol de una infección crónica por paramyxovirus, permanece controversial.
Entre las varias preguntas que debieran poder explicarse, estarían 1) por qué, si el
sarampión es una enfermedad que se padece mundialmente, la E.P., tiene localizaciones tan restringidas y 2) si es una enfermedad que se adquiere generalmente durante la niñez, cómo sobreviven los virus tanto tiempo en osteoclastos aparentemente
inmunocompetentes, dado que la E.P. se diagnostica generalmente después de los
55 años.
Por lo tanto debiéramos concluir por el momento que son necesarios ambos factores,
genéticos y ambientales para el desarrollo de la E.P.
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EPIDEMIOLOGIA
Con respecto a la distribución mundial de la enfermedad, se han descrito localizaciones geográficas y razas predominantes: la E.P. es más frecuente en Europa, Norteamérica, Australia y Nueva Zelanda. En varias ciudades de Europa, estudios sobre
radiografías de pacientes hospitalizados, mayores de 55 años, encontraron las prevalencias más altas en Gran Bretaña (4,6%), y en Francia (2,4%), mientras que en
otros países es menor: Irlanda 0,7-1.7%, España y Alemania Occidental 1,3%, Italia y
Grecia: 0,5% (24). En Gran Bretaña hay un foco de alta prevalencia en Lancashire: 6,38,3 % (25). La prevalencia en Suecia y Noruega es muy baja: 0,3% (24). Aunque está
presente hay pocos datos sobre la prevalencia en Rusia. En Australia y Nueva Zelanda
es de 3-4 %(26).
La E.P. es muy rara en China, India y Malasia, sin embargo se documentaron algunos
casos ocasionales en hindúes que viven en USA.
En ciertas áreas del África, al sur del Sahara la prevalencia es asimismo muy baja:
0,01-0,02 %(26). En Israel está descripta predominantemente en la raza judía (27),
pero se comunicaron algunos árabes israelíes afectados (28).
En Argentina, la enfermedad parecería circunscribirse a Buenos Aires y sus alrededores, y sobre todo en pacientes descendientes de inmigrantes europeos (29).
La prevalencia fue mucho mayor que en Chile y Venezuela.
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Con respecto a USA, se estima que estaría afectada un 2-3% de la población de mayores de 55 años, la mayoría anglosajones y descendientes de europeos. También se
comunicó en la raza negra (30).
Series recientes revelan una aparente declinación en la frecuencia y la severidad de
la E.P: tanto en Gran Bretaña (31) como en Nueva Zelanda.
Un trabajo de Tom Cundy (32) examinó todos los nuevos casos referidos desde 1973
hasta 2002 inclusive, en Nueva Zelanda, usando el centellograma y la fosfatasa alcalina como índices de severidad. Del número total: 1.487 pacientes, sólo el 56% de los
mismos tenían centellogramas. El número de pacientes declinó desde 1994 a la mitad con respecto a otro estudio efectuado aproximadamente 20 años antes. Además
la edad promedio de presentación aumentó 4 años por década. La fosfatasa alcalina
total al diagnóstico, la extensión afectada en los centellogramas óseos y el número
de huesos afectados correlacionaba negativamente con la fecha de nacimiento y el
año de presentación, indicando que cuanto más recientemente había nacido el paciente, menor era la severidad de la enfermedad. Una revisión radiológica en Dunedin
ciudad con alta prevalencia mostró que la misma era aproximadamente sólo un 50%
de la que se observó en 1983.
Estudios recientes sobre prevalencia efectuados en 10 ciudades británicas (31), durante 1993 a 1995, revelaron asimismo una disminución considerable llegando a valores
del 40% con respecto a un trabajo previo que evaluaba el período de 1970-1977.
La razón de esta declinación es incierta y estos cambios se produjeron demasiado
rápido para poderlos atribuir a causas genéticas o a migración de la población predispuesta. Han sido mencionados como factores desde infecciones zoonóticas hasta
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exposición a factores ocupacionales. Pero habría que considerar que si fuera por menor exposición viral, la vacunación contra el distemper canino en perros comenzó en
Nueva Zelanda en 1955 y la vacunación a niños contra el sarampión en 1971 por lo
que sería demasiado pronto para observar estos efectos. Habría que ver si los hijos
con mutaciones heredadas, llegan en un futuro a tener la enfermedad y si la afectación en ellos será mucho más leve.
INCIDENCIA POR SEXO Y EDAD
Una base de datos de Gran Bretaña (GPRD) se utilizó para efectuar un estudio retrospectivo de la variación de la incidencia por sexo y edad (33): Se pudo identificar
2.465 pacientes sobre un total de 5.000.000 de sujetos iguales o mayores de 18
años, desde 1988 a 1999. La mediana de la edad fue de 75 años, y el 51% fueron del
sexo masculino. La tasas de incidencia aumentaban con la edad, siendo de 0,3 por
10.000 personas /año para mujeres entre 55-59 años y llegando a 5.4 en los iguales o
mayores de 85. En los hombres los valores fueron 0,5 y 7,6 por 10.000 personas /año
respectivamente. Además se pudo comprobar que la incidencia ajustada por sexo y
edad cayó de un 1.1 a 0.7 por 10.000 personas/año.
MORBIMORTALIDAD
Aparentemente en Gran Bretaña, hubo una disminución de la tasa de mortalidad
atribuíble a la E.P. como a la malignización de sus lesiones, durante el período de 20
años estudiado (1951-1970).
La mayor mortalidad se observó en pacientes nacidos en la década de 1880.
En USA se habría comprobado el mismo grado de declinación. (34)
HISTOPATOLOGIA
La lesión inicial de la E.P. es un aumento de la resorción. Esto se asocia a osteoclastos anormales en los sitios afectados. Los mismos son más numerosos y contienen
mayor número de núcleos que los normales, habiéndose reportado hasta 100 dentro
de un osteoclasto, presentando además las inclusiones En respuesta, numerosos osteoblastos son reclutados hacia la zona de la lesión, y tiene lugar la formación rápida y
activa de hueso. Aparentemente los osteoblastos son intrínsecamente normales (35),
pero esto no ha sido exhaustivamente probado.
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En un estadio inicial este aumento de la actividad osteoclástica se aprecia radiológicamente tanto en los huesos largos (avance en V) como en el cráneo (osteoporosis circunscripta). La biopsia ósea revela un número elevado de osteoclastos patológicos.
A continuación hay una combinación de aumento de resorción y una relativamente
acoplada neoformación ósea, pero el hueso rápidamente neoformado es atípico. Las
fibras colágenas se depositan en forma azarosa, no lineal, por lo que la estructura no
es lamelar, y da lugar a lo que se ha denominado “woven bone”. Este tipo histológico
no es exclusivo de la E.P., pero sí refleja un alto recambio óseo. El producto final es
un hueso en mosaico donde éste se combina con áreas irregulares de hueso lamelar,
dirigidas en forma desorganizada. La médula ósea es infiltrada por un exceso de tejido conjuntivo y vasos sanguíneos, que explican su hipervascularidad. La matriz ósea
se mineraliza en general normalmente, pero no es infrecuente observar áreas de
osteoide, reflejando probablemente un producto fosfocálcico inadecuado, por la gran
demanda mineral en las áreas de alto recambio.
