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Bifosfonatos para el cáncer de mama
Pavlakis N, Schmidt RL, Stockler M
Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2006, Número 2
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El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en www.thecochranelibrary.com.
ÍNDICE DE MATERIAS
RESUMEN...................................................................................................................................................................1
RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................3
ANTECEDENTES........................................................................................................................................................3
OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3
CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................4
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................4
MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................4
DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................5
CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................5
RESULTADOS.............................................................................................................................................................6
DISCUSIÓN...............................................................................................................................................................10
CONCLUSIONES DE LOS AUTORES......................................................................................................................11
AGRADECIMIENTOS................................................................................................................................................11
POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...................................................................................................................12
NOTAS.......................................................................................................................................................................12
FUENTES DE FINANCIACIÓN..................................................................................................................................12
REFERENCIAS.........................................................................................................................................................13
TABLAS......................................................................................................................................................................16
Characteristics of included studies.....................................................................................................................16
Characteristics of excluded studies....................................................................................................................21
Table 01 Table 1 Summary of study quality appraisal using MERGE criteria.....................................................22
Table 02 Table 2 Skeletal event rate in advanced breast cancer........................................................................23
Table 03 Table 3 Time to skeletal event (TSE-mths) in Advanced Beast Cancer................................................24
Table 04 Table 4 Median survival (MS - months) - Advanced Breast Cancer.....................................................25
Table 05 Table 5 Bone pain in Advanced Breast Cancer....................................................................................26
Table 06 Table 6 QoL in Advanced Breast Cancer..............................................................................................29
Table 07 Table 7 Toxicity......................................................................................................................................31
CARÁTULA................................................................................................................................................................32
RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................33
GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................34
01 Cualquier bifosfonato versus control..............................................................................................................34
01 Riesgo global de eventos esqueléticos (incluida la hipercalcemia) en el cáncer de mama avanzado....34
02 Riesgo global de eventos esqueléticos (excluida la hipercalcemia) en el cáncer de mama avanzado...35
03 Riesgo global de eventos esqueléticos en el cáncer de mama avanzado según vía de administración del
fármaco........................................................................................................................................................35
04 Riesgo general de eventos esqueléticos en el cáncer de mama avanzado según el fármaco individual a
dosis recomendada.....................................................................................................................................36
05 Incidencia de metástasis óseas en el cáncer de mama avanzado (estadio III/IV).................................36
06 Incidencia de metástasis óseas en el cáncer de mama temprano.........................................................37
Bifosfonatos para el cáncer de mama
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
i
ÍNDICE DE MATERIAS
07 Incidencia de metástasis viscerales en el cáncer de mama temprano...................................................37
08 Supervivencia.........................................................................................................................................38
ii
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Bifosfonatos para el cáncer de mama
Pavlakis N, Schmidt RL, Stockler M
Esta revisión debería citarse como:
Pavlakis N, Schmidt RL, Stockler M. Bifosfonatos para el cáncer de mama (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca
Cochrane Plus, 2006 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de
The Cochrane Library, 2006 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).
Fecha de la modificación significativa más reciente: 24 de mayo de 2005
RESUMEN
Antecedentes
El hueso es la localización más frecuente de la enfermedad metastásica asociada con el cáncer de mama y afecta a más de la
mitad de las mujeres durante el curso de su enfermedad. Las metástasis óseas son una causa significativa de morbilidad debida
al dolor, las fracturas patológicas, la hipercalcemia y la compresión de la médula espinal y contribuyen a la mortalidad. Los
bifosfonatos, que inhiben la resorción ósea mediada por el osteoclasto, son el tratamiento estándar para la hipercalcemia asociada
al tumor, y se ha demostrado reducir el dolor óseo, mejorar la calidad de vida, retardar eventos esqueléticos y reducir su número
en pacientes con mieloma múltiple. Varios ensayos controlados aleatorios han evaluado la función de los bifosfonatos en el cáncer
de mama.
Objetivos
Evaluar el efecto de los bifosfonatos sobre eventos esqueléticos, dolor óseo, calidad de vida y supervivencia en mujeres con
cáncer de mama avanzado y en mujeres con cáncer de mama temprano.
Estrategia de búsqueda
Los ensayos controlados aleatorios se identificaron en el Registro Especializado de Ensayos Controlados que mantiene el Grupo
Cochrane de Cáncer de Mama (Cochrane Breast Cancer Group) (la búsqueda se realizó en las bases de datos Medline,
Central/CCTR, Embase, CancerLit e incluyó búsquedas manuales en otras fuentes pertinentes). Ver: Grupo Colaborador de
Revisión de la Colaboración Cochrane en la estrategia de búsqueda de Cáncer de Mama.
Criterios de selección
Ensayos controlados aleatorios que evaluaban eventos esqueléticos en mujeres con cáncer de mama metastásico y en mujeres
con cáncer de mama temprano que comparaban:
1. tratamiento con un bifosfonato versus el mismo tratamiento sin bifosfonato
2. tratamiento con un bifosfonato versus tratamiento con un bifosfonato diferente.
Recopilación y análisis de datos
Dos revisores independientes seleccionaron los estudios. Los estudios que satisfacían los criterios de elegibilidad se evaluaron
en cuanto a calidad, en particular el ocultamiento de la asignación a grupos con asignación al azar. Dos revisores principales
extrajeron de forma independiente los datos de los documentos o resúmenes publicados para cada una de las variables principales
de evaluación especificadas (eventos esqueléticos, dolor óseo, calidad de vida y supervivencia). Los datos sobre eventos esqueléticos
y supervivencia se presentaron como números de eventos, razón de riesgo y cociente de las tasas de eventos. Los metanálisis se
basaron en el modelo de efectos fijos (Mantel-Haenszel). Las clasificaciones cualitativas subjetivas se utilizaron para resumir la
calidad de vida y los datos de dolor.
Resultados principales
Se incluyeron 21 estudios aleatorios. Todos los estudios en el cáncer de mama avanzado incluían mujeres con metástasis óseas
clínicamente observables (osteolítica o mixta: osteolítica/osteoblástica) mediante radiografía común y/o exploraciones óseas con
radionucleótidos. En 9 estudios que incluían a 2 189 mujeres con cáncer de mama avanzado y metástasis óseas existentes, los
bifosfonatos redujeron el riesgo de desarrollar un evento esquelético en el 17% (RR 0,83; intervalo de confianza [IC] del 95%:
0,78 a 0,89; P < 0,00001). Este efecto fue más moderado, pero todavía sumamente significativo si se excluyeron los episodios
de hipercalcemia (10 estudios; 2 656 mujeres; RR 0,85; IC del 95%: 0,79 a 0,91; P = 0,001). En términos generales, los bifosfonatos
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intravenosos reducen el riesgo de desarrollar un evento esquelético en el 17% (IC del 95%: 0,78 a 0,89) comparados con bifosfonatos
orales, que reducen el riesgo del desarrollo de un evento esquelético en el 16% (IC del 95%: 0,76 a 0,93). De los bifosfonatos
actualmente disponibles, 4 mg de zolendronato IV reduce el riesgo de desarrollar un evento esquelético en el 41% (RR 0,59; IC
del 95%: 0,42 a 0,82), en comparación con 33% para 90 mg de pamdronato IV (RR 0,77; IC del 95%: 0,69 a 0,87), 18% para 6
mg de ibandronato IV (RR 0,82; IC del 95%: 0,67 a 1,00), 14% para ibandronato oral 50 mg (RR 0,86; IC del 95%: 0,73 a 1,02)
y 16% para 1 600 mg de clodronato oral (RR 0,84; IC del 95%: 0,72 a 0,98).
Comparado con placebo o ningún bifosfonato, con bifosfonatos la tasa de eventos esqueléticos fue inferior en los 12 estudios en
mujeres con metástasis óseas clínicamente observables (mediana de reducción: 29%, rango 14% a 48%); reducciones
estadísticamente significativas se informaron en 10 ensayos (4 de pamidronato intravenoso, 2 de clodronato oral, 1 de ibandronato
intravenoso y 2 de ibandronato oral, un único estudio de zolendronato intravenoso).
Los estudios con zolendronato intravenoso, pamidronato y clodronato oral en las mujeres con cáncer de mama avanzado y
metástasis óseas clínicamente observables mostraron retrasos significativos en la mediana de tiempo hasta un evento esquelético.
Se informó que la supervivencia sin eventos fue más larga en mujeres que recibían 6 mg de ibandronato comparado con control.
Comparado con placebo o ningún bifosfonato, con bifosfonatos se informaron mejorías significativas en el dolor óseo en 7 estudios
(90 mg de pamidronato intravenoso, 4 mg de zolendronato intravenoso, 6 mg de ibandronato intravenoso, 1 600 mg de clodronato
oral y 50 mg de ibandronato oral). Ocho estudios probaron el efecto de los bifosfonatos comparados con placebo sobre la calidad
de vida calificada por el paciente mediante una escala de referencia. Las mejorías en la calidad de vida global se informaron en
sólo los 3 estudios de ibandronato por vía oral e intravenosa.
El tratamiento con bifosfonatos no parece afectar la supervivencia de las mujeres con cáncer de mama avanzado.
El zolendronato intravenoso (4 mg) parecía ser tan efectivo como el pamidronato (90 mg) cuando se compararon directamente
en un único estudio doble ciego aleatorio, en base al riesgo de desarrollo de un evento esquelético relacionado, la mediana de
tiempo hasta el primer evento esquelético y la tasa de morbilidad esquelética (eventos por año). La nueva evaluación actualizada
de los datos primarios en la población en general, mediante análisis de eventos múltiples con el método de Anderson-Gill, mostró
una reducción del riesgo de desarrollar una complicación esquelética (p.ej. hipercalcemia) de 20% (zolendronato 4 mg en
comparación con pamidronato 90 mg, RR = 0,80; IC del 95%: 0,66 a 0,97; p = 0,025), lo cual indica una ventaja posible de
zolendronato 4 mg en comparación con pamidronato 90 mg.
En los 3 estudios con bifosfonatos en 320 mujeres con cáncer de mama avanzado sin metástasis óseas clínicamente observables,
no hubo reducciones significativas en la incidencia de eventos esqueléticos (RR 0,99; IC del 95%: 0,67 a 1,47; P = 0,97).
En los 3 estudios de clodronato oral que incluía a 1 653 mujeres con cáncer de mama temprano, no hubo pruebas estadísticamente
significativa de la reducción del riesgo de desarrollar metástasis esqueléticas (RR 0,82; IC del 95%: 0,66 a 1,01; P = 0,07), o
metástasis viscerales (RR 0,95; IC del 95%: 0,80 a 1,12; p = 0,53). Sin embargo, hubo pruebas de una mejoría en la supervivencia
(RR 0,82; IC del 95%: 0,69 a 0,97; p = 0,02). Sin embargo, hubo heterogeneidad significativa entre estos estudios y un metanálisis
de efectos aleatorios que enfatiza la incertidumbre de este resultado (RR 0,75; IC del 95%: 0,45 a 1,25; P = 0,19).
La toxicidad o los eventos adversos se describieron en 18 de los 21 estudios. En general, se informaron pocos eventos adversos
graves. Generalmente, la toxicidad asociada a los bifosfonatos es leve y poco frecuente: La toxicidad renal es el tema principal
en el zolendronato intravenoso y se relaciona con la dosis (8 mg) y duración de la infusión (< 15 minutos). Con calcio (500 mg)
oral diario y vitamina D (300 UI a 400 UI) no se observó deterioro renal significativo o hipocalcemia con una infusión de 15
minutos de 4 mg de zolendronato IV en comparación con 90 mg de pamidronato. La monitorización de la función renal con cada
ciclo de zolendronato se realizó en todos los estudios y es recomendada en la práctica. No se observó toxicidad renal significativa
con pamidronato o ibandronato intravenoso. La toxicidad leve del aparato digestivo es la toxicidad principal con clodronato oral
e ibandronato oral.
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Bifosfonatos para el cáncer de mama
Conclusiones de los autores
En mujeres con cáncer de mama avanzado y metástasis óseas clínicamente observables, el uso de bifosfonatos (oral o intravenoso)
además de hormonoterapia o quimioterapia, al compararlos con placebo o ningún bifosfonato, reducen el riesgo de desarrollar
un evento esquelético y la tasa de eventos esqueléticos, así como aumentan el tiempo hasta un evento esquelético. Algunos
bifosfonatos también pueden aliviar el dolor óseo y mejorar la calidad de vida global en mujeres con cáncer de mama avanzado
y metástasis óseas clínicamente observables. El momento óptimo de la iniciación del tratamiento de bifosfonato y la duración
del mismo son inciertos. En mujeres con cáncer de mama temprano, la efectividad del bifosfonato aún es una pregunta abierta
para la investigación.
✦
RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS
Cuando el cáncer de mama se ha diseminado a los huesos, los bifosfonatos (agregados a los tratamientos para cáncer de mama)
pueden aliviar el dolor, reducir las fracturas y otros problemas óseos.