Finalmente, la hipercelularidad del área comprometida disminuye, dejando como producto final un hueso en mosaico esclerótico. Estas 3 fases se pueden ver al mismo
tiempo en distintas localizaciones de un sujeto afectado. La microscopía electrónica
proporciona una imagen muy eficiente de los caóticos cambios y de la pérdida de la
integridad estructural. Sin embargo, post-tratamiento con bifosfonatos se comprobó
que se logra revertir esta alteración de la histopatología.
La ultraestructura de los osteoclastos revela como ya se ha mencionado inclusiones
nucleares, que están presentes en el 25% de los núcleos. No están unidos a los nucleolos. Su forma es variable y ocupan generalmente el 15% del núcleo, pero oscilan
entre un 5% hasta casi su totalidad.
Generalmente los núcleos de los osteoblastos no revelan inclusiones. Las células
están alineadas cercanamente y poseen conexiones intercelulares. En una comunicación (20) se encontraron transcripciones de nucleocápsides del virus sarampionoso,
determinadas por hibridización in situ, en osteoblastos y osteocitos. Estos presentan
algunas alteraciones si están cerca de los sitios de activa resorción.
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PARAMETROS BIOQUIMICOS
A raíz del alto recambio óseo los datos más relevantes los proporcionan los marcadores de la resorción y de la formación ósea.
Los aumentos en la excreción urinaria de los telopéptidos del colágeno: N-telopéptido
del colágeno tipo 1(NTX), C-telopéptido del colágeno tipo 1 (CTX), y la deoxypyridinolina, son los que mejor reflejan el aumento inicial de la resorción ósea. El colágeno
tipo 1 del hueso recientemente formado contiene predominantemente alfa CTX que,
con el correr de los años se transforma en beta CTX. En el hueso pagético no tratado
el alfa CTX está más aumentado (16 veces) que el beta CTX (3 veces), y disminuye
mucho más en respuesta al tratamiento con bifosfonatos.
Dra. Casco C. y col.
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La actividad osteoblástica está evidenciada por el aumento de las fosfatasas alcalinas
total (FAL) y ósea (FAO). En pacientes no tratados hay un aumento generalmente
coincidente de ambos marcadores. Desde el punto de vista clínico, el grado de elevación de éstos sugiere la magnitud de la extensión de la enfermedad. Hay que señalar
que los aumentos más considerables (hasta 10 veces) de la FAL y la FAO tienen lugar
cuando el cráneo es uno de los sitios afectados. Las localizaciones monostóticas
activas que no involucran al cráneo, tienen valores menos elevados que las lesiones
poliostóticas. Valores menores que 3 veces el límite superior normal, podrían indicar
menor compromiso: menor número de áreas involucradas, o menor recambio en las
mismas, evidenciables por radiología y centellografía.
Pero por otra parte, un paciente con elevaciones discretas de los marcadores y una
localización monostótica como la tibia proximal, puede estar muy sintomático y presentar progresión clara de la enfermedad a lo largo del tiempo. De hecho valores ligeramente por encima del límite superior pueden resultar elevados para dicho paciente,
por lo que habría consenso en que los valores promedio o en el rango inferior de la
FAL, serían el objetivo deseado.
Estos marcadores son necesarios además para monitorear los efectos del tratamiento. Los bifosfonatos potentes pueden lograr disminuciones marcadas de los CTX y
NTX a las pocas semanas de iniciado el tratamiento, pero generalmente son onerosos, por lo que el monitoreo a través de la FAL o de la FAO, en caso de compromiso
hepático o de localización monostótica, es lo más sencillo y aconsejable.
La osteocalcina no sería de utilidad en la E.P.
Algunos pacientes pueden presentar hipercalciuria, presumiblemente relacionada
con el aumento de la resorción, habiéndose descripto asimismo casos ocasionales
con litiasis renal.
Se han hallado elevaciones del ácido úrico, sin conocerse bien la implicancia, y se han
visto casos de gota, pero no se conoce si con mayor frecuencia que en pacientes no
pagéticos.
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DEFINICION DE REMISION Y RECAIDA
La definición de remisión podría ser el mantenimiento de un recambio óseo normal.
Pero habría discrepancias en determinar cuál sería la magnitud de variación del marcador para que se considere que aún se está en remisión. Para esto es útil saber el mínimo cambio significativo o diferencia crítica, que es una fórmula matemática donde
además están incorporados los coeficientes de variación interensayo e intrasujeto, y
que nos informaría si dos mediciones secuenciales representan una verdadera diferencia biológica. Por lo que podríamos decir que habría estabilidad del recambio óseo
si los marcadores no excedieran los límites de esta diferencia crítica.
Para definir recaída es difícil basarse en parámetros clínicos. Por lo que lo más simple
sería considerar que estaría presente si los marcadores se encuentran por encima del
rango normal. Esto es fácil de entender pero subestimaría la aparición de las recaídas.
En el otro extremo sería considerar recaída cuando se excede el ya mencionado mínimo cambio significativo, pero daría lugar a una exagerada valoración de las mismas.
El significado clínico de esta diferencia crítica es incierto, como lo es si es necesario
intervenir con bifosfonatos en estas instancias. Pero como las remisiones con los
bifosfonatos más potentes son muy prolongadas, se vacila menos en reiniciar el
tratamiento en estos casos, después de intervalos de 3-4 años, con la esperanza de
evitar futuras complicaciones si el recambio óseo se mantiene estable. Para evaluar la
enfermedad monostótica aparentemente serían preferibles la FAO, el PINP y el NTX.
Una aproximación pragmática podría ser monitorear la evolución con dosajes de FAL
cada 6 meses y recomenzar el tratamiento cuando los valores ascienden a un 25%
por encima del nadir alcanzado.
RELACIONES CON EL HIPERPARATIROIDISMO
La calcemia generalmente está normal en la E.P. Pero hay circunstancias en las que
puede estar aumentada:
1) Si un paciente con E.P. poliostótica y muy activa debe ser inmovilizado, la pérdida
del estímulo para la neoformación ósea puede desacoplar transitoriamente la resorción de la formación, con la producción de hipercalcemia e hipercalciuria. Esto no es
frecuente, pero podría suceder en los casos de fracturas pagéticas, o de intercurrencia de otras patologías médicas o quirúrgicas que requieran internación y/o inmovilización prolongada.
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Dra. Zulema Rubin
2) Si la hipercalcemia se descubre en un paciente pagético ambulatorio, debe ser
explorada la posibilidad de que presente concomitantemente un hiperparatiroidismo
1º, el que debiera ser tratado a la brevedad, para evitar el efecto deletéreo del exceso
permanente de PTH que produciría aún mayor incremento del recambio óseo.
3) Algunos investigadores comunicaron que en la E.P. habría un 15% de hiperparatiroidismo 2º, con normocalcemia, que puede llegar a verse en pacientes con niveles muy
elevados de FAL.(36)(37) Esto podría tener lugar si hubiera necesidad de un aumento
de ingreso de calcio al hueso, en los períodos de alta formación, sobre todo en los
individuos con ingesta reducida de calcio. Asimismo se puede observar hiperparatiroidismo 2º asociado a niveles de calcemia disminuidos transitoriamente, por el uso
de bifosfonatos potentes que inhiben la resorción en forma aguda (38). A posteriori
cuando el acoplamiento se restablece, la PTH disminuye. Esta situación puede ciertamente evitarse con la suplementación de calcio y vitamina D.
ENFERMEDAD DE PAGET E HIPERPARATIROIDISMO 1º
Mientras que la asociación de E.P. con hipercalcemia por inmovilización está bien documentada, no ocurre lo mismo con el HP1º. El hallazgo de valores normales de PTH
y calcitonina, llevó a la conclusión de que no existe un rol hormonal en la E.P. En una
publicación reciente (39), Brandi y Falchetti refieren que hasta la fecha esta combinación habría sido reportada sólo en 73 pacientes.
Como la sintomatología puede ser similar en ambas patologías, a veces es dificultoso el diagnóstico. El dolor, el aumento de los marcadores de formación y resorción,
la hipervascularización y fibrosis medular están presentes ambas enfermedades. La
hipercalcemia, hipercalciuria y litiasis renal que son frecuentes en el HP1º, pueden
observarse a veces en la E.P., la PTH elevada puede hallarse en el 12-18% de los pacientes pagéticos. Por otra parte la sarcomatización de lesiones pagéticas se presenta aproximadamente en el 0,1-1% de los pacientes, pero raramente ha sido descripta
en un HP1º de muy larga evolución. Finalmente el HP1º es una enfermedad ósea
sistémica, según los criterios de Albright, y la E.P. no lo es, pues aún en el caso de ser
extremadamente poliostótica, siempre hay focos de hueso normal.
Desde el punto de vista etiológico no parecería que estuvieran relacionados: en autopsias de pacientes con E.P. no encontraron alteraciones de las glándulas paratiroides. La predominancia del sexo femenino, en general en mayores de 60 años, en
la asociación de estas patologías, sugeriría que la E.P. no agregaría nada per se a
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la etiología. En un único caso descrito en 1972 (40), se vio la asociación de E.P. con
un hipoparatiroidismo, lo que demostraría que podría haber gran resorción ósea sin
PTH. Y la administración de la misma a dicho paciente, provocó un gran aumento de
la resorción por el marcado número de osteoclastos presentes. Por lo tanto podría
asumirse que la asociación podría ser azarosa.
Sin embargo, recientes avances en la biología molecular de ambas enfermedades,
podrían ofrecer pautas para entender los eventos patogénicos comunes a ambos
desórdenes metabólicos.
Ya se ha mencionado que la mutación más frecuente en la E.P. (SQSTM 1), codifica a
una proteína p62, que es un componente del mecanismo de señalización intracelular
de IL-1-TNF- alfa a NF-kB, necesario para la diferenciación y actividad de los osteoclastos.
Se comprobó que el gen de la adenomatosis endocrina múltiple (MEN) 1, supresor
con respecto a la patogenia del HP1º (39), interactúa con las proteínas involucradas
en la señalización NF-kB, in vivo y en vitro. Por lo tanto genes de ambas patologías
utilizan el mismo factor de transcripción, aunque por diferentes vías. Probablemente
mutaciones de estos genes provocarían la translocación del NF-kB del citosol al núcleo, pudiendo intervenir en la trascripción de otros genes relevantes para la actividad
de los osteoclastos y las células paratiroideas. Asimismo la Dra. Brandi refiere que
en un estudio de su centro en la Universidad de Florencia, Italia, se caracterizó genéticamente 2 cohortes de pacientes con E.P. y HP1º, para evaluar mutaciones de los
genes SQSTM1 y MEN1. En 298 pacientes, con E.P. esporádica se encontró 5% de
mutaciones y en 99 individuos con E.P. familiar, 91% de mutaciones, pero ninguna
alteración del gen MEN1.
Asimismo en 260 pacientes con HP1º esporádico y en 415 sujetos con MEN1, se encontró 95% de mutaciones para el gen MEN1, pero ninguna alteración del SQSTM1.
Pero estos hallazgos no excluirían la posibilidad de interacciones de los mismos a nivel
somático, y por supuesto se necesita mucha mayor evidencia en estudios futuros.
Por lo tanto, en el caso de comprobarse clínicamente esta asociación debiera corregirse el HP1º a la brevedad, para mejorar asimismo las lesiones pagéticas. Hay un caso
descripto en 1975 de coma hipercalcémico, en un paciente con E.P. y varios adenomas paratiroideos. Y por otra parte en un paciente tratado con paratiroidectomía total
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exitosa, si subsistieran elevados los marcadores, debiera efectuarse una evaluación
ulterior para descartar E.P., sobre todo en la actualidad, en que cada vez con mayor
frecuencia, las patologías se diagnostican en estadios asintomáticos.
CUADRO CLINICO
Estudio estadístico efectuado en nuestro país en 1985. (42)
Ya se ha mencionado que la E.P. afecta tanto a hombres como mujeres, con ligera
predominancia masculina. Raramente puede observarse en menores de 25 años, se
desarrollaría como entidad clínica después de los 40 en la mayoría de los casos y es
más comúnmente diagnosticado en mayores de 50. En un estudio sobre más de 800
pacientes en USA, 600 de los cuales eran sintomáticos, la edad promedio al diagnóstico fue de 58 años (41). Aparentemente en general existe un lapso antes de que se
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Enfermedad de Paget
diagnostique, sobre todo porque con frecuencia es un hallazgo incidental.
También se ha enfatizado en su carácter localizado: puede ser monostótico (un hueso
o parte del mismo), o poliostótico (2 o más huesos). Las localizaciones son con frecuencia asimétricas. La observación clínica sugiere que las áreas afectadas observadas en el momento del diagnóstico son las mismas que se encontrarán a posteriori,
pues no aparecerían sitios nuevos. Aunque podría haber progresión en un hueso determinado, ésta no atravesaría la articulación próxima.
Las localizaciones más frecuentes son: PELVIS, FEMUR, COLUMNA, CRANEO Y TIBIA.
En los huesos de las extremidades superiores, como asimismo, las clavículas, los
omóplatos, costillas y huesos faciales, son menos frecuentes, y manos y pies se
afectan raramente.
En un principio los pacientes son asintomáticos, y se descubre por un franco aumento de la FAL, en un chequeo de rutina o una radiografía por un síntoma no relacionado.
El desarrollo de síntomas, signos y complicaciones depende de la localización de las
áreas afectadas.