Las mujeres y los hombres con cáncer de mama avanzado comúnmente desarrollan metástasis óseas (transmisión del cáncer a
los huesos). El cáncer óseo puede causar dolor, fracturas, hipercalcemia (demasiado calcio en la sangre) y compresión de la
médula espinal. Estas consecuencias se deben a que el cáncer provoca el adelgazamiento del hueso. Los bifosfonatos son fármacos
que reducen la actividad de estas células que absorben el hueso. La revisión de ensayos en mujeres con cáncer de mama avanzado
con metástasis óseas halló que cuando usaron los bifosfonatos (además de los otros tratamientos de cáncer), se redujeron el dolor
y otros problemas óseos. Los efectos adversos no son frecuentes e incluyen reacciones intestinales, fiebre transitoria e hipocalcemia,
de acuerdo con el fármaco utilizado.
✦
ANTECEDENTES
El cáncer de mama es el tipo de cáncer más frecuente y la causa
de muerte por cáncer más habitual en las mujeres de todo el
mundo. (WHO 1998). El hueso es la localización más frecuente
de compromiso metastásico, que afecta a más de la mitad de
las mujeres durante el curso de su enfermedad (Scheid 1986).
Las metástasis óseas causan morbilidad significativa debido a
dolor, fractura patológica, hipercalcemia y compresión de la
médula espinal, además de contribuir a la mortalidad (Coleman
1985). No obstante, la supervivencia es mejor en mujeres con
cáncer de mama avanzado si sus metástasis se limitan al hueso
(Coleman 1987). Las metástasis óseas de cáncer de mama son
predominantemente osteolíticas (50%), o mixtas: osteolíticas
y osteoblásticas (40%), con una proporción pequeña (cerca de
10%) que es osteoblástica solamente (Harvey 1997). La
fisiopatología de las metástasis óseas incluye mayor recambio
óseo, desequilibrio y desacople de los procesos de resorción y
remodelación (Kanis 1995). Los osteoclastos son principalmente
responsables de la resorción ósea de las metástasis líticas, tanto
mediante la activación directa por las células tumorales como
a través de los factores secretados por el tumor, como las
citocinas y el péptido relacionado con la hormona paratiroidea
(Mundy 1997). Hasta hace poco, el tratamiento de la enfermedad
ósea sintomática dependía de analgésicos, radioterapia,
hormonoterapia y quimioterapia. A pesar de estos tratamientos
frecuentemente eficaces, la destrucción esquelética progresiva
a menudo provoca los síntomas en curso y el deterioro de la
calidad de vida (Mundy 1991).
Los bifosfonatos inhiben la resorción ósea osteoclástica (Rogers
1997). Son eficaces en enfermedades caracterizadas por
resorción ósea mediada por el osteoclasto, como la enfermedad
de Paget y la osteoporosis (Russell 1999). En la neoplasia se
han convertido en el tratamiento estándar para la hipercalcemia
inducida por tumor (Body 1998). Los ensayos controlados
aleatorios han mostrado que en el mieloma múltiple, los
bifosfonatos alivian el dolor óseo, mejoran la calidad de vida
y reducen el número y retardan el tiempo hasta los eventos
esqueléticos (Body 1998; Bloomfield 1998).
El objetivo de esta revisión sistemática fue identificar, describir
y resumir las pruebas de alta calidad con respecto al uso de
bifosfonatos en mujeres con cáncer de mama temprano y
avanzado
OBJETIVOS
Objetivos primarios específicos:
Evaluar el efecto de los bifosfonatos sobre los eventos
esqueléticos, el dolor óseo, la calidad de vida y la supervivencia
en las mujeres con cáncer de mama avanzado y en las mujeres
con cáncer de mama temprano.
Criterios de selección de los estudios de esta revisión
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Bifosfonatos para el cáncer de mama
CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS
ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA
IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Tipos de estudios
Ensayos controlados aleatorios en mujeres con cáncer de mama
temprano o cáncer de mama avanzado que comparaban:
1. tratamiento con un bifosfonato versus el mismo tratamiento
sin un bifosfonato
2. tratamiento con un bifosfonato versus tratamiento con un
bifosfonato diferente.
Se consideraron para la evaluación los estudios que incluían al
menos uno de las siguientes medidas de resultado:
Ver: Grupo Colaborador de Revisión de la Colaboración
Cochrane en la estrategia de búsqueda de Cáncer de Mama.
Se realizaron búsquedas en el Registro Especializado de
Ensayos Controlados que mantiene el Grupo Cochrane de
Cáncer de Mama (los detalles de la estrategia de búsqueda de
la secretaría se especifican en el módulo del grupo). La
estrategia de búsqueda también incluyó la búsqueda manual de
revistas seleccionadas (incluida la Breast Cancer Research and
Treatment, Cancer Treatment Reports), actas de reuniones clave
(incluida las reuniones anuales o bienales de la American
Society of Clinical Oncology, la European Society for Medical
Oncology, la European Cancer Conference y el San Antonio
Breast Cancer Symposium) y búsqueda bibliográfica. Las bases
de datos adicionales consultadas para esta revisión incluyen
Embase y CancerLit. Se estableció contacto con los autores
principales de los documentos incluidos, con patrocinadores
del estudio y con otros investigadores de bifosfonatos para
identificar estudios adicionales y resultados.
• eventos esqueléticos (como se definen más adelante),
calidad de vida, dolor óseo y supervivencia.
Tipos de participantes
Mujeres con antecedentes de cáncer de mama.
Tipos de intervención
El uso de cualquier bifosfonato administrado por vía oral o
intravenosa en cualquier dosis y para cualquier duración.
Se incluyeron tanto los ensayos con grupos de placebo como
los ensayos con grupos control abierto (ningún tratamiento).
Tipos de medidas de resultado
Se evaluaron las siguientes medidas de resultado en todos los
estudios incluidos:
La medida de resultado primaria fue el número de eventos
esqueléticos (definido como cualquiera de los siguientes
eventos):
• nuevas metástasis óseas, fracturas patológicas, compresión
de la médula espinal, irradiación o cirugía ósea, desarrollo
o evolución del dolor óseo.
Las medidas de resultado secundarias fueron tiempo hasta un
evento esquelético, supervivencia general, calidad de vida,
hipercalcemia adversa, eventos relacionados con fármacos,
recurrencia extraesquelética o evolución del cáncer de mama
(estudios de tratamiento co-adyuvante sólo).
Los análisis de subgrupos incluían, donde era posible,
comparaciones de los subgrupos según:
• edad o quimioterapia concomitante anterior o tratamiento
hormonal concurrente, estado menopáusico, presencia de
enfermedad esquelética.
En las mujeres que recibían bifosfonatos como tratamiento
co-adyuvante, además de los factores anteriores, los análisis de
subgrupos también incluían:
• estado ganglionar, estado receptor de estrógeno.
MÉTODOS DE LA REVISIÓN
Los dos revisores principales, que fueron cegados a la autoría,
revista y resultados, realizaron un cribaje (screening) de forma
independiente, de las secciones de métodos de los estudios
potencialmente elegibles. Posteriormente, esos estudios que
cumplían los criterios de elegibilidad se evaluaron de forma
independiente para la calidad, como se describe a continuación.
La referencia primaria a cada estudio era generalmente la
versión publicada definitiva o actualizada de cada artículo; sin
embargo, para algunos estudios los datos se extrajeron de más
de una publicación. Cada revisor principal extrajo de forma
independiente los datos para todas las medidas de resultado
descritas anteriormente. Para la medida de resultado primaria
de la revisión (número de eventos esqueléticos) se consideró
el número total de eventos esqueléticos notificados en cada
documento, en lugar de sumar los números de cada clase de
evento esquelético.
Los dos revisores, que fueron cegados a los resultados, autores,
revista e instituciones, evaluaron de forma independiente la
calidad de los ensayos. Cualquier desacuerdo se resolvió
mediante consenso con un tercer revisor. Los estudios se
evaluaron inicialmente mediante los criterios MERGE
(Apéndice 1) para determinar la calidad de los estudios que
evalúan el efecto de las intervenciones (lista de verificación 2).
Esta escala incluye 13 elementos clasificados en una escala de
4 puntos y una clasificación global de susceptibilidad del estudio
al sesgo. Estos criterios se aplicaron en una muestra piloto de
documentos acerca del uso de bifosfonatos en el mieloma
múltiple. Se evaluó la calidad de las medidas de dolor y de
calidad de vida al observar si estaban calificadas por el médico
o el paciente y si el documento incluía referencias para las
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Bifosfonatos para el cáncer de mama
escalas. La calidad de la asignación al azar, juzgada mediante
el ocultamiento de la asignación, se muestra en la tabla:
"Características de los estudios incluidos". En la Tabla 01 se
presenta un resumen de las clasificaciones de calidad que
utilizaron los criterios MERGE.
Se planificaron los análisis de subgrupos pero no se concretaron
debido a datos insuficientes.
DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS
Esta revisión actualizada incluía 21 estudios publicados
identificados en tres categorías:
I. Quince estudios examinaron el efecto de los bifosfonatos
sobre el número de eventos esqueléticos (como se define
anteriormente) en 5 187 mujeres con cáncer de mama avanzado
y metástasis óseas clínicamente observable.
2. Tres estudios examinaron el efecto de los bifosfonatos sobre
la aparición de metástasis óseas o eventos esqueléticos en 320
mujeres con cáncer de mama avanzado pero sin metástasis óseas
clínicamente observables.
3. Tres estudios examinaron el efecto de un bifosfonato oral,
clodronato, sobre el desarrollo de metástasis óseas o eventos
esqueléticos en 1 670 mujeres con cáncer de mama temprano.
Un estudio adicional ha completado el reclutamiento y está en
espera de análisis.
En la categoría uno, 2 estudios compararon el bifosfonato con
un control sin bifosfonato; 13 estudios usaron un brazo control
con placebo: 6 del pamidronato (4 intravenoso, 2 oral); 4 del
clodronato (3 oral, 1 intravenoso o intramuscular); 3 de
ibandronato (2 oral y 1 intravenoso). Un único estudio comparó
las dosis equivalentes del clodronato (intravenoso y oral) con
pamidronato intravenoso (Diel IJ(2), con resultados informados
inicialmente en forma de resumen en 1999 y aún no publicados
en su totalidad. Recientemente se informaron 3 estudios con
zolendronato. Uno comparó tres niveles de dosis de zoledronato
intravenoso con pamidronato intravenoso (280 pacientes)
(Berenson JR). Este estudio se excluyó porque combinó los
resultados de pacientes con cáncer de mama y mieloma múltiple,
y no estaban disponibles los resultados para pacientes con cáncer
de mama solamente. Sin embargo, los resultados de las pacientes
con cáncer de mama se obtuvieron de otro estudio (Rosen LS),
que comparó 4 mg y 8 mg de zolendronato intravenoso con 90
mg de pamidronato intravenoso en pacientes con mieloma
múltiple y pacientes con cáncer de mama avanzado y metástasis
óseas clínicamente observables (1 648 pacientes). Se
proporcionaron a solicitud los datos independientes para
pacientes con cáncer de mama (1 130 pacientes) con resultados
actualizados publicados en 2003. Un estudio (227 pacientes)
comparó zolendronato contra placebo (Kohno N) en mujeres
japonesas solamente.
En la categoría dos, había 3 estudios publicados de los
bifosfonatos orales, uno controlado con placebo (73 pacientes)
(Mardiak J), y 2 con controles abiertos (pamidronato oral, 124
pacientes) (van-Holten-V.(2) y clodronato oral, 133 pacientes
(Kanis JA).
En la categoría tres, hay 4 estudios finalizados del clodronato
oral en mujeres con cáncer de mama temprano y 3 tienen
resultados publicados disponibles. Los 2 estudios menores con
controles abiertos se han publicados en su totalidad (Diel IJ(1)
(302 pacientes), Saarto T(299 pacientes), tienen actualizados
resultados ahora disponibles. El mayor estudio finalizado, un
ensayo controlado con placebo, doble ciego de 1 069 pacientes
se publicó inicialmente en 2002 (Powles TJ). Un ensayo
adicional controlado con placebo del clodronato oral en mujeres
con cáncer de mama temprano, que comenzó en 2001 con un
tamaño de la muestra planeado de 2 400 ha completado el
reclutamiento (NSABP-34) y está en espera de análisis.