SINTOMAS Y SIGNOS
DOLOR - DEFORMACIONES OSEAS
El dolor óseo en reposo o movimiento en un área afectada es el síntoma más común.
La causa directa del dolor es difícil de establecer. El hecho de la mayor vascularización
produce un molesto calor local sobre la piel del área afectada (tibia por ej.). Las corticales expandidas con pequeñas zonas lúcidas transversales o crecientes áreas líticas
pueden ocasionar dolor como asimismo las frecuentes microfracturas.
Las deformidades del fémur o la tibia, con su incurvación, acortan el miembro afectado, produciendo una marcha defectuosa que conlleva a alteraciones de las articulaciones adyacentes:
artrosis de cadera por ej., y asimismo alteraciones en la articulación de la cadera
contralateral.
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El dolor dorsal es un síntoma también difícil de caracterizar: puede ser inespecífico,
pero puede deberse también a compresiones radiculares por vértebras deformadas.
Pueden también observarse estrechamientos del canal raquídeo con alteraciones
motoras y/o sensitivas, pero no son frecuentes. A veces es difícil de deslindar si la
sintomatolgía es por la vértebra pagética o por artrosis en vértebras no pagéticas. Se
ha descrito, compromiso medular con déficit motor y sensitivo por hipovascularización de la misma debido a un fenómeno de “robo” por el hueso pagético, que cedió
post tratamiento con calcitonina.
La localización en cráneo en un tercio de los pacientes puede estar acompañada de
cefaleas, con o sin aumento de tamaño de la calota y protrusión frontal.
Si están afectados los huesos faciales, pueden observarse deformidades, problemas
dentales y raras veces obstrucción de las vías aéreas. En estos casos a veces los
pacientes presentan voz nasal.
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Enfermedad de Paget
COMPLICACIONES NEUROLOGICAS
HIPOACUSIA
Si está afectado el hueso temporal puede presentarse hipoacusia. La pérdida de la
audición puede producirse por un mecanismo aislado o por la combinación de alteraciones conductivas y sensoriales. A veces es difícil comprobar si es por una complicación pagética o por presbiacusia, y pueden coexistir ambas. La disminución es a
predominio de los sonidos agudos y habría una brecha entre la transmisión aire-hueso
para los sonidos de baja frecuencia. Se ha pensado en múltiples factores locales
tóxicos, shunt vasculares, invasión del laberinto, fijación de los huesecillos y otros.
Pero no pudieron ser confirmados. Datos recientes pudieron revelar una lesión de la
cóclea por compromiso pagético del hueso temporal, con disminución de la densidad
mineral en la cápsula coclear (43).
Las complicaciones neurológicas han sido recientemente revisadas por Kanis (44) y
McCloskey.(45) Signos y síntomas atribuíbles a lesiones de los nervios óptico, motor ocular externo y facial ocurren raramente. Atrofia del nervio óptico y papiledema
podrían producirse por estrechamiento del agujero óptico o por aumento de la presión intracraneal. También se ha descripto oftalmoplejía. Si el cráneo está afectado
en forma muy extensa, puede haber reblandecimiento de la base del mismo, con
platibasia, invaginación basilar y protrusión de la apófisis odontoides hacia el tronco
cerebral. Esto se puede evidenciar por radiología, TAC o RNM. Sin embargo pocas
veces se han comunicado complicaciones muy severas con hidrocefalia y aumento
de la presión intracraneal.
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Dra. Zulema Rubin
FRACTURAS
Las fracturas pueden ser patológicas o traumáticas, sobre todo en huesos largos
con áreas líticas importantes. La más común es la fractura de fémur en la diáfisis o
en la región subtrocantérea. Por la hipervascularización de las lesiones pagéticas se
pueden producir hemorragias importantes. Más frecuentes que las fracturas son las
fisuras (fracturas de stress) a lo largo de la superficie convexa de las arqueadas extremidades inferiores, que en un comienzo pueden ser asintomáticas y persistir sin
grandes modificaciones pese al tratamiento, pero en ocasiones con el tiempo podrían
extenderse y dar lugar a una fractura transversal sintomática. También se producen
fracturas en la degeneración sarcomatosa de las lesiones, que de por sí ya es muy
poco frecuente. En general las fracturas pagéticas consolidan normalmente, pero se
ha descrito un 10% de pacientes que no formaron callo óseo.
Las complicaciones ortopédicas fueron recientemente estudiadas por Melton y col.
(46) en una población de 236 pacientes, comunicando 33 fracturas durante el período
observacional, por lo tanto uno de cada 7 pacientes habría sufrido una fractura.
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Enfermedad de Paget
A veces es necesaria la intervención quirúrgica, para prevenir progresión de las fisuras. En general es preferible el procedimiento intramedular. Si la artrosis en cadera
es muy severa, con deformación del acetábulo o de la cabeza del fémur se recurre
generalmente al reemplazo total. Situación similar puede producirse en la articulación
de la rodilla. Esta conducta es útil sobre todo si los huesos están muy arqueados.
Previo a la cirugía se debe iniciar tratamiento médico con bifosfonatos para disminuir
la vascularización y por consiguiente el sangrado intraoperatorio.
COMPLICACIONES CARDIOVASCULARES
Complicaciones cardiovasculares fueron descriptas desde hace muchos años. En general se trataría de la aparición de insuficiencia cardíaca congestiva por aumento de
la fracción de eyección debido al hiperflujo en pacientes con E.P. poliostótica y muy
extensa. No fue sin embargo estudiada sistemáticamente. Podría ser que en esos
casos los pacientes tuvieran una patología cardíaca subyacente.
Un trabajo reciente con ecocardiogramas mostró que en la E.P. habría una disminución de la resistencia periférica, y que efectivamente estaría aumentada la fracción de
eyección con respecto a controles, sobre todo en afectaciones muy extensas. Habría
asimismo correlación con la excreción de hidroxiprolina urinaria (47). Los investigadores no evaluaron los efectos del tratamiento sobre estos parámetros.
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Dra. Zulema Rubin
DEGENERACION SARCOMATOSA
La malignización de las lesiones pagéticas es un evento muy poco frecuente, siendo
su prevalencia en la actualidad menor al 1%. Anteriormente eran más frecuentes.
Hasta 1951, se habían descripto en total 102 casos de osteosarcoma pagético. En
1981 en la Mayo Clinic (48), Wick y col. efectuaron una revisión que abarcaba 50
años (1927-1977). En un total de 1.211 pacientes con osteosarcomas se hallaron 38
sarcomas pagéticos (3,1%). Asimismo como su población con E.P. fue de 3.964 y 38
tuvieron osteosarcoma, su prevalencia sería del 0,95%. La base molecular para esta
malignización es aún un enigma.