CALIDAD METODOLÓGICA
Ver Tabla: características de los estudios incluidos y Tabla 01
La calidad global de los ensayos fue buena. La evaluación crítica
formal mediante los criterios MERGE (Tabla 01 y apéndice 1)
resultó en una evaluación global de A en el 38% (riesgo bajo
de sesgo), B1 en el 48% (riesgo bajo a moderado de sesgo), B2
o C en el 14% (B2 tiene un riesgo moderado a alto de sesgo,
pero se estima que es improbable que las conclusiones del
estudio o la revisión se vean afectadas, y C es un riesgo alto de
sesgo y las conclusiones del estudio o la revisión tienen mucha
probabilidad de verse afectadas). En términos generales, el
estudio Martoni A obtuvo una calificación B2 debido al
cegamiento y control inadecuado de las medidas de resultado
y a la tasa de retiros, mientras que el estudio Elomaa I obtuvo
una calificación C debido al ocultamiento incierto de la
asignación. En el metanálisis no se incluyeron estudios de
eventos esqueléticos, ya sea debido a una calidad deficiente
sola (Martoni A) o porque no había disponibles datos claros
para la estadística del resumen. Donde se habían incluido datos
de estos estudios, los resultados del análisis de sensibilidad se
tratan en el texto. El único estudio que comparaba dosis
equivalentes de clodronato (intravenoso y oral) con pamidronato
intravenoso(Diel IJ(2) no puede ser evaluado correctamente en
cuanto a calidad ya que la única referencia disponible es un
resumen de conferencia, por lo tanto recibió C, la peor
calificación. De los estudios en mujeres con cáncer de mama
avanzado y metástasis óseas, fueron incluidos 6 estudios con
pamidronato intravenoso: 3 grandes y controlados con placebo
(Aredia studies18&19; Hultborn R); uno (Conte FP) con un
control abierto; uno que comparaba el pamidronato con
zolendronato intravenoso (Rosen LS); y otro que comparaba
pamidronato con clodronato oral e intravenoso (Diel IJ(2). Tres
de los cinco estudios con bifosfonato oral fueron controlados
con placebo (Paterson AHG; Tubiana-Hulin M; Elomaa I). El
estudio con clodronato restante tenía un control abierto
(Kristensen B). El único estudio con clodronato parenteral
(Martoni A) fue controlado con placebo durante la primera
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Bifosfonatos para el cáncer de mama
semana (inyección intravenosa), pero controlado abierto a partir
de entonces (inyección intramuscular). Este estudio estaba
incluido para su notificación del dolor óseo, que se evaluó
durante la primera semana.
En las mujeres con cáncer de mama avanzado pero sin
metástasis óseas manifiestas, sólo 1 de los 3 estudios fue
controlado con placebo (63 pacientes) (Mardiak J).
En el contexto co-adyuvante, sólo el mayor de los tres estudios
publicados fue controlado con placebo (Powles TJ). El estudio
NSABP-B-34 que no se informó también es controlado con
placebo.
Análisis estadístico
Dos revisores principales extrajeron de forma independiente
los datos de los documentos o resúmenes publicados para cada
una de las variables principales de evaluación especificadas.
Los desacuerdos se resolvieron por discusión. Se pretendía
excluir la hipercalcemia de la definición de eventos esqueléticos
totales; sin embargo, esto no fue posible en muchos ensayos,
ya que presentaron datos globales para los eventos esqueléticos
de los cuales fue imposible restar los episodios de
hipercalcemia. En cambio se decidió realizar un análisis de
sensibilidad mediante la evaluación del efecto de incluir o
excluir la hipercalcemia como evento esquelético primario.
Lamentablemente, la notificación de los eventos esqueléticos
y en particular la tasa de los eventos con el transcurso del tiempo
variaron en los estudios. Las revisiones metodológicas recientes
de la notificación de eventos múltiples como los eventos por
persona por año, que suponen tasas del evento constante por
paciente en un tiempo dado, han criticado la exactitud de este
método para informar las tasas del evento dentro de los estudios
de bifosfonato (Cook 2001). Se han descrito métodos coherentes
de análisis de eventos múltiples apropiados para los estudios
de bifosfonato pero no obstante, éstos se usan sistemáticamente
en estudios más recientes (Anderson 1982). Sólo un nuevo
análisis post hoc del único estudio de zometa versus
pamidronato informa la tasa del evento calculada de esta manera
(Rosen LS, Anderson 1982). Debido a las diferencias en las
maneras en que se informaron las medidas de resultado, los
datos de supervivencia y del evento esquelético se han
informado de dos maneras: como números de eventos y razones
de riesgo (gráficos y tablas metanalíticas) y como razones de
las tasas de eventos o tiempo hasta un evento (Tabla 02; Tabla
03; Tabla 04). El tamaño de la diferencia entre las curvas de
supervivencia o las tasas del evento se expresa como la
proporción de la mediana de supervivencia o tiempo hasta un
evento, o como la tasa de eventos notificados, en el brazo
experimental sobre la misma medida de resultado en el brazo
de control (Stockler 2000). Para la supervivencia o el tiempo
hasta un evento, un valor mayor que 1,0 sugiere la superioridad
para el brazo experimental y un valor menor que 1,0 sugiere la
superioridad para el brazo de control (Tabla 03, Tabla 04). Para
la tasa de eventos esqueléticos se aplica lo inverso (Tabla 02).
Se enumeran los valores de p informados asociados con las
comparaciones de tasas de eventos, curvas de supervivencia
global y curvas de tiempo hasta un evento. No se combinaron
formalmente estas razones de las tasas de eventos y tiempos
hasta el evento con sus valores de p.
Se extrajeron los datos para las medidas de resultado
enumeradas anteriormente en "Tipos de medidas de resultado".
Se estableció contacto con los autores para obtener información
adicional, especialmente de datos dicotómicos, que no estaban
en el ensayo publicado, para permitir un metanálisis. Los
resultados se presentaron de diferentes maneras en diferentes
ensayos. La descripción y el metanálisis están restringidos a
esos ensayos de los que podían extraerse datos apropiados. La
notificación de datos de calidad de vida y dolor fue
particularmente variada. En las tablas pertinentes sólo se
incluyen los estudios cuyas medidas de resultado se evaluaron
directamente. Los revisores usaron una escala cualitativa para
resumir su juicio de si los resultados indicaron una diferencia
significativa, una tendencia, o ninguna diferencia en la calidad
de vida o el dolor entre los brazos de tratamiento.
La heterogeneidad se evaluó mediante pruebas de ji cuadrado.
Los metanálisis se presentan con modelos de efectos fijos
(Mantel-Haenszel). También se analizaron con modelos de
efectos aleatorios. Además, se realizaron análisis de sensibilidad
y gráficos en embudo (funnel plots). Los análisis se basaron en
los datos del tipo intención de tratar (intention-to-treat data),
tanto como lo permitieron los datos publicados.
RESULTADOS
La búsqueda electrónica inicial identificó 4 412 referencias con
117 informes y búsqueda manual adicional de actas de
congresos. En esta actualización, se identificaron 159 informes.
De los 159 informes, 112 se consideraron potencialmente
elegibles. Después de que se habían sometido a cribaje
(screening) las secciones de métodos de estos 112 informes, se
incluyeron 21 estudios de 47 informes considerados en detalle.
Las razones de exclusión de los estudios del análisis detallado
incluyen control equivocado, medidas de resultado equivocadas,
tipo de fármaco equivocado, ensayos sin asignación al azar y
estudios que fueron análisis económicos o artículos de revisión.
Muchos informes hicieron referencia a los mismos estudios o
a una publicación anterior de éstos, usualmente en Actas de
congresos. De los 47 informes sólo se excluyeron 3 estudios
identificados, uno porque no se consideraron las medidas de
resultado necesarias y los otros dos porque los resultados para
los pacientes con cáncer de mama no se separaron de los
resultados de la población de estudio total. De los 21 estudios
incluidos, 19 compararon un bifosfonato con control abierto o
con placebo. Un único estudio comparó directamente
pamidronato intravenoso y clodronato oral o intravenoso,
mientras que otro comparó 4 mg y 8 mg de zolendronato
intravenoso con 90 mg de pamidronato intravenoso. En esta
revisión actualizada, los resultados preliminares sólo
permanecen disponibles para un estudio de comparación de
clodronato/pamidronato (Diel IJ(2). Todos los resultados
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Bifosfonatos para el cáncer de mama
descritos a continuación se refieren al efecto de los bifosfonatos
comparados con placebo o ningún bifosfonato a menos que se
indique lo contrario. Todos los estudios de cáncer de mama
avanzado incluían mujeres con metástasis óseas clínicamente
observables (osteolítica y/o mixta: osteolítica/osteoblástica)
mediante radiografía común y/o exploraciones óseas con
radionucleótidos.
Proporción general de pacientes que desarrollaron eventos
esqueléticos
Cáncer de mama avanzado
En 9 estudios que incluían a 2 189 mujeres con cáncer de mama
avanzado y metástasis óseas clínicamente observables, los
bifosfonatos redujeron el riesgo de desarrollar un evento
esquelético (en comparación con placebo o ningún bifosfonato)
en el 17% (RR 0,83; IC del 95%: 0,78 a 0,89; P < 0,00001)
(Gráfico 01). En 10 estudios que incluían a 2 656 mujeres con
cáncer de mama avanzado y metástasis óseas clínicamente
observables, los bifosfonatos redujeron el riesgo de desarrollar
un evento esquelético con exclusión de la hipercalcemia, (en
comparación con placebo o ningún bifosfonato) en el 15% (RR
0,85; IC del 95%: 0,79 a 0,91; P < 0,00001) (Gráfico 02).
Proporción general de pacientes que desarrollaron eventos
esqueléticos por bifosfonato y vía de administración
El análisis combinado de todos los estudios de bifosfonato
intravenoso confirma que el riesgo general de desarrollar un
evento esquelético se reduce en el 17% (RR 0,83; IC del 95%:
0,78 a 0,89; P < 0,00001) (Gráfico 03). Sin embargo, este
metanálisis incluye 2 estudios de pamidronato a dosis
relativamente baja (Conte [45 mg]) y Hultborn [60 mg]).
Aunque un metanálisis de los estudios de pamidronato
intravenoso indica una reducción general del riesgo de
desarrollar un evento esquelético en el 13% (RR 0,87; IC del
95%: 0,80 a 0,93; P = 0,0002), este beneficio es en gran parte
debido al efecto de 90 mg de pamidronato intravenoso (RR
0,77; IC del 95%: 0,69 a 0,87) (Gráfico 03), que presenta el
54% de los pacientes evaluados en el metanálisis de
pamidronato intravenoso. Entre estos 3 estudios con
pamidronato intravenoso se observó heterogeneidad marcada
(ji cuadrado = 9,51; gl 2; p = 0,009) y un análisis de efectos
aleatorios enfatiza esta incertidumbre (RR 0,89; IC del 95%:
0,76 a 1,06; P = 0,19). Esta heterogeneidad puede deberse a la
eficacia inferior asociada con el pamidronato de dosis menor
(RR 0,97 en el estudio Conte de 45 mg [IC del 95%: 0,79 a
1,19] y RR 0,97 en el estudio Hultborn de 60 mg [IC del 95%:
0,87 a 1,07] y RR 0,77 en los estudios 18 y 19 de Aredia de 90
mg de pamidronato [IC del 95%: 0,69 a 0,87]). Sin embargo,
los motivos adicionales para la heterogeneidad observada en
los estudios de pamidronato incluyen diferencias entre los
estudios en duración del tratamiento con bifosfonatos,
diferencias relacionadas con el paciente y la enfermedad en las
poblaciones de estudio como el tiempo del tratamiento en la
evolución natural de los pacientes, el grado de las metástasis
óseas y los tratamientos anticancerosos concomitantes usados
en los estudios. La dosis de pamidronato de 90 mg es la dosis
registrada para uso en la mayor parte del mundo.
El único estudio recientemente publicado de zolendronato
intravenoso versus placebo (Kohno N) se realizó sólo en mujeres
japonesas en un momento en el que ninguno de los otros
bifosfonatos (clodronato, ibandronato, pamidronato) estaban
registrados para uso en mujeres japonesas con cáncer de mama
y metástasis esqueléticas. No hay una base biológica para
considerar que el efecto en la población japonesa es diferente
al de las mujeres en otro sitio. La publicación del estudio de
Kohno sigue el estudio global anterior de Rosen que confirmó
que el zolendronato 4 mg era tan eficaz como el pamidronato
90 mg. El estudio de Kohno proporciona los únicos datos
disponibles sobre el efecto del zolendronato intravenoso sobre
la incidencia de eventos esqueléticos comparados con el
placebo. El gráfico 04 ilustra la relación de cada uno de los
bifosfonatos disponibles a sus dosis recomendadas: 4 mg de
zolendronato intravenoso reduce el riesgo de desarrollar un
evento esquelético en el 41% (RR 0,59; IC del 95%: 0,42 a
0,82), en comparación con 33% con 90 mg de pamdronato
intravenoso (RR 0,77; IC del 95%: 0,69 a 0,87), 18% con 6 mg
ibandronato intravenoso (RR 0,82; IC del 95%: 0,67 a 1,00),
14% con 50 mg de ibandronato oral (RR 0,86; IC del 95%: 0,73
a 1,02) y 16% con 1 600 mg de clodronato oral (RR 0,84; IC
del 95%: 0,72 a 0,98). El metanálisis de todos estos estudios
indica una reducción del riesgo general de desarrollar un evento
esquelético en el 21% (RR 0,79; IC del 95%: 0,74 a 0,86; P <
0,00001).
El análisis combinado de todos los estudios de bifosfonato oral
(3 estudios de clodronato oral, 1 único estudio de pamidronato
oral y los resultados combinados de los estudios de ibandronato
oral) confirma que los bifosfonatos orales redujeron el riesgo
de desarrollar un evento esquelético en el 16% (RR 0,84; IC
del 95%: 0,76 a 0,93; P = 0,001) (Gráfico 03). Dado que el
pamidronato oral no se encuentra comercialmente disponible,
un nuevo análisis que excluye al estudio de van-Holten-V (1)
de pamidronato oral , confirma que los bifosfonatos orales
disponibles (clodronato e ibandronato) reducen el riesgo de
desarrollar un evento esquelético en el 15% (RR 0,85; IC del
95%: 0,76 a 0,95; P = 0,006). Los datos disponibles de 3
estudios con clodronato oral (Kristensen B; Tubiana-Hulin M;
Paterson AHG) muestran una reducción similar en el riesgo de
eventos esqueléticos (RR 0,84) pero con menos intervalo de
confianza (IC del 95%: 0,72 a 0,98; P = 0,03) que los estudios
con 50 mg de ibandronato oral (RR 0,86; IC del 95%: 0,73 a
1,02; P = 0,08).