Esta anormalidad se produciría durante el 2º estadio, sería una divergencia del “curso
natural”, por algún evento mutacional heredado o somático que alteraría la actividad
del osteoblasto y siempre tiene un grave pronóstico. Su manifestación clínica más
típica es una gran exacerbación del dolor, que se hace insoportable y una tumoración
de tejidos blandos. La radiología revela cambios líticos y la alteración de la cortical,
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Enfermedad de Paget
con espículas de calcificación (imágenes en ¨sol naciente¨). Generalmente hay eritrosedimentación elevada, sueño impedido por el dolor y mal estado general.
El lugar más frecuente para los cambios sarcomatosos parecería ser la pelvis, siendo
el fémur, el húmero y el cráneo las localizaciones que seguirían en frecuencia. Es
curiosa la mayor localización en el húmero y la poca afectación de la columna. Estas
lesiones son sumamente destructivas e invasoras. La mayoría de los tumores se
clasifican como osteosarcomas, pero asimismo se pueden observar condrosarcomas
y fibrosarcomas. El tratamiento se basa en la resección más amplia posible, quimioterapia y en ocasiones, radioterapia. Sin embargo estas graves lesiones en pacientes
generalmente añosos con muchos años de padecer la enfermedad, no tienen evolución favorable, siendo el deceso producido por la magnitud del compromiso óseo, o
las metástasis pulmonares, en la mayoría de los casos en 1 a 3 años.
Queda como desafío encontrar la mutación genética que genera esta malignización y
un tratamiento que pudiera ser efectivo para la misma.
Podrían también coexistir con la E.P. tumores benignos a células gigantes, que se presentan como masas localizadas, y cuya biopsia revela grandes acúmulos de células
parecidas a osteoclastos. Algunos autores piensan que serían granulomas de reparación que responderían a terapia corticoidea, pues a veces disminuyen de tamaño o
incluso desaparecen.
DIAGNOSTICO
Centellograma Oseo
Corporal total:
E.P. Pelvis derecha
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Dra. Zulema Rubin
El diagnóstico de la E.P. requiere una minuciosa historia clínica, con interrogatorio y
examen físico exhaustivos, dado que los antecedentes familiares son de tanta jerarquía. Se debe registrar la existencia de las posibles complicaciones, y a las ya mencionadas podemos agregar, gota y seudogota, artrosis y mayor incidencia de calcificaciones aórticas, y el examen físico debe comprobar la presencia o no a la palpación
de calor, dolorimiento, tumefacción y/o deformación en las extremidades, cráneo, columna y pelvis. Asimismo se debe verificar si hubiera dificultades en la deambulación,
disminución de la motilidad articular o diferentes longitudes de miembros inferiores.
Los exámenes de laboratorio deben incluir por lo menos el dosaje de la fosfatasa
alcalina y si fuera posible un marcador urinario de resorción. El centellograma óseo
corporal total y la radiología convencional completan la evaluación inicial. El centellograma es muy sensible pero inespecífico. Es muy útil para evaluar la extensión de la
lesión. Sin embargo asimismo pueden hipercaptar lesiones no pagéticas como artrosis o metástasis p.ej. Por lo que el estudio radiológico posterior de las áreas atípicas
en el centellograma, da generalmente el diagnóstico, pues las radiografías son características y muy frecuentemente patognomónicas: hueso agrandado o expandido,
engrosamiento cortical y típicos cambios líticos y escleróticos.
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Dra. Zulema Rubin
La radiología asimismo nos informa del estado de las articulaciones adyacentes, la
presencia de fisuras o fracturas y si las lesiones son predominantemente líticas o
escleróticas.
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Enfermedad de Paget
No es necesaria la repetición del control radiológico o centellográfico, salvo que
aparecieran nuevos síntomas o el dolor se intensificara considerablemente, por la
probabilidad de fracturas o metástasis. Es en estos casos en que podría recurrirse a
la TAC si la radiología no fuera concluyente para definir una fracturas o a la RMN, (con
nuevas técnicas perfeccionadas para descartar malignidad) por una posible malignización, tumor a células gigantes o enfermedad metastásica, en que una tumoración de
masas blandas ayuda al diagnóstico.
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Dra. Zulema Rubin
En los casos clásicos no hay dificultades con el diagnóstico diferencial. Pero a veces
se presentan pacientes añosos, con dolor severo, elevación de los marcadores, un
centellograma positivo pero la radiología no es la característica. Por lo tanto en esos
casos además de la malignización habría que descartar alguna otra osteopatía metabólica, como hiperparatiroidismo 2º u osteomalacia. Estudios normales anteriores,
ya sean de laboratorio o radiografías pueden ser de utilidad, pues la E.P. sería más
improbable. Asimismo en casos de E.P. comprobada con reagudización de síntomas y
mayor extensión de los mismos, la punción biopsia ayuda a descartar las metástasis
óseas. También ayudaría la punción en el caso de una única vértebra afectada con una
alteración radiológica no patognomónica y con marcadores poco elevados.
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Enfermedad de Paget
TRATAMIENTO
El tratamiento antipagético específico consiste en administrar un fármaco capaz de
inhibir a los osteoclastos. Los que con mayor frecuencia se usan actualmente son :
1) Bifosfonatos de administración oral: alendronato, risedronato, tiludronato y etidronato.
2) Bifosfonatos de administración endovenosa: pamidronato, zoledronato.
3) Calcitonina, por vía subcutánea.
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Dra. Zulema Rubin
ENFERMEDAD DE PAGET: TRATAMIENTO CON BIFOSFONATOS
BIFOSFONATOS
ETIDRONATO
PAMIDRONATO
ALENDRONATO
TILUDRONATO
RISEDRONATO
OLPADRONATO
IBANDRONATO
ZOLEDRONATO
DOSIS
ORAL 200-400 mg/día
ORAL 300-600 mg/día
EV 60-270 mg
ORAL 40 mg/día
ORAL 400 mg/día
ORAL 30 mg/día
ORAL 200 mg/día
EV 4-6 mg
EV 5 mg
PERIODO DE TRATAMIENTO
6 meses
4-12 meses
Infusiones de 60 ó 90 mg
6 meses
3 meses
2 meses
12 días
Desde la década del 70, cuando recién se empezó a disponer de bifosfonatos, hasta
mediados de la década del 90, la medicación era preferentemente calcitonina y etidronato, por separado o combinados. En nuestro país ya en los últimos años de la
década del 80, se comenzó a usar el pamidronato, primero por vía oral y luego por
administración endovenosa, con buenos resultados.
Sin embargo, en la actualidad habría consenso en usar los nuevos bifosfonatos de
mayor potencia en orden creciente: pamidronato, alendronato, risedronato y zoledronato, con mayor poder supresivo y remisiones más prolongadas. En algunos países
se usó asimismo el clodronato, más potente que el etidronato. También hay experiencia con el uso de olpadronato (49), neridornato e ibandronato. También hay trabajos
con el nitrato de galio, aprobado en USA para la hipercalcemia de origen oncológico.
Asimismo hay que mencionar tratamientos sintomáticos, incluyendo los analgésicos
y antiinflamatorios, como también la cirugía ortopédica o neuroquirúrgica.
Está probado que el tratamiento mejora los síntomas y podría prevenir complicaciones futuras.
El dolor óseo, (el más común de los síntomas), ya sea en huesos largos o en columna,
con o sin compresión radicular o medular, las cefaleas si el cráneo está afectado y
el calor presente en la piel del área comprometida, son los que comúnmente ceden.
Los dolores articulares por la artrosis secundaria, por el contrario son más difíciles
de aliviar. Se ha referido relleno radiológico de áreas líticas. Pero las deformidades
óseas, como los incurvamientos de los huesos largos, no son reversibles, y tampoco
mejoraría la sordera, pero enlentecería su progresión. Hay un caso reportado en que
desapareció bajo pamidronato.
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Enfermedad de Paget
Con respecto al tratamiento para evitar las complicaciones futuras en localizaciones
de riesgo o actividad muy elevados, no está probado. Sin embargo hay evidencia
por biopsia de reemplazo del hueso en mosaico por hueso normal, después de un
efectivo tratamiento antisupresivo. Por otra parte, se comunicó que una supresión
importante del 50%, pero no completa, evolucionó con progresión de la enfermedad,
y es evidente que la enfermedad activa no tratada, puede persistir por largo tiempo
y llevar a deformaciones óseas severas. El tratamiento con los nuevos bifosfonatos,
produce como se ha dicho remisiones muy prologadas, con marcadores normales en
la mayoría de los pacientes, o casi normales en muchos de los restantes.
Es así que algunos investigadores prefieren tratar los casos riesgosos, asintomáticos
pero con FAL por encima de lo normal, sobre todo en los más jóvenes, e incluso en
los añosos, si por ejemplo las deformidades son de gran magnitud, pese a no haber
exhaustiva evidencia del efecto beneficioso.
Otra indicación de tratamiento, aún sin evidencia probada, es previo a una cirugía. El
objetivo es en este caso una disminución de la hipervascularidad que está asociada
a una FAL 3 veces o más por encima de lo normal, evitando así una hemorragia de
mayor envergadura.
Según consensos recientes en USA, Gran Bretaña y Canadá, las recomendaciones
serían monitorear la evolución con FAL, considerar una respuesta aceptable si hubiera
un descenso de los marcadores de un 25%, y recomenzar el tratamiento si la FAL
aumentara un 25% del nadir alcanzado post-tratamiento.
Se debe tener en cuenta que los pacientes deben tener siempre una suplementación
adecuada de calcio y vitamina D, para que los niveles de calcemia que podrían descender durante el tratamiento, no estimulen el aumento de la PTH.
RESISTENCIA AL TRATAMIENTO
Previo a pensar en una resistencia a los bifosfonatos hay que considerar que podría
haber sólo una falta de respuesta con el tratamiento oral, pero responder a la vía de
administración endovenosa. Esto podría suceder si hubiera una deficiente absorción
del medicamento. Tampoco hay que olvidar que las respuestas difieren si se trata de
pacientes previamente tratados, donde el descenso es generalmente menor. Por lo
tanto es importante considerar los valores de los marcadores logrados más que el
porcentaje de descenso, dado que el recambio en este caso ya había disminuido en
32
Dra. Zulema Rubin
parte con los tratamientos previos. Si la E.P. coexiste con hiperparatiroidismo 1º, las
respuestas son generalmente menores y las recaídas más rápidas. Por lo tanto habría
que considerar en estos casos la paratiroidectomía.
La resistencia podría definirse de diferentes maneras: 1) El progresivo aumento en
el nadir de la actividad de la FAL bajo cualquier tratamiento consecutivo. 2) La necesidad de usar dosis cada vez mayores de la misma droga para lograr igual respuesta.
3) El acortamiento del período de remisión después de un nuevo curso con el mismo
bifosfonato. 4) Un incremento en el ascenso de la curva de la FAL entre tratamientos
consecutivos.
Vamos a comentar a continuación características y resultados del tratamiento con varios bifosfonatos, y a posteriori algunas comunicaciones sobre resistencias primarias
o adquiridas.
ETIDRONATO
Fue el 1er bifosfonato disponible, y junto con la calcitonina por mucho tiempo la única
terapéutica. Es el menos potente, las tabletas son de 200 ó 400 mg. Aunque la absorción es muy exigua, con una dosis de 5 mg por kg /día, producen una disminución
de los marcadores de un 50% y una mejoría de los síntomas en la mayoría de los
pacientes.
Todos los bifosfonatos tienen el inconveniente de alterar la mineralización, si se usan
en altas dosis. La dosis del etidronato está limitada por el hecho de que las altas dosis
útiles para frenar la resorción, podrían producir osteomalacia. Por lo tanto se indica la
dosis mencionada durante un período no mayor de 6 meses (aproximadamente en la
mayoría de los pacientes 400 mg/día), con un ayuno de 4-6 hs en cualquier momento
del día con agua, seguido de un período de descanso de 6 meses. Está contraindicado en los casos de grandes áreas líticas en los huesos que soportan el peso. Después de varios años de estos ciclos se pudo comprobar mantenimiento de valores
nomales de los marcadores en muchos pacientes. Sin embargo en algunos se pudo
comprobar la aparición de resistencia después de varios ciclos. Generalmente es bien
tolerado, salvo algún episodio de diarrea, que cede con la suspensión transitoria. Si se
intensificara el dolor óseo, está indicada la suspensión de la medicación, y evaluar al
paciente por si hubiera una nueva fractura o aumento de las áreas líticas, sobre todo
en extremidades inferiores.
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Enfermedad de Paget
TILUDRONATO
Es aproximadamente 10 veces más potente que el etidronato, y las dosis efectivas
no están asociadas con trastornos de la mineralización. Se usa desde 1997, siendo las
tabletas de 200 mg.
La dosis recomendada es de 400 mg/día durante 3 meses, con un período similar
de observación, después del cual la FAL generalmente llega a su nadir. En diferentes
ensayos clínicos, se comprobó que se normalizó la FAL en 24-35% de pacientes
moderadamente afectados. Es bien tolerado, salvo malestar gastrointestinal alto en
una minoría de pacientes. Tendría los beneficios del etidronato sin los inconvenientes
del mismo con respecto a la mineralización. Requiere como mínimo 2 hs. de ayuno
previo a la administración con agua, y no debiere acostarse durante los siguientes 30
minutos. La experiencia clínica es limitada con respecto a duración de su eficacia. Los
pacientes respondedores debieran tener controles de FAL cada 3-4 meses. No está
disponible en nuestro país.
OLPADRONATO
(49)
Ensayo con excelente resultado
efectuado en nuestro país.
Actualmente no disponible.
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Dra. Zulema Rubin
PAMIDRONATO
El pamidronato es 100 veces más potente que el etidronato. Este fue el 1º de los
bifosfonatos nitrogenados. Debido a su mayor potencia, la mayoría los pacientes puede lograr no sólo una supresión parcial de los marcadores sino la normalización de
los mismos. Por otra parte la duración de las remisiones es más prolongada, y en 3er
lugar no tendría tanto efecto sobre la inhibición de la mineralización, a las dosis útiles
administradas, por lo que no habría prácticamente riesgo de osteomalacia focal.