Sólo 3 estudios evaluaron los bifosfonatos en mujeres con
cáncer de mama avanzado sin metástasis óseas clínicamente
observables; 109 mujeres de 320 desarrollaron metástasis ósea.
Estos estudios no mostraron una reducción significativa de la
incidencia de metástasis esqueléticas (RR 0,99; IC del 95%:
0,67 a 1,47; P = 0,97) (Gráfico 05). Un único estudio con
clodronato oral (Kanis JA) informó una reducción del 51% del
número de metástasis óseas (P < 0,005) y una reducción del
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Bifosfonatos para el cáncer de mama
36% de la tasa de eventos esqueléticos en 133 mujeres sin
metástasis óseas clínicamente observables (P < 0,01).
Efecto del clodronato o el zolendronato comparado con el
pamidronato sobre la proporción de pacientes que desarrollaba
eventos esqueléticos
La eficacia de 4 mg u 8 mg de zolendronato intravenoso se
comparó con pamidronato 90 mg intravenoso (cada 3 a 4
semanas durante 24 meses) en un único ensayo multicéntrico
grande aleatorio, doble ciego, controlado con placebo en
pacientes con metástasis osteolíticas de mieloma múltiple y
cáncer de mama, mediante un diseño sin inferioridad donde la
variable principal de evaluación era la proporción de pacientes
en cada grupo de tratamiento que desarrolló al menos un evento
esquelético relacionado, durante el período de estudio (Rosen
LS). La comparación aleatoria de zolendronato 4 mg con
pamidronato 90 mg en mujeres con cáncer de mama (N = 766),
no mostró una diferencia significativa en la proporción de
mujeres que desarrollan un evento esquelético (excluida la
hipercalcemia): 46% (zolendronato 4 mg) y 49% (pamidronato
90 mg) (Rosen LS). No se vieron diferencias significativas en
el tiempo hasta el primer evento esquelético relacionado o la
tasa de morbilidad esquelética (eventos por año).
El valor relativo del pamidronato intravenoso (60 mg)
comparado con el clodronato (2 400 mg por vía oral y 900 mg
por vía intravenosa) ha sido evaluado directamente en sólo un
ensayo (Diel IJ(2). En el análisis provisional, menos pacientes
habían presentado fracturas vertebrales con clodronato oral
(11/112) que con clodronato intravenoso (25/103) o pamidronato
intravenoso (26/103). Sin embargo, este estudio todavía no se
ha publicado de forma completa.
Tasa de eventos esqueléticos
Tabla 02
En mujeres con cáncer de mama avanzado y metástasis óseas
clínicamente observables, la tasa global de eventos esqueléticos
se informó en 12 de los 13 estudios incluidos (Tabla 02). Se
debe observar que el estudio de Kanis fue de mujeres sin
metástasis óseas clínicamente observables al inicio. Los datos
del estudio de Martoni no se incluyen aquí porque la
imagenología del seguimiento estaba incompleta para muchos
pacientes. Estos estudios incluían a 3 199 mujeres en
condiciones de ser evaluadas, 1 379 (43%) en los estudios con
pamidronato intravenoso, 462 (14%) en un estudio con
ibandronato intravenoso, 564 (18%) en un estudio con
ibandronato intravenoso, 161 (5%) en un estudio con
pamidronato oral, 273 (8%) en 2 estudios con clodronato oral
y 227 (7%) en un estudio con zolendronato intravenoso. Las
tasas de eventos se informaron de diferentes maneras, por lo
que los datos se resumieron pero no se agruparan formalmente.
La tasa de eventos fue inferior con bifosfonatos en los 12
estudios en mujeres con metástasis óseas clínicamente
observables (mediana de reducción: 29%, rango 14% a 48%),
con reducciones estadísticamente significativas informadas en
10 estudios (4 estudios con pamidronato, 2 estudios con
clodronato oral, 3 estudios con ibandronato [se combinaron los
estudios con vía de administración oral e intravenosa] y el único
estudio con zolendronato intravenoso). En el único estudio
comparativo de Rosen LS, la tasa de morbilidad esquelética
(eventos por año, con exclusión de hipercalcemia) para el brazo
de zolendronato 4 mg fue 0,9 comparada con 1,49 para el brazo
de pamidronato de 90 mg (p = 0,125). Se informó que el análisis
de eventos múltiples, mediante el método de Anderson-Gill,
mostró una reducción del riesgo de desarrollar cualquier
complicación esquelética (incluida la hipercalcemia) del 20%
(zolendronato 4 mg en comparación con pamidronato 90 mg,
RR = 0,80; IC del 95%: 0,66 a 0,97; p =0,025), lo cual indica
una ventaja posible del zolendronato 4 mg en comparación con
el pamidronato 90 mg.
Dolor óseo
Tabla 05
Once estudios probaron los efectos de los bifosfonatos (en
comparación con placebo o ningún bifosfonato) sobre el dolor,
mediante una escala de referencia del dolor. Se vieron
diferencias significativas sobre el dolor en 2 estudios de
pamidronato intravenoso 90 mg (P < 0,001) (Aredia
studies18&19), 1 estudio de ibandronato intravenoso 6 mg (P
= 0,0006) (Body MF4265), 1 estudio del clodronato oral (P =
0,01) (Tubiana-Hulin M), 1 estudio con pamidronato oral (P =
0,007) (van Holten-V.(1) y los estudios combinados de
ibandronato oral (P = 0,001) (Body MF4414/4434).
Beneficios relativos del pamidronato, clodronato y zolendronato
sobre el dolor:
En el estudio Diel IJ(2), se notificó una mejor reducción del
dolor con el uso de bifosfonatos intravenosos (clodronato o
pamidronato) que con el clodronato oral, sin embargo, el
informe final de este estudio aún no se ha publicado. En el
estudio Rosen LS no se observaron diferencias significativas
en el dolor general entre zolendronato intravenoso y
pamidronato intravenoso en comparación con el valor inicial.
Calidad de vida
Tabla 06
Ocho estudios probaron el efecto de los bifosfonatos
comparados con placebo sobre la calidad de vida calificada por
el paciente mediante una escala de referencia.
Hubo una tendencia hacia una mejor calidad de vida global con
90 mg de pamidronato intravenoso en comparación con el
control (Aredia studies18&19) (P = 0,09). Se informó una
mejoría significativa en la calidad de vida global en pacientes
que recibían 6 mg de ibandronato intravenoso (P = 0,004, Body
MF4265) y 50 mg de ibandronato oral (P = 0,032, Body
MF4414/4434). Los 3 estudios que no mostraron cambios
significativos en la calidad de vida global eran un único estudio
con clodronato oral (Kristensen B) y 2 estudios de pamidronato
oral (van Holten-V.(1); van-Holten-V.(2). En un único estudio
de comparación no se informaron diferencias significativas en
la calidad de vida entre zolendronato intravenoso y pamidronato
intravenoso (Rosen LS).
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Bifosfonatos para el cáncer de mama
Tiempo hasta el evento esquelético
Tabla 03
Los 4 estudios con pamidronato intravenoso en mujeres con
cáncer de mama avanzado y metástasis óseas clínicamente
observables mostraron retrasos significativos en la mediana de
tiempo hasta un evento esquelético comparado con el control
(rango de cociente de mediana de tiempo hasta un evento en el
brazo de tratamiento sobre mediana de tiempo hasta un evento
en el brazo de control o placebo: 1.4 -1.8). Se informó que la
supervivencia libre de eventos fue más larga con 6 mg de
ibandronato que con el control (Body MF4265).
En mujeres con metástasis óseas clínicamente observables, 4
estudios con clodronato oral informaron un retraso
estadísticamente significativo en el tiempo hasta un evento
esquelético (Tubiana-Hulin M; Elomaa I; Paterson AHG;
Kristensen B). En mujeres con cáncer de mama avanzado pero
sin metástasis óseas clínicamente observables, los 2 estudios
con clodronato (Kanis JA; Mardiak J) informaron que no hay
diferencias significativas entre el clodronato oral y el control.
En los 2 estudios con pamidronato oral no se observaron retrasos
en el tiempo hasta los eventos esqueléticos.
En el único estudio de comparación se informó que no hay
diferencias significativas en el tiempo hasta un evento
esquelético entre el zolendronato intravenoso y el pamidronato
intravenoso en la población de estudio general con cáncer de
mama (Rosen LS). Sin embargo, en el subgrupo de pacientes
con sólo metástasis osteolíticas, el zolendronato de 4 mg
prolongó significativamente el tiempo hasta el primer evento
esquelético relacionado en comparación con 90 mg de
pamidronato (mediana, 310 días versus 174 días
respectivamente, p = 0,013,[Rosen LS]. De igual manera, en
el subgrupo de cáncer de mama tratado con hormonoterapia, el
zolendronato 4 mg prolongó significativamente el tiempo hasta
el primer evento esquelético relacionado comparado con 90 mg
de pamidronato (mediana, 415 días versus 370 días
respectivamente, p = 0,047).
Supervivencia
Tabla 04
El tratamiento con bifosfonatos no parece afectar la
supervivencia de las mujeres con cáncer de mama avanzado.
Bifosfonatos co-adyuvantes en mujeres con cáncer de mama
temprano
El metanálisis actualizado con un modelo de efectos fijos de 3
estudios que incluyó 162 eventos entre 1 653 mujeres señala
que el clodronato oral co-adyuvante no reduce
significativamente el riesgo de desarrollar metástasis
esqueléticas (RR 0,82; IC del 95%: 0,66 a 1,01; P = 0,07). Sin
embargo, existe heterogeneidad significativa entre estos 3
estudios (ji cuadrado = 5,79; gl 2; p = 0,06) y un análisis de
efectos aleatorios enfatiza la incertidumbre de este resultado
(RR 0,79; IC del 95%: 0,52 a 1,17; P = 0,24). Probablemente
la heterogeneidad se debe a las diferencias entre los resultados
de los estudios de Diel y Saarto. La diferencia principal entre
estos estudios es que el estudio de Diel incluyó sólo a mujeres
que tenían células en la médula ósea teñidas para la
glicoproteína TAG 12 asociada con el tumor, mientras que el
estudio de Saarto incluyó sólo a mujeres con ganglios linfáticos
positivos. No se conoce la significación de las células positivas
para TAG 12 en la médula ósea. Las diferencias en las
poblaciones de pacientes podrían explicar esta heterogeneidad.
Además, el estudio de Saarto no fue equilibrado, al tener
significativamente menos mujeres con tumores con receptor
negativo de progesterona en el brazo de clodronato. Se esperaría
que este desajuste influyera los resultados a favor del brazo de
control; sin embargo, el análisis de sensibilidad de Saarto indicó
que los resultados aún son consistentes a pesar de esto. Hubo
otras pocas diferencias importantes entre estos dos estudios, y,
por consiguiente, en general parece que la explicación más
probable de la heterogeneidad es el escaso número de eventos
en estos ensayos.
El metanálisis actualizado con un modelo de efectos fijos de 3
estudios que incluyeron 410 eventos entre 1 653 mujeres señala
que el clodronato oral coadyuvante no reduce significativamente
el riesgo de desarrollar metástasis viscerales (RR 0,95; IC del
95%: 0,80 a 1,12; P = 0,53). Nuevamente se observó
heterogeneidad significativa y la explicación probable reside
en las diferencias entre los resultados de los estudios de Diel y
de Saarto como se trató anteriormente. En cuanto a la
supervivencia, el metanálisis actualizado de efectos fijos de 3
estudios que incluyeron 391 eventos entre 16 53 mujeres, indica
que el clodronato co-adyuvante puede mejorar la supervivencia
(RR 0,82; IC del 95%: 0,69 a 0,97, p = 0,02). Sin embargo,
existe heterogeneidad significativa entre estos 3 estudios (ji
cuadrado = 14,02; gl 2; p = 0,00009) y un análisis de efectos
aleatorios enfatiza la incertidumbre de este resultado (RR 0,75;
IC del 95%: 0,45 a 1,25; P = 0,19).
Las conclusiones definitivas sobre la función del clodronato
co-adyuvante en cuanto a sus efectos sobre la incidencia de
metástasis óseas y viscerales y la supervivencia general
dependen de los resultados del estudio amplio finalizado de
NSABP.
Toxicidad
Tabla 07
La toxicidad o los eventos adversos se informaron en 19 de los
21 estudios, pero generalmente con pocos detalles. En general,
se informaron pocos eventos adversos graves. Los efectos
secundarios notificados más frecuentemente en las mujeres que
recibían pamidronato intravenoso fueron la fiebre y la
hipocalcemia asintomática. La toxicidad gastrointestinal leve
fue el efecto secundario más frecuentemente notificado del
clodronato oral. La toxicidad gastrointestinal (náuseas y
vómitos) fue la causa del retiro en 20 pacientes (25%) tratados
con pamidronato oral (van Holten-V.(1).