En un principio se usó pamidronato por vía oral, con buenos resultados sobre los marcadores, pero en general, había frecuentemente molestias gastroesfágicas. Desde
la década del 90, se usa pamidronato endovenoso con regímenes diferentes según
la magnitud de la extensión de las lesiones y la respuesta al tratamiento. No hay un
consenso sobre las dosis en cada ciclo, ni sobre el total anual. La experiencia clínica
sugiere que en un paciente con una E.P. moderada, puede ser suficiente una infusión
única de 60-90 mg, diluida en 300 a 500 ml de dextrosa al 5% o suero fisiológico,
durante 2-3 hs.
Si el compromiso es mayor, en una activa enfermedad poliostótica, con FAL más de 3
ó 4 veces por encima de lo normal, se requieren más infusiones, de 60-90 mg, administradas una vez por semana o cada 15 días. Dos a 4 infusiones de 60 mg o 3 de 90
mg, pueden ser suficientes en estos casos. Si la FAL está 10 -20 veces por encima
del rango normal, pueden ser necesarias dosis totales de 300-500 mg, administradas
sucesivamente a lo largo de varios meses. Los marcadores urinarios de resorción
suelen descender rápidamente, pero la FAL puede demorar 2 a 3 meses para llegar a
su nadir. Por lo tanto en los casos moderados a severos, una posibilidad es administrar 3 a 4 infusiones de 60 mg, y reevaluar al paciente a los 3 meses por la posibilidad
de necesitar un nuevo ciclo de tratamiento.
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Enfermedad de Paget
Un tratamiento exitoso, puede lograr remisiones de un año o más de supresión de
actividad, con marcadores normales o casi normales.
Los efectos colaterales referidos son un cuadro clínico que semeja un síndrome gripal, con fiebre moderada, dolores óseos difusos, más importantes después de la
1ª infusión, pero decreciendo en las siguientes, acompañados de leve y transitoria
hipocalcemia, hipofosfatemia y linfopenia. Durante la infusión se debe evitar la extravasación y la dilución debe ser la recomendada, para evitar la irritación de las venas y
del tejido celular subcutáneo. Como ya se ha mencionado, se debe suplementar a los
pacientes con calcio 500 mg, 2 a 3 veces por día, y vitamina D3, 800 a 1.000 UI/día,
para prevenir la hipocalcemia y el subsecuente aumento de la PTH. Pese a los nuevos
y potentes aminobifosfonatos orales, el pamidronato e.v. es recomendable además
en pacientes con patología esófagogástrica que presentan intolerancia a las altas
dosis por vía oral. Asimismo, por sus efectos inmediatos, sería de elección, en las
complicaciones neurológicas por compresión, en las dolorosas lesiones líticas, con o
sin fractura inminente, como pretratamiento de la cirugía ortopédica, para disminuir la
vascularización y por ende la hemorragia.
Hay un reporte reciente (50) de mineralización anormal asintomática. Asimismo se ha
referido un caso de resistencia secundaria (51) ante tratamientos repetidos. También
se observaron algunas lesiones oculares (iritis), que remitieron al suspender la medicación. Para mayor seguridad no debiera administrarse a pacientes con clearence de
creatinina menor a 30 ml/m.
ALENDRONATO
Aprobado para su uso en 1995, es un aminobifosfonato 700 veces más potente que
el etidronato, y no está asociado a déficit de mineralización a las dosis efectivas terapéuticamente. En un estudio sobre 89 pacientes con E. P. de moderada a severa,
que recibieron durante 6 meses alendronato, 40 mg/día, o etidronato 400 mg/día, el
alendronato logró normalizar la FAL en más del 63% de los pacientes, mientras que
el etidronato, sólo en un 17%. En general el alendronato produjo una disminución de
la FAL del 79%, mientras que con etidronato fue del 44%.(52) Aunque en este estudio
fueron bien tolerados los dos bifosfonatos, las altas dosis de alendronato pueden producir trastornos gastrointestinales altos, náusea y más raramente ulceraciones esofágicas. Biopsias de pacientes que recibieron alendronato, revelaron áreas de nuevo
hueso normal (52)(53), y mejoría radiológica (53). La dosis recomendada es de 40 mg/día
durante 6 meses tomada por la mañana en ayunas, con un vaso de agua. No debe
36
Dra. Zulema Rubin
tomar otra medicación concomitante ni alimentos durante la hora subsiguiente. Tampoco debe acostarse. Como con los otros bifosfonatos, el paciente debe ser adecuadamente suplementado con calcio y vitamina D. Se reportaron remisiones de 12 a 18
meses, después del 1er ciclo. No hay muchas comunicaciones sobre evolución bajo
este tratamiento, pero se han repetido cursos de 6 meses, cuando los marcadores
se han elevado, con nuevas remisiones totales o parciales.
RISEDRONATO
Este bifosfonato es más de 1.000 veces más potente que el etidronato. Fue aprobado para su uso en 1998. Estudios efectuados en pacientes con E.P. moderadamente
activa, han revelado que es eficaz en dosis de 30 mg/día durante 2 ó 3 meses. Se
lograron descensos de un 80% de la FAL y normalización de los marcadores en 5070% de los pacientes. Podría darse durante 2 meses, dosar la FAL al 3er mes y si
fuera aún elevada indicarlo durante 1 ó 2 meses más. Con este criterio se lograron
remisiones similares a las logradas con pamidronato o alendronato (54). La forma de
administración es similar a la del alendronato, con iguales consideraciones respecto
de la suplementación con calcio y vitamina D. La mayoría de los efectos colaterales
fueron leves trastornos gastrointestinales altos, en el 15% de los pacientes. Asimismo se comunicaron unos pocos casos de iritis.
ZOLEDRONATO
El más nuevo y potente de los bifosfonatos es el zoledronato o ácido zoledrónico,
aprobado para esta patología en el 2006. Se administra por vía endovenosa, siendo la
dosis sugerida de 5 mg, diluidos en 100 ml de suero fisiológico, durante 15 minutos.
La dosis surgió de un estudio (55) en 357 pacientes con FAL 4 veces por encima del
límite superior normal, a los que se les administraron 5 mg de zoledronato por única
vez y se los comparó con pacientes que recibieron 30 mg/día de risedronato durante
2 meses. Seis meses después, el 89% de los pacientes con zoledronato y el 58%
de los que recibían risedronato tenían FAL normal. Los principales efectos colaterales
del zoledronato, fueron un síndrome gripal en el 9,6% de los pacientes, con fiebre,
mialgias, cefalea y náuseas, cada síntoma en un 7% de los mismos y dolor óseo en
el 5%, dentro de los 2-3 días de administrada la infusión. Ocho de los pacientes presentaron hipocalcemia, sólo discretamente sintomática en 2, pero no habían ingerido
la suplementación de calcio y vitamina D prescriptas. 113 de los originariamente 182
asignados a zoledronato, fueron seguidos sin otro tratamiento después de los 6 me-
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37
Enfermedad de Paget
ses. A los 190 días (promedio) todos menos uno, permanecían en remisión, con FAL
normal o una disminución del 75% con respecto al exceso calculado desde el promedio de la normalidad. Desde luego se necesitan más estudios para conocer mejor la
duración de las remisiones (56).