En el estudio que comparaba el clodronato oral e intravenoso
con una dosis equivalente de pamidronato intravenoso, la
toxicidad gastrointestinal fue más común con el clodronato oral,
aunque las reacciones de fase aguda fueron más frecuentes con
el pamidronato intravenoso. En el estudio que comparaba el
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Bifosfonatos para el cáncer de mama
zolendronato intravenoso y el pamidronato, la diferencia
principal en la toxicidad se observó con la dosis mayor (8 mg)
e infusiones más cortas (5 minutos, 4 mg y 8 mg) de
zolendronato. La infusión de 15 minutos de 4 mg de
zolendronato resultó en una proporción de deterioro renal leve
similar al de 90 mg de pamidronato intravenoso. No se observó
hipocalcemia significativa, sin embargo, este estudio usó calcio
oral (500 mg) y vitamina D (400 UI a 500 UI) diarios en todos
los pacientes. Cuando la administración de suplementos de
calcio y vitamina D no se proporcionó con zolendronato, como
en el estudio controlado con placebo de Kohno, había una
incidencia mayor de hipocalcemia grado I con zolendronato
(39% versus 7% [placebo]). En todos los estudios se realizó la
monitorización de la función renal con cada ciclo de
zolendronato y es recomendada en la práctica. En consecuencia,
el calcio oral y la vitamina D concomitante es recomendado
con zolendronato. Los estudios de ibandronato intravenoso no
encontraron una diferencia significativa de la toxicidad renal
entre los grupos de tratamiento y placebo (Body MF4265). Los
estudios sobre ibandronato oral (Body MF4414/4434) mostraron
un perfil del evento adverso que fue similar al placebo.
Ocurrieron eventos gastrointestinales (dispepsia, náuseas,
esofagitis) e hipocalcemia levemente más a menudo con
ibandronato oral de 50 mg que con placebo. Los informes
recientes de la osteonecrosis de mandíbula han planteado una
inquietud sobre la seguridad a largo plazo del uso prolongado
de bifosfonatos (Ruggiero 2004).
Análisis de sensibilidad
Dos estudios con clasificaciones deficientes de calidad global
se incluyeron en la revisión global (Martoni A; Elomaa I). Los
datos de ambos estudios no se incluyeron en el análisis principal
de la proporción de pacientes que desarrollaban eventos
esqueléticos debido a datos inciertos o sin notificar. Cuando se
incluyó el estudio Martoni (6 eventos en 18 pacientes),el RR
de desarrollar un evento esquelético cambió de manera no
significativa. El análisis del gráfico en embudo (funnel plot)
indicó una posibilidad de sesgo de publicación debido al valor
atípico del estudio de Martoni. Sin embargo, su contribución a
la revisión global fue menor, y en vista de la posibilidad de
sesgo sobre la base de la evaluación de la calidad y sus límites
de confianza amplios (RR 0,20; IC del 95%: 0,03 a 1,39), se
excluyó del metanálisis primario en el riesgo de eventos
esqueléticos. De igual manera, cuando se incluyeron los datos
del estudio de Elomaa (20 eventos, 34 pacientes) en el análisis
de supervivencia, hubo un cambio no significativo en el riesgo
de muerte en pacientes con cáncer de mama avanzado. Cuando
se incluyó este estudio, la asimetría del gráfico en embudo
(funnel plot) sugirió una posibilidad de sesgo de publicación,
ya que no había estudios "negativos" correspondientes. Sin
embargo, su inclusión o exclusión no afecta las conclusiones
de esta revisión. Los datos del estudio de Elomaa no estaban
disponibles para su inclusión en el análisis del riesgo de eventos
esqueléticos.
DISCUSIÓN
La comparación de los bifosfonatos versus placebo o ningún
bifosfonato demostró lo siguiente:
Los bifosfonatos reducen la incidencia y la tasa de eventos
esqueléticos las mujeres con cáncer de mama avanzado.
El pamidronato intravenoso (90 mg) reduce la tasa de eventos
esqueléticos y retrasa el tiempo hasta un evento esquelético,
también reduce significativamente el riesgo de desarrollar un
evento esquelético. Aunque un único estudio mostró que el
pamidronato oral puede tener eficacia equivalente a la del
pamidronato intravenoso (RR de desarrollar un evento
esquelético 0,82; IC del 95%: 0,67 a 0,99; tasa de eventos
esqueléticos 0,63), su uso está obstaculizado por su toxicidad
en la administración oral.
El zolendranato intravenoso 4 mg reduce la tasa de eventos
esqueléticos y retrasa el tiempo hasta un evento esquelético,
también reduce significativamente el riesgo de desarrollar un
evento esquelético. Sobre la base de un único estudio aleatorio
que usó un diseño sin inferioridad, el zolendronato intravenoso
(4 mg) parece ser tan eficaz como el pamidronato intravenoso
(90 mg), con respecto al riesgo del desarrollo de un evento
esquelético, tasa de morbilidad esquelética (eventos por año),
tiempo hasta un evento esquelético, dolor y calidad de vida. El
análisis de subgrupos post hoc de la población con cáncer de
mama y subgrupos específicos con la población original
mezclada (cáncer de mama y mieloma) indica un beneficio a
favor del zolendronato en cuanto a la tasa de morbilidad
esquelética en todas las mujeres y mayor retraso en el tiempo
hasta un evento esquelético en el subgrupo de pacientes tratados
con hormonas y aquellos con metástasis osteolítica solamente.
No pueden establecerse conclusiones sólidas con respecto a la
superioridad del zolendronato 4 mg sobre el pamidronato 90
mg, sobre la base de estos análisis de subgrupos post hoc.
El ibandronato intravenoso y oral también reduce la tasa de
eventos esqueléticos, aunque una reducción del riesgo de
desarrollar un evento esquelético es más incierta. El ibandronato
intravenoso (6 mg) también retarda significativamente el tiempo
hasta un evento esquelético.
En mujeres con metástasis óseas clínicamente observables, los
bifosfonatos orales reducen el riesgo de desarrollar un evento
esquelético. El clodronato oral también parece reducir la tasa
de eventos esqueléticos, retrasar un evento esquelético y puede
aliviar el dolor óseo. Las comparaciones indirectas indican que
las dosis mayores de pamidronato intravenoso (90 mg) son más
eficaces que las dosis inferiores. Un beneficio significativo se
informó sólo para el ibandronato intravenoso de dosis alta (6
mg).
El zolendronato (4 mg) y pamidronato (90 mg) intravenosos,
ibandronato intravenoso (6 mg) y ibandronato oral alivian
significativamente el dolor óseo. Dos estudios pequeños
informaron una reducción del dolor con clodronato oral o
pamidronato oral.
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Bifosfonatos para el cáncer de mama
Pocos estudios evaluaron los efectos de los bifosfonatos sobre
la calidad de vida global, y aquellos que lo hicieron fueron de
mujeres que ya recibían quimioterapia u hormonoterapia. Sin
embargo, los 3 estudios de ibandronato (intravenoso y oral)
mostraron una calidad global de vida estadísticamente mejor
con ibandronato que con placebo.
Las conclusiones con respecto a los beneficios relativos del
clodronato (oral o intravenoso) y del pamidronato intravenoso
deben aguardar la publicación del único estudio de comparación
completo.
La toxicidad asociada a bifosfonatos es leve y poco frecuente.
La toxicidad renal es el tema principal con zolendronato
intravenoso y se relaciona con la dosis y el tiempo de infusión.
No se observó toxicidad renal significativa con pamidronato o
ibandronato intravenoso. La toxicidad leve del aparato digestivo
es la toxicidad principal con clodronato oral e ibandronato oral.
Ha habido escasos informes sobre osteonecrosis de la mandíbula
con el uso de bifosfonato a largo plazo.
Tres ensayos con bifosfonatos orales en mujeres con cáncer de
mama metastásico sin metástasis óseas clínicamente evidentes
no lograron mostrar una reducción significativa en la incidencia
de las metástasis esqueléticas, aunque un único ensayo con
clodronato oral mostró una reducción en el número absoluto y
tasa de eventos esqueléticos.
Los efectos del clodronato oral sobre la incidencia de las
metástasis óseas y viscerales y la supervivencia de mujeres con
cáncer de mama temprano requieren más investigación. Los
resultados contradictorios de los estudios actualmente
informados pueden deberse más al relativo pequeño número de
eventos que a las diferencias principales de pacientes o
tratamientos, aunque existen diferencias entre los estudios de
Diel y Saarto. Los resultados del ensayo completado NSABP
34 deben ayudar a responder a esta pregunta. Un metanálisis
de datos de pacientes individuales se requerirá idealmente para
resolver esta cuestión, con estratificación de los pacientes en
grupos de riesgo asociados con la aparición de metástasis
esqueléticas (Colleoni 2000).
CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica
El pamidronato intravenoso en 90 mg cada 3 a 4 semanas
(además de la quimioterapia o la hormonoterapia) es eficaz para
reducir el dolor óseo, incidencia y tasa de eventos esqueléticos,
y retardar los eventos esqueléticos en mujeres con cáncer de
mama avanzado y metástasis óseas clínicamente observables.
El zolendronato intravenoso (4 mg cada 3 a 4 semanas) es tan
eficaz como el pamidronato intravenoso (90 mg), con respecto
al riesgo de desarrollar un evento esquelético, tasa de morbilidad
esquelética (eventos por año), tiempo hasta un evento
esquelético, dolor y calidad de vida.
El ibandronato intravenoso en 6 mg cada 3 a 4 semanas (además
de la quimioterapia o la hormonoterapia) es eficaz para reducir
el dolor óseo, la tasa de eventos esqueléticos, y mejorar la
calidad de vida global. También retrasa el tiempo hasta los
eventos esqueléticos y puede reducir la probabilidad de
desarrollar un nuevo evento esquelético.
El clodronato oral en una dosis de 1 600 mg diarios (además
de la quimioterapia o la hormonoterapia) es eficaz para reducir
incidencia y tasa de eventos esqueléticos, y retardar los eventos
esqueléticos en mujeres con cáncer de mama avanzado y
metástasis óseas clínicamente observables. También puede
aliviar el dolor óseo en mujeres con metástasis óseas
clínicamente observables y puede reducir la tasa de eventos
esqueléticos, pero no la incidencia de eventos esqueléticos en
mujeres con cáncer de mama avanzado sin metástasis óseas
clínicamente observables.
El ibandronato oral 50 mg administrado diariamente, además
de la quimioterapia o el tratamiento con hormona, es eficaz
para reducir el dolor óseo, tasa de eventos esqueléticos y mejorar
la calidad de vida global. También puede retrasar el tiempo
hasta los eventos esqueléticos y puede reducir la probabilidad
de desarrollar un nuevo evento esquelético.
Implicaciones para la investigación
En mujeres con cáncer de mama y metástasis óseas avanzadas
aún existen preguntas con respecto al momento óptimo del
comienzo del tratamiento de bifosfonato, duración del mismo
y qué hacer en pacientes con síntomas y enfermedad ósea
progresiva a pesar del uso de bifosfonatos y tratamiento
anticanceroso sistémico. El beneficio de los bifosfonatos en
mujeres que reciben inhibidores de aromatasa en el cáncer de
mama temprano o el tratamiento proyectado no-citotóxico como
el tratamiento con anticuerpo monoclonal contra her2-neu
requiere estudio adicional.
Todavía no se conoce la función de los bifosfonatos
co-adyuvantes en mujeres con cáncer de mama temprano.
Los siguientes puntos deben ser incluídos e informar en los
ensayos futuros de bifosfonatos:
* número de pacientes que desarrollaban eventos esqueléticos
individuales en el periodo de estudio, con hipercalcemia
notificada por separado
* tiempo hasta el primer evento esquelético
* medidas de dolor, calidad de vida y otros síntomas pertinentes
validadas, calificadas por el paciente
* evaluación sistemática de las toxicidades, incluidos fiebre,
rubor, síntomas digestivos, hipocalcemia y toxicidad renal
* medición del uso de recursos e incorporación de los análisis
de coste-efectividad.
La notificación uniforme/estandarizada de las tasas de eventos
esqueléticos ayudaría a las comparaciones de eficacia entre los
fármacos.
AGRADECIMIENTOS
Dr Nicholas Wilcken, El Profesor John Simes y la Sra. Davina
Ghersi del Grupo Cochrane de Cáncer de Mama, el Centro de
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Bifosfonatos para el cáncer de mama
Ensayos Clínicos NHMRC, por su valiosa aportación de
material durante el desarrollo del protocolo.
La Sra. Joanne Telenta y la Sra. Elizabeth Weir, Grupo
Colaborador de Revisión de la Colaboración Cochrane en
Cáncer de Mama, Centro de Ensayos Clínicos NHMRC, por
las búsquedas en la literatura y recuperación de estudios.
Los siguientes autores respondieron a las solicitudes de
información adicional o de estudios adicionales para la
inclusión:
JA Kanis, GN Hortobagyi, AHG Paterson, ER Coleman, I
Elomaa, A Martoni, JJ Body, A Lipton, IJ Diel and TJ Powles.
También se agradece a las siguientes empresas por proporcionar
información sobre estudios adicionales o datos actualizados:
Novartis Pharmaceuticals, Aventis Pharma y Anthra
Pharmaceuticals.
contenido relacionados con el desarrollo de las guías. También
se examinó la literatura. Se realizó una prueba piloto de los
borradores previos en el tratamiento clínico de la diabetes y la
prevención, el tratamiento y la rehabilitación de la fractura del
cuello del fémur.
Un documento inicial se hizo circular ampliamente para su
observación en 1995. Las observaciones y resultados de la
fiabilidad entre revisores de las listas de verificación indicaron
las áreas que requerían desarrollo, redacción o exploración
adicional. Esto resultó en una lista de verificación combinada
para evaluar ensayos y estudios controlados aleatorios, estudios
controlados no asignados al azar, estudios de cohorte, estudios
de casos y controles, y estudios tipo antes y después (before
and after studies), así como una lista de verificación nueva para
los estudios de series temporales interrumpidas. Se realizó una
revisión adicional del MERGE para incorporar el trabajo
realizado por la Colaboración Cochrane en la Práctica
Profesional Eficaz y el NHS Centre for Reviews and
Dissemination de la University of York.
Los criterios del MERGE para evaluar la calidad de los estudios
que evalúan las intervenciones incluyen 13 temas calificados
en una escala de 4 puntos y con una clasificación global de la
susceptibilidad del estudio al sesgo: A: riesgo bajo de sesgo;
B1: riesgo bajo a moderado de sesgo; B2: riesgo moderado a
alto de sesgo; riesgo alto de sesgo. Los factores evaluados
incluyen ocultamiento de la asignación, cegamiento, medición
de la exposición y resultados, factores de confusión, pérdidas
durante el seguimiento y análisis del tipo intención de tratar
(intention-to-treat analysis).
POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS
El Dr. Nick Pavlakis ha recibido subvenciones de estudio y/O
honorarios por conferencias de Sanofi-Aventis, Roche y
Novartis Pharmaceuticals.
Apéndice 1
MERGE: Método para evaluar las pruebas de guías de
investigación
El siguiente es un fragmento del MERGE, que describe su
función y desarrollo:
El Centre for Clinical Policy and Practice del Departamento de
Salud de NSW, Australia desarrolló el MERGE para ayudar a
aquellos que desarrollan guías de ayuda cumplan con los
principios esbozados por el Quality of Care and Health
Outcomes Committee del Consejo Nacional de Salud e
Investigación Medica (National Health and Medical Research
Council), que se presentan a continuación:
Las guías de práctica clínica deben basarse en las mejores
pruebas disponibles.
El método usado para sintetizar las pruebas debe ser el más
sólido aplicable.
Las guías deben contener una afirmación en cuanto a la fuerza
de las recomendaciones.
El MERGE se desarrolló mediante la consulta con otros
epidemiólogos que trabajan en Australia, la Colaboración
Cochrane y los médicos en el Grupo de Trabajo del Panel
Experto en Guías sobre Diabetes del Departamento de Salud
de NSW. Todos proporcionaron información sobre las áreas de
sesgo potencial, las listas de verificación en uso y los temas de
NOTAS
La actualización de la revisión se planificó para junio de 2002
a fin de incorporar todos los datos disponibles más recientes.
FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
• La información sobre los recursos de apoyo no está
disponible
Recursos internos
• La información sobre los recursos de apoyo no está
disponible
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Bifosfonatos para el cáncer de mama
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Study contact information not provided. Contact author for more
information. Ongoing study Starting date of trial not provided. Contact
author for more information.
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Goessl C, Ohashi Y, Takashima S. A Randomized, Double-Blind,
Placebo-Controlled Phase III Trial of Zolendronic Acid in the Prevention
of Skeletal Complications in Japanese Women with Bone Metastases from
Breast Cancer. 40th Annual Meeting of the American Society of Clinical
Oncology, Abstract 668. 2004.
Kohno N, Aogi K2
Kohno N, Aogi K, Minami H, Nakamura S, Asaga T,Iino Y, Watanabe T,
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complications compared with placebo in Japanese women with bone
metastases from breast cancer. San Antonio Breast Cancer Symposium.
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WHO 1998
The International Agency for Research on Cancer, WHO 1998.
* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio
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Bifosfonatos para el cáncer de mama
TABLAS
Characteristics of included studies
Study
Aredia studies18&19
Methods
Pooled updated report (2000) from two prospective, multicenter, randomized,
double-blind, placebo-controlled studies. N = 751. Analysis by intention to treat. Pooled
analysis performed after test for heterogeneity between studies 18 and 19 (OR for
having a skeletal event) using Breslow Day Test indicated homogeneity (P=0.19).
Participants
Women with Stage IV breast cancer and osteolytic bone metastases
Interventions
2 hr infusion of Intravenous (i.v.) pamidronate 90 mg OR placebo every 3-4 weeks for
up to 24 cycles.
Protocol 18: Patients receiving stable endocrine regimen at study entry. Protocol 19:
patients receiving cytotoxic chemotherapy at study entry.
Outcomes
Skeletal morbidity rate (events/year), bone pain, analgesic use, Quality of life (QoL,
Spitzer scale ), ECOG performance status, bone biochemical markers, time to first
skeletal complication, survival. Skeletal complications defined as radiation to bone,
pathological fractures, surgery to bone, spinal cord compression or hypercalcaemia.
Notes
Aredia Protocol 18 ( n = 372) published separately in March 1999 by Theriault in JCO.
2 year results from Aredia Protocol 19 ( n = 382) was published separately in June
1998 by Hortobagyi in JCO.
Allocation concealment
A
Study
Body MF4265
Methods
Double blind placebo controlled study.
N = 462
Participants
Patients with bone metastases from breast cancer
Interventions
I.v. ibandronate: 2 mg injection or 6 mg 1-2 hr infusion or placebo injections or infusions
monthly for up to 2 years.
Outcomes
Bone events: Pathological fractures, hypercalcaemic episodes, bone complications
requiring radiotherapy or surgery. Avg SRE per patient, time to first SRE, Proportion
of patients experiencing at least one SRE, time periods without SRE, QoL assessed
using EORTC-QLQ-30 scale. Bone using 5pt scale,
survival.
Notes
Event rate results expressed as events per patient year. Results are from abstract
presentation (ASCO 1999). Updated complete study is in preparation for publication.
Allocation concealment
A
Study
Body MF4414/4434
Methods
Pooled results (N=564) from 2 double blind placebo controlled studies.
Participants
Patients with bone metastases from breast cancer
Interventions
Oral ibandronate 50 mg or placebo for up to 96 weeks.
Outcomes
Skeletal morbidity period rate (SMPR) (vertebral fractures, nonvertebral fractures,
irradiation to bone, surgery to bone) in aggregate and for each component evaluated
by SMPR,
bone pain,
quality of life assessed using EORTC-QLQ-30
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Bifosfonatos para el cáncer de mama
Characteristics of included studies
Notes
The primary study endpoint was SMPR , which is the number of 12 week periods with
new skeletal complications, divided by the total observation time in periods. MF4414
and MF4434 were two international multi-center,double-blind, placebo-controlled
randomized studies. The original design included 20 mg and 50 mg oral ibandronate
arms. The pooled data on the 50 mg and placebo arms has been published in full.
Earlier reports had indicated superiority in the 50 mg ibandronate arm, making it the
recommended dose for clinical use.
Allocation concealment
A
Study
Conte PF
Methods
Open label randomized controlled study.
N = 295. 283 patients included in efficacy analysis by intention to treat. 224 of these
assessed at Exatramural review. 268 patients had baseline pain scores. All 295
evaluable for survival.
Participants
Female breast cancer patients with lytic or mixed lytic/sclerotic bone metastases.
Interventions
Chemotherapy OR chemotherapy and i.v. pamidronate 45 mg every 3 weeks until
progressive disease in bone.
Outcomes
Time to progressive bone disease, bone pain, complications of bone metastases
(hypercalcaemia, pathological fractures, episodes of radiotherapy or surgery), sclerotic
response, analgesic use, response of extraskeletal metastases, WHO performance
status.
Notes
A blinded extra mural review (EMR) was undertaken in each country. The results at
EMR are referred to in this review.
Allocation concealment
A
Study
Diel IJ(1)
Methods
Adjuvant study. Randomized, non-placebo controlled study.
N = 302.
Intention to treat analysis. Median follow up 53 months.
Participants
T1-T4, N0-2 primary breast cancer with positive immunocytochemical detection of tumour cells in bone marrow.
Interventions
Oral clodronate 1600 mg orally per day for 2 years OR no clodronate. Adjuvant systemic
therapy based on German Adjuvant Breast Cancer Group/St Gallen Concensus
Conference guidelines.
Outcomes
Incidence of distant metastases: Bone and visceral.
Notes
Extended follow up results presented in abstract form (ASCO 2000). Initial study
published in 1998 (NEJM)
Allocation concealment
A
Study
Diel IJ(2)
Methods
Randomized, open label, multicenter comparison study. N = 361, 318 patients evaluable
after median follow -up of 18 months.
Participants
Breast cancer patients with osteolytic bone metastases.
Interventions
Over 2 years: Clodronate 2400 mg/day orally OR 900 mg clodronate i.v. every 3 weeks
OR 60 mg pamidronate i.v. every 3 weeks.
Outcomes
Skeletal complications: vertebral fractures, pain.
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Bifosfonatos para el cáncer de mama
Characteristics of included studies
Notes
The intervention was in addition to the patient's usual cytotoxic regimen. Results
presented in abstract form (ASCO 1999).
Allocation concealment
B
Study
Elomaa I
Methods
Randomized, placebo controlled study.
N = 34.
Participants
Breast cancer patients with osteolytic bone metastases.
Interventions
Oral clodronate (Cl2MDP)1600 mg daily for 1 year OR oral placebo.
Outcomes
Bone mineralisation, hypercalcaemia, incidence of new bone metastases, fractures.
Notes
Basic cancer therapy consisted of tamoxifen in all patients. Chemotherapy was added
during the course of the trial in 16/17 patients per arm for progressive disease. Initial
findings reported in 1983. Updated report 1987 and 1988.
Allocation concealment
B
Study
Hultborn R
Methods
Randomized, placebo - controlled multi-center study. N = 404.
Participants
Women with breast cancer with skeletal metastases and expected survival greater than
3 months.
Interventions
I.v. pamidronate 60 mg every 3-4 weeks up to 2 years OR i.v. placebo.
Outcomes
Skeletal related events (symptoms eg pain, hypercalcaemia, fractures, radiotherapy,
surgery, change in antitumoural therapy.
Notes
Allocation concealment
A
Study
Kanis JA
Methods
Prevention study. Randomized double blind placebo controlled study.
N = 133
Participants
Patients with recurrent breast cancer but no skeletal metastases.
Interventions
Oral clodronate 1600 mg daily for 3 years OR identical oral placebo.
Outcomes
Incidence of skeletal metastases, complications of skeletal metastases eg
hypercalacemia, bone pain, fractures.
Notes
Allocation concealment
A
Study
Kohno N
Methods
Multicenter, randomized, double-blind, placebo controlled study. N = 228
Participants
Japanese women with stage IV breast cancer with at least one osteolytic bone
metastasis.
Interventions
Zolendronic acid (4 mg) or placebo every 4 weeks for 12 months.
Outcomes
Skeletal related events (SREs); incidence, rate; time to event; toxicity and pain.
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Characteristics of included studies
Notes
Allocation concealment
A
Study
Kristensen B
Methods
Prospective randomized controlled open label study. N = 100
Participants
Breast cancer patients with bone metastases.
Interventions
Oral clodronate 800 mg b.i.d.for 2 years OR open control. The dose of clodronate was
increased to 1600 mg b.i.d. at first progression in bone and therapy was stopped if
subsequent bony progression occurred.
Outcomes
Skeletal events ( hypercalacemia, fractures, radiotherapy), pain, QoL.
Notes
The intervention was in addition to underlyng systemic treatment for breast cancer:
chemotherapy, endocrine therapy or both.
QoL was assessed using the EORTC-QLQ-C30.
Allocation concealment
A
Study
Mardiak J
Methods
Prevention study. Randomized placebo controlled trial. N = 73. 10 patients not evaluable
because of treatment less than 2 months.
Participants
Breast cancer patients with previously untreated locally advanced disease or metastases
but no bone or CNS metastases.
Interventions
Oral Clodronate 800 mg po b.i.d. or placebo for 2 years.
Outcomes
Incidence of bone and
visceral metastases, time to progression, survival.
Notes
90 % had SIII disease.
65% of patients received chemotherapy, 14 % received hormonal therapy, 23 % received
both.
Allocation concealment
A
Study
Martoni A
Methods
Randomized, open label study, placebo controlled in the first week only during iv phase
of treatment. N = 38, 33 evaluable.
Participants
Normocalcaemic patients with bone metastases from breast cancer.
Interventions
Clodronate (Cl2MDP)300mg/day/i.v. or placebo for 7 days, then clodronate
100mg/day/i.m. for 3 weeks followed by 100mg/i.m. on alternate days for at least a
further 2 months OR no additional treatment.
Outcomes
Lab tests of calcium metabolism, bone pain and radiological response (x-rays and bone
scan). The incidence of hypercalcemia and fractures is recorded in evaluable patients.
Notes
Treatment was in addition to specific antitumour therapy. Skeletal endpoints are
described in 21 of 33 evaluable patients. Pain was assessed during the first week using
the Scott-Huskisson visual-analog method.