En nuestro país Ghiringhelli G. (65) comunicó 1 caso tratado con zoledronato con muy
buena respuesta. Asimismo recientemente Mastaglia S. reportó un caso severo con
evolución favorable post-tratamiento. (66)
Se han comunicado asimismo necrosis en mandíbula consecutivamente a extracciones dentarias en pacientes que recibieron altas dosis de potentes bifosfonatos para
el tratamiento de las metástasis (57). Sin embargo algunos pacientes con E.P. también las presentaron, pero aparentemente las dosis administradas fueron excesivas
(5 años bajo 40 mg/día de alendronato en un caso y en el otro 18 meses de 90 mg de
pamidronato por mes).
RESISTENCIA ADQUIRIDA A LOS BIFOSFONATOS
La resistencia adquirida al pamidronato se pudo evidenciar en un estudio de Papapoulus
y col. (58), como disminución en la duración de la remisión a tratamientos consecutivos.
A similares conclusiones llegaron anteriormente Gutteridge (51) y Trombetti (59), siendo
todos sus pacientes con E.P. extensa. Lo que quedaba por resolver es si la resistencia
era sólo para el pamidronato, o podría ser extensiva a otros aminobifosfonatos. O si
hubiera resistencia al pamidronato, si se podía sustituir éste por otro. Estudios efectuados con olpadronato, revelaron que las excelentes remisiones fueron independientes del tratamiento previo con esta medicación, siendo igualmente respondedores
los vírgenes de tratamiento como los ya tratados, con iguales períodos de remisión.
(60) Por lo tanto, aparentemente el olpadronato no causaría resistencia, por lo que
quizás estaría limitada sólo al pamidronato, habiendo también reportes previos sobre
resistencia al etidronato (61). Es difícil saber la causa a nivel molecular. Aparentemente
no habría motivos en los osteoclastos para el bloqueo de la captación del pamidronato con el tiempo, pues el mecanismo a través de la vía de la farnesyl pirofosfato
syntetasa no estaría alterado. Aparentemente esto podría suceder en las afectaciones muy extensas. Aunque recientemente habría comunicaciones (62) atribuyendo el
efecto antirresortivo a otro mecanismo intracelular que aún debe confirmarse.
38
Dra. Zulema Rubin
RESISTENCIA PRIMARIA A LOS BIFOSFONATOS
En un estudio de Joshua y col. se obtuvieron remisiones en 84 de 100 pacientes
con E.P. tratados por 1ª vez con pamidronato. Pero los otros 16 no respondieron aún
con dosis muy elevadas. 15 de estos pacientes fueron tratados a posteriori con alendronato, y en 9 de los mismos se normalizó la FAL. De los restantes, 2 no toleraron
las altas dosis por trastornos gástricos, pero en 4 no hubo respuesta. De éstos, 3
fueron tratados con clodronato y/o tiludronato, es decir no aminobifosfonatos, y sólo
respondió un paciente. ¿Serían estos dos pacientes verdaderamente resistentes?
Probablemente habría que ver lo que hubiera sucedido con la administración a los
mismos del zoledronato, dado que en la actualidad es el más potente, y teniendo en
cuenta que además logró remisiones en pacientes ya previamente tratados con otros
aminobifosfonatos.
CALCITONINA
Desde hace aproximadamente 30 años, se usa esta hormona polipeptídica para la E.P.
con eficaces resultados. Las formas farmacéuticas existentes son calcitonina sintética de salmón, que puede ser inyectada por vía subcutánea o intramuscular. Se la ha
usado por vía endovenosa en los casos de hipercalcemia severa, por su efecto rápido
aunque fugaz. Un spray nasal está asimismo aprobado para su uso en la osteoporosis
posmenopáusica.
La dosis inicial sugerida es de 100 U diarias. Los efectos beneficiosos se pueden apreciar a las pocas semanas, con mejoría de los síntomas, sobre todo del dolor, por su
efecto endorfina símil. El descenso de los marcadores es evidente a los 3-6 meses. A
continuación se sugiere disminuir la dosis a 50-100 U día por medio o 3 veces por semana. Frecuentemente 50 U 3 veces por semana puede ser suficiente para mantener
los marcadores dentro de los límites deseados. Pacientes con actividad moderada a
severa deben permanecer medicados en forma indefinida para mantener un descenso del 50% de los mismos y un alivio sintomático, pero en los casos moderados o
monostóticos, puede interrumpirse el tratamiento por períodos prolongados.
Sin embargo, después de diferentes lapsos pueden existir fenómenos de escape,
con falta de respuesta. Se ha atribuido esta circunstancia a la “down regulation“ de
los receptores, pero (63) se ha comprobado asimismo la existencia de anticuerpos
neutralizantes anti polipéptido del salmón.
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Enfermedad de Paget
Los efectos colaterales, son principalmente náuseas y enrojecimiento de la piel de la
cara y las orejas, que pueden durar desde minutos a varias horas y son bastante molestos. Podrían atenuarse cambiando la hora de aplicación por vespertina o nocturna,
lejos o con las ingestas, pues es muy variable. Sin embargo estos efectos no son peligrosos y finalmente los pacientes llegan a tolerarlos. Pero por otra parte a raíz de los
nuevos bifosfonatos esta medicación podría quedar como indicación en los pacientes
que no toleraran los bifosfonatos ya fuera por vía oral o endovenosa.
La calcitonina en forma de spray intranasal, tiene pocos efectos colaterales. La dosis
óptima no es conocida, pero se sugiere que 200 U diarias en pacientes con E.P. leve,
podrían lograr descensos de los marcadores y mejorar síntomas como el calor intenso en una tibia pagética.
OTRAS TERAPEUTICAS
Los antiinflamatorios no esteroides son de utilidad en los casos de dolor por artrosis
secundaria.
La cirugía (64) puede ser necesaria frente a una fractura inminente. El reemplazo articular a veces es exitoso para aliviar el dolor. La osteotomía en deformidades no
es muy frecuente. En los casos de compromiso neurológico, como la compresión
medular o la invaginación basilar la intervención neuroquirúrgica es frecuentemente
imprescindible. Sin embargo es de esperar, que con los nuevos y potentes bifosfonatos puedan prevenirse estas severas complicaciones.
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Dra. Zulema Rubin
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Agradecimiemtos:
Al Dr. Gabriel Aguilar por el material radiológico facilitado y a la Dra. Diana González
por su material gráfico.
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