Allocation concealment
C
Study
Paterson AHG
Methods
Double-blind placebo-controlled trial. N = 173
(Updated data provided for N = 185). Analysis by intention to treat.
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Characteristics of included studies
Participants
Patients with bone metastases due to breast cancer.
Interventions
Oral clodronate 800 mg b.i.d. OR placebo for 3 years.
Outcomes
Hypercalcaemia, fractures and radiotherapy required for bone pain.
Notes
Allocation concealment
A
Study
Powles TJ
Methods
Adjuvant study. Double blind placebo controlled multicentre randomised study. N =
1069. Analysis by intention to treat.
Participants
Pre- and post-menopausal women with primary operable breast cancer.
Interventions
Clodronate 1600 mg/day orally or placebo po for 2 years.
Outcomes
Incidence of bone metastases.
Notes
The initial primary publication was in 2002. The unpublished protocol-specified results
in SII/III patients were reported in 2004. The primary endpoint was time to first bone
event.
Allocation concealment
A
Study
Rosen LS
Methods
Double-blind Phase III comparison study.
Participants
Women with advanced breast cancer and at least 1 bone metastasis and patients with
Stage III Multiple myeloma.
Interventions
i.v. Zolendronic acid (4 mg or 8 mg) OR pamidronate 90 mg i.v. every 3-4 weeks for
12 months.
Outcomes
Skeletal related events (SREs) - incidence at 13 months, morbidity, time to event, bone
pain.
Stratified data on breast cancer patients presented on proportion of patients with any
SRE at 13 months, bone markers and survival.
Notes
Patients in the 8 mg zolendronate arm, had zolendronate subsequently reduced to 4
mg because of concern over possible toxicity.
Allocation concealment
A
Study
Saarto T
Methods
Adjuvant study. Randomized open - label controlled trial. N = 299. Analysis by intention
to treat.
Participants
Women with primary node-positive breast cancer.
Interventions
Clodronate 1600 mg daily for 3 years OR open control.
Outcomes
Incidence of one metastases ( and visceral metastases) at 5 years of follow up.
Notes
All patients received adjuvant systemic therapy: premenopausal 6 cycles CMF and
postmenopausal antiestrogens (randomized to tamoxifen or toremifine for 3 years).
Results after ten-year follow up published.
Allocation concealment
A
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Bifosfonatos para el cáncer de mama
Characteristics of included studies
Study
Tubiana-Hulin M
Methods
Double-blind randomized controlled study.
N = 144
Participants
Patients with breast cancer and osteolytic bone metastases.
Interventions
Oral clodronate 1, 600 mg/d or placebo for up to 12 months.
Outcomes
Time to bone event (hypercalcaemia, new bone pain, radiotherapy required to relieve
bone pain, pathological fractures or death due to bone metastases), pain intensity.
Notes
Publication in French. Pain intensity assessed using a visual pain scale.
Allocation concealment
A
Study
van Holten-V.(1)
Methods
Randomized non-placebo controlled study. N = 161. Analysis by intention to treat. High
dose pamidronate patients not included in analysis.
Participants
Patients with bone metastases from breast cancer.
Interventions
Indefinite oral pamidronate 150 mg b.i.d. or open control. Initial pamidronate dose was
300 mg b.i.d from July 1983 until February 1985 ( n= 48 on pamidronate) but because
of GIT toxicity was reduced to 150 mg b.i.d for remainder of study, until March 1988
(final patient enrolled).
Outcomes
Morbidity to bone: hypercalcaemia,severe bone pain needing radiotherapy or surgery,
pathological or iminent fractures, event free survival, QoL.
Notes
Final analysis of data first presented in 1987. QoL reported separately in 144 patients
(1991).
Allocation concealment
A
Study
van-Holten-V.(2)
Methods
Prevention study. Randomized, multi-centre , open, controlled study. N = 124. Intention
to treat analysis.
Participants
Patients with breast cancer with either established extra-skeletal metastases or locally
advanced disease but NO bone metastases.
Interventions
Indefinite pamidronate 150 mg orally b.i.d. Six patients received 300 mg b.i.d and are
included in the intention to treat analysis.
Outcomes
Skeletal morbidity: hypercalcaemia, severe bone pain needing radiotherapy or surgery,
pathological fracture, change in systemic therapy for bone metastases, QoL; event free
period.
Notes
Anti-tumour therapy was freely allowed.
Allocation concealment
A
Characteristics of excluded studies
Study
Reason for exclusion
Berenson JR
Study population made up of patients with myeloma and breast cancer. Results not stratified
according to disease. Data for breast cancer patients was requested but not received.
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Bifosfonatos para el cáncer de mama
Characteristics of excluded studies
Jagdev SP
This was a small randomised study (N = 51) with a mixed study population , although breast
cancer patients were included. However outcomes were reported for the whole population
only.
Siris ES
Primary endpoints were biochemical: Urinary calcium, hydroxyproline, serum calcium. Effect
on bone pain was reported but only in a qualitative fashion.
TAB LAS ADICIONALES
Table 01 Table 1 Summary of study quality appraisal using MERGE criteria
Study(yr)
Bisphosphonate
Control
N
Quality
Score
Comments
Aredia studies18&19 Pamidronate 90 mg i.v.
i.v. placebo
751
A
A: Low risk of
bias; B1:
Low-Moderate
Risk of Bias; B2:
Moderate-High
risk of bias; C:
High Risk of
bias.
Hultborn R
Pamidronate 60 mg i.v.
i.v. placebo
404
A
Conte P
Pamidronate 45 mg i.v.
Open
224
B1
Body MF 4265
Ibandronate 2 v 6 mg i.v.
Placebo
462
A
Body MF 4414/4434 Ibandronate 50 mg po
Placebo
564
A
Martoni A
Clodronate i.v./i/m
i.v. Placebo for 7
days then open
33
B2
Kristensen B
Clodronate po
Open
100
B1
Paterson AHG
Clodronate po
Placebo
185
B1
Tubiana-Hulin M
Clodronate po
Placebo
137
B1
Elomaa I
Clodronate
Placebo
34
C
van Holten V (1)
Pamidronate po
Open
161
B1
van Holten V (2)
Pamidronate po
Open
124
B1
Mardiak J
Clodronate po
Placebo
63
B1
Kanis JA
Clodronate po
Open
133
B1
Diel IJ (1)
Clodronate Open
Open
302
B1
Diel IJ (2)
Clodronate 2400 mg po v
clodronate 900 mg i.v.
Pamidronate 60 mg 361
i.v.
?B1-B2
Saarto T
Clodronate po
Open
299
B1
Powles TJ
Clodronate po
Placebo
1069
A
Rosen LS
Zolendronate 4mg and 8
mg i.v.
Pamidronate 90 mg 1130
i.v.
A
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Quality
evaluation limited
to abstract.
Bifosfonatos para el cáncer de mama
Table 02 Table 2 Skeletal event rate in advanced breast cancer
Study
Bisphos.(B) Control(C) N
Event rate Event rate Ratio B/C
(B)
(C)
Reported
p-value
Comments
Aredia
Pamidronate Placebo
studies18&19 90 mg iv
751
2.4
3.7
0.65
<0.001
Event
rate=mean
No. of
events/yr
Hultborn R Pamidronate Placebo
60 mg iv
404
0.98
1.41
0.70
<0.01
Event rate
=
cumulative
events/follow
up
Conte PF
Pamidronate Open
45 mg iv
224
135
169
0.80
?
Event rate
= total
events per
arm.
Body MF
4265
Martoni
Ibandronate Placebo
2mg v 6 mg
462
0.56
1.08
0.52
0.03
Event rate
=
Events/patient
year. Effect
of 6 mg
ibandronate
v placebo.
Body
Ibandronate Placebo
MF4414/4434 6 mg
564
0.99
1.15
0.86
0.041
Rate
assessed
using
"SMPR"
(Skeletal
Morbidity
Period
Rate)
Kristensen Clodronate Open
B
800 mg
control.
b.i.d for 2
years.
100
0.4
0.5
0.8
?
Event rate=
cumulative
proportion
of skeletal
events
Paterson
AHG
173
218.6
304.8
0.72
0.001
Event rate=
cumulative
total of
skeletal
events
van
Pamidronate Open
Holten-Verzantvoort po 150mg
ATM
b.i.d
indefinitely
161
90
144
0.63
0.003
Events rate
= total
number of
events.
Kanis JA
133
71
96.5
0.74
<0.01
Event rate
= event/100
patient yrs.
Clodronate Placebo
800 mg po
b.i.d for up
to 3 years.
Clodronate Open
1600 mg
po for 3
years
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Bifosfonatos para el cáncer de mama
Table 02 Table 2 Skeletal event rate in advanced breast cancer
Kohno N
Zolendronate Placebo
4 mg
227
0.63
1.10
0.57
0.016
Event rate
= events
per year
Comments
Table 03 Table 3 Time to skeletal event (TSE-mths) in Advanced Beast Cancer
Study
Bisphos.
(B)
Control (C) N
TSE-(B)
TSE-(C)
B/C
p value
Aredia
Studies
18&19
Pamidronate Placebo
90 mg iv
751
12.7
7
1.81
<0.001
Hultborn R Pamidronate Placebo
60 mg iv
404
11.8
8.4
1.4
0.006
Conte PF
Pamidronate Open
45 mg iv
224
8.9
6
1.48
0.02
Body JJ
Ibandronate Placebo
2 v 6 mg
462
50.6
33.1
1.34
0.018
Reduced
event free
survival
with 6 mg
ibandronate
compared
with
placebo.
0.015
TTSE
delayed
with
clodronate
according
to
Kaplan-Meier
curves.
Kristensen Clodronate Open
B
800 mg
b.i.d
100
Paterson
AHG
185
Clodronate Placebo
800 mg
b.i.d
Tubiana-Hulin Clodronate Placebo
M
1600 mg
po/d
9.9
4.9
2.02
0.022
8.7
6.4
1.36
0.05
van Holten Pamidronate Open
V ( (1)
300 mg
po/d
161
14
11
1.27
0.10
Mardiak J
Clodronate Placebo
1600 mg
po/d
63
13.4
28.4
0.47
0.42
Kanis JA
Clodronate Open
1600 mg
po daily
133
NS
Página 24
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No
significant
difference.
Bifosfonatos para el cáncer de mama
Table 03 Table 3 Time to skeletal event (TSE-mths) in Advanced Beast Cancer
Body
Ibandronate Placebo
MF4414/4434 50 mg
564
90.3
64.9
Kohno n
228
NR
52
Zolendronate Placebo
4 mg
1.39
0.089
Time to
event
reported in
weeks.
0.007
The
median
time to first
skeletal
event was
not
reached in
the
zolendronate
arm, versus
364 days in
the placebo
arm,stratified
cox
regression
; p = 0.007
Comments
Table 04 Table 4 Median survival (MS - months) - Advanced Breast Cancer
Study
Bisphos.
(B)
Control (C) N
MS - B
MS- C
B/C
p value
Aredia
Pamidronate Placebo
Studies 18 90 mg iv
&19
751
19.8
17.8
1.11
0.98
Hultborn R Pamidronate Placebo
60 mg iv
404
18.3
18.3
1.00
NS
Conte PF
Pamidronate Open
45 mg iv
295
19.4
21
0.92
NS
Body JJ
Ibandronate Placebo
2 v 6 mg iv
462
113.3
106.7
1.06
NS
Median
survival in
weeks, 6
mg
ibandronate
group
shown. No
significant
difference
reported.
Body MF
Ibandronate Placebo
4265 (ref 1) 6 mg
564
NS
No
significant
difference
reported.
Martoni
Clodronate Placebo/open 33
iv/im
Not
reported
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NS = no
significant
difference.
Bifosfonatos para el cáncer de mama
Table 04 Table 4 Median survival (MS - months) - Advanced Breast Cancer
Kristensen Clodronate Open
B
800 mg
b.i.d
100
Paterson
AHG
Clodronate Placebo
1600 mg
po/d
185
Tubiana-Hulin Clodronate Placebo
M
1600 mg
po/d
137
Elomaa I
34
25
14
1.78
0.004
van Holten Pamidronate Open
V (1)
300 mg
po/d
161
25
24
1.04
NS
No
significant
difference.
van Holten Pamidronate Open
V (2)
300 mg
po/d
124
0.30
No
significant
difference
Mardiak J
Clodronate Placebo
1600 mg
po/d
63
Kanis JA
Clodronate Open
1600 mg
po /d
133
Kohno N
Zolendronate Placebo
4 mg
288
Clodronate Placebo
1600 mg
po/d
18.3
18
1.02
0.97
0.198
No
significant
difference.
Not
reported
59.4
54.7
1.09
0.35
NS
No
significant
difference.
Not
reported.
Table 05 Table 5 Bone pain in Advanced Breast Cancer
Study
Bisphosphonate Control
N
Pain tool
used?
Aredia
Studies
18&19
Pamidronate Placebo
90 mg iv
751
Yes.
Signif. better 0.001
Reference to in favour of
validation.
pamidronate
A significant
differencein
mean
change from
baseline pain
score
favouring
pamidronate
was first
noted at 24
months (P
=0.015)
Hultborn R
Pamidronate Placebo
60 mg iv
404
YesTrend better
Questionnaire
+ Visual
Analog scale.
NS = not
significant
difference.
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Reviewer
rating
Reported p
value
NS
Comments
Bifosfonatos para el cáncer de mama
Table 05 Table 5 Bone pain in Advanced Breast Cancer
Conte PF
Pamidronate Open
45 mg
268
Yes - 6 point No difference NS
self
assessment
scale.
65% of
pamidronate
patients
experienced
some
improvement
in pain
comparted
with 60% of
patients
treated with
chemotherapy
alone. A
significant
difference
was note in
the
proportion of
patients
noting
marked
improvement
in pain (44%
v 30%,
p=0.025),
favouring
pamidronate.
Body
MF4265
Ibandronate
2 v 6 mg iv
462
Yes - 4 point Significantly
Scale. No
better.
reference to
validation in
abstract.
<0.001
Advantage
reported for 6
mg
ibandronate,
with
comparison
of mean
change in
bone pain
between
baseline and
last
assessment,
reduced by
0.28 +/- 1.11
compared
with
placebo..
Martoni A
Clodronate iv Placebo
33
Scott-Huskisson No
visual analog difference.
method.
NS
Effect on
pain intensity
evaluated
during first 7
days of
treatment
only.
Placebo
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Bifosfonatos para el cáncer de mama
Table 05 Table 5 Bone pain in Advanced Breast Cancer
Kristensen B Clodronate Open
800 mg b.i.d
100
Physician
No
rated scale. difference.
No reference
to validation.
NS
Tubiana-Hulin Clodronate
M
1600 mg/d
137
Visual pain
scale. No
reference to
validation in
abstract.
Significantly
better.
0.01
van
Pamidronate Open
Holten-Verzantvoort 300 mg/d po
144
Within a
validated
QoL
instrument.
Significantly
better.
0.007
Pain
increased in
both groups
over time
though more
rapidly in the
control group
(p = 0.02)
Body
Ibandronate
MF4414/4434
564
Yes - 5 point Significantly
patient rated better.
scale
0.001
Comparison
of mean
bone-pain
scores at
study
endpoint
showed a
significant
reductionin
favour of 50
mg oral
ibandronate
compared
with placebo.
Brief Pain
Inventory
NS
Rosen LS
Placebo
Placebo
Zolendronate Pamidronate 1130
4 or 8 mg i.v. 90 mg i.v.
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No
difference.
Bifosfonatos para el cáncer de mama
Table 05 Table 5 Bone pain in Advanced Breast Cancer
Diel (2)
Clodronate
2,400 mg
p.o. or
clodronate
900 mg i.v.
Pamidronate 361
60 mg i.v.
Kohno N
Zolendronate placebo
4 mg
228
?
Trend to
Not reported
improvement
with i.v.
bisphosphonates
(30%
reduction
with
pamidronate
i.v.,
25%reduction
with
clodronate
i.v.)compared
with oral
clodronate
(15%
reduction).
Pain tool
used not
reported in
abstract.
Brief Pain
Inventory
Significantly
better.
Not reported From weeks
4 - 52 on
study, a chart
of meam
change in
Brief pain
Inventory
was
statistically
significant in
favour of
reduction by
zolendronate.
Table 06 Table 6 QoL in Advanced Breast Cancer
Study
Bisphosphonate Control
N
QoL
instrument
Reviewer
Rating
Reported p
value
Comments
Aredia
studies
18&19
Pamidronate Placebo
90 mg iv
751
Spitzer
Trend better
0.088
In favour of
pamidronate.
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Bifosfonatos para el cáncer de mama
Table 06 Table 6 QoL in Advanced Breast Cancer
Body
MF4265
Ibandronate
2mg v 6 mg
iv
Placebo
462
EORTC-QLQ-C30 Significantly
better.
0.004
Kristensen B Clodronate Open
800 mg b.i.d
po
100
EORTC-QLQ-C30 No
difference.
NS
van Holten V Pamidronate Open
(2)
300 mg po
daily
124
Previously
No difference NS
validate
Questionairre
van Holten V Pamidronate Open
(1)
300 mg po
daily
144
Author-developed No difference NS
and validated
4 dimension
scale
Difference in
selected
aspects of
QoL were
seen: bone
pain/mobility
impairment (
In favour of
pamidronate),
p <0.05
Body MF
4414/4434
Ibandronate
50 mg oral
564
EORTC-QLQ-C30 Significantly
better.
Global
quality of life
scores
decreased
significantly
less with
ibandronate
compared
with placebo.
Rosen LS
Zolendronate Pamidronate 1130
4 or 8 mg i.v. 90 mg i.v.
Placebo
FACT-G
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0.032
No difference NS
Pair-wise
comparisons
using the
Wilcoxon
rand-sum
test revealed
a statistically
significant
difference in
global
functioning
between the
6 mg
ibandronate
group and
placebo.
QoL data
reported in
conference
presentation
only.
Bifosfonatos para el cáncer de mama
Table 07 Table 7 Toxicity
Study
Bisphosphonate
Commonest toxicity
Comments
Aredia Studies Pamidronate 90 mg
18 and 19
i.v.
Fever - 14%
Conte PF
Pamidronate 45 mg
Fever, asymptomatic
hypocalcaemia, phlebitis
Hultborn R
Pamidronate 60 mg
i.v
Not adequately reported
9 withdrawals due to 'serious' toxicity in
pamidronate arm, 3 in placebo arm.
Kristensen B
Clodronate po
mild GIT, hypocalcaemia
GIT=gastro-intestinal
Elomaa I
Clodronate po
No side effects
Kanis JA
Clodronate po
Mild GIT, NO hypocalcaemia
seen.
Paterson AHG
Clodronate po
nausea, difficulty swallowing study 7 patients in clodronate arm and 5
medication
patients in placebo arm withdrawn for
gastrointestinal side effects
Tubiana-Hulin
M
Clodronate po
mild GIT toxicity
Similar incidence of nausea in placebo
arm. Diarrhoea/constipation in 4 patients
in clodronate arm.
Mardiak J
Clodronate po
Not adequately reported
3 withdrawals due to toxicity (1 rash, 2
GIT)
Martoni A
Clodronate i.v/i.m
Slight injection site pain
No nephrotoxicity
van-Holten V(1) Pamidronate po
nausea/vomiting
25% of pamidronate patients withdrew
due to toxicity
Rosen LS
Pamidronate 90 mg
i.v. or zolendronate
4/8 mg i.v.
Bone pain flare, fever, nausea,
vomiting, constipation, diarrhea
and myalgias were most
commonly reported. Renal
impairment occurrede in 4-30%
depending on the treatment group.
Toxicity data not stratified by illness or
concomitant treatment. Renal toxicity
was greater in the zolendronate arm and
was dependent on the dose and infusion
time, being highest with the short (5
minute) 8 mg dose.
Diel IJ (2)
Pamidronate 60 mg
i.v. OR clodronate 900
mg i.v. or clodronate
2400 mg p.o.
More frequent gastrointestinal
Overall adverse events were low. Report
events with oral clodronate
in abstract form only.
(14/112) and more frequent acute
phase reactions with i.v.
pamidronate (7/103).
Body MF4265
Ibandronate IV
Flu-like syndrome (6.6% in 6mg There was no renal toxicity observed
arm v 1.9% placebo) and
with ibandronate treatment.
arthralgia (11.2 % in 6 mg arm and
7.6 % in placebo).
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Bifosfonatos para el cáncer de mama
Table 07 Table 7 Toxicity
Body
MF4414/4434
Ibandronate 50 mg
PO
Slightly higher gastrointestinal
toxicity
(dyspepsia,nausea,oesphagitis)
and hypocalcaemia
Kohno N
Zolendronate 4 mg IV More frequent pyrexia, nausea
and fatigue with zolendronate.
Powles TJ
Clodronate 1600 mg
po
The incidence of renal adverse events
was low and comparable between
treatment and placebo arms. The
proportion of patients reporting and
adverse event was low: dyspepsia (7%
ibandronate v 4.7 % placebo),nausea
(3.5% ibandronate v 1.4 %
placebo),oesophagitis(2.1% ibandronate
v 0.7 % placebo)) and hypocalcamia
(9.4% ibandronate v 5.1 % placebo)
There was a higher incidence of grade
I hypocalcaemia with zolendronate (39
% v 7% (placebo)).There was no
evidence of decreased renal function in
the zolendronate treated patients.
Diarrhea was more common with
clodronate (19.9%) v placebo
(10%)
CARÁTULA
Titulo
Bifosfonatos para el cáncer de mama
Autor(es)
Pavlakis N, Schmidt RL, Stockler M
Contribución de los autores
El Dr. Nick Pavlakis y el Dr. Martin Stockler fueron los revisores principales en
la revisión original. El Dr. Nick Pavlakis y el Dr. Robert Schmidt fueron los
revisores principales de la actualización de la revisión, y el Dr. Martin Stockler
resolvió los desacuerdos y realizó la crítica de la metodología de actualización
de la revisión y los resultados.
Número de protocolo publicado
inicialmente
2000/4
Número de revisión publicada
inicialmente
2002/1
Fecha de la modificación más
reciente"
La información no está disponible
"Fecha de la modificación
SIGNIFICATIVA más reciente
24 mayo 2005
Página 32
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
Bifosfonatos para el cáncer de mama
Cambios más recientes
La revisión original sufrió fundamentalmente los siguientes cambios
clave:- información actualizada y seguimiento a más largo plazo para los
estudios seleccionados incluidos en la revisión original, con información
adicional sobre toxicidad- inclusión de estudios publicados de ibandronatoinclusión del único estudio de zolendronato versus placebo- descripción
más detallada del estudio de zolendronato versus pamidronato- tablas
revisadas de metanálisis y eventos para los contextos de enfermedad
avanzada- metanálisis revisados del clodronato en el cáncer de mama
temprano- actualización de tablas y cifras con datos nuevos o actualizadosrecomendaciones revisadas en base a los fármacos actualmente
disponibles- recomendaciones revisadas para estudio adicional.
Fecha de búsqueda de nuevos
estudios no localizados
El autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos
estudios aún no
incluidos/excluidos
El autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos
estudios incluidos/excluidos
20 diciembre 2004
Fecha de modificación de la
sección conclusiones de los
autores
El autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Dr Nick Pavlakis
Medical Oncologist
Department of Medical Oncology (Faculty of Medicine)
Royal North Shore Hospital (University of Sydney)
Pacific Highway
St Leonards
2065
NSW
AUSTRALIA
Télefono: 612 9926 5020
E-mail: [email protected]
Facsimile: 612 9906 4150
Número de la Cochrane Library
CD003474-ES
Grupo editorial
Cochrane Breast Cancer Group
Código del grupo editorial
HM-BREASTCA
RESUMEN DEL METANÁLISIS
01 Cualquier bifosfonato versus control
Resultado
01 Riesgo global de eventos
esqueléticos (incluida la
Nº de
estudios
Nº de
participantes
8
2189
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Método estadístico
Tamaño del efecto
Riesgo Relativo (efectos
fijos) IC del 95%
0.83 [0.78, 0.89]
Bifosfonatos para el cáncer de mama
01 Cualquier bifosfonato versus control
hipercalcemia) en el cáncer de
mama avanzado
02 Riesgo global de eventos
esqueléticos (excluida la
hipercalcemia) en el cáncer de
mama avanzado
8
2656
Riesgo Relativo (efectos
fijos) IC del 95%
0.85 [0.79, 0.91]
03 Riesgo global de eventos
esqueléticos en el cáncer de
mama avanzado según vía de
administración del fármaco
10
3065
Riesgo Relativo (efectos
fijos) IC del 95%
0.84 [0.79, 0.89]
04 Riesgo general de eventos
esqueléticos en el cáncer de
mama avanzado según el fármaco
individual a dosis recomendada
7
2276
Riesgo Relativo (efectos
fijos) IC del 95%
0.79 [0.74, 0.86]
05 Incidencia de metástasis óseas
en el cáncer de mama avanzado
(estadio III/IV)
3
320
Riesgo Relativo (efectos
fijos) IC del 95%
0.99 [0.67, 1.47]
06 Incidencia de metástasis óseas
en el cáncer de mama temprano
3
1653
Riesgo Relativo (efectos
fijos) IC del 95%
0.82 [0.66, 1.01]
07 Incidencia de metástasis
viscerales en el cáncer de mama
temprano
3
1653
Riesgo Relativo (efectos
fijos) IC del 95%
0.95 [0.80, 1.12]
08 Supervivencia
12
3621
Riesgo Relativo (efectos
fijos) IC del 95%
0.94 [0.88, 0.99]
GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS
Fig. 01 Cualquier bifosfonato versus control
01.01 Riesgo global de eventos esqueléticos (incluida la hipercalcemia) en el cáncer de mama avanzado
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Bifosfonatos para el cáncer de mama
01.02 Riesgo global de eventos esqueléticos (excluida la hipercalcemia) en el cáncer de mama avanzado
01.03 Riesgo global de eventos esqueléticos en el cáncer de mama avanzado según vía de administración del fármaco
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Bifosfonatos para el cáncer de mama
01.04 Riesgo general de eventos esqueléticos en el cáncer de mama avanzado según el fármaco individual a dosis recomendada
01.05 Incidencia de metástasis óseas en el cáncer de mama avanzado (estadio III/IV)
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Bifosfonatos para el cáncer de mama
01.06 Incidencia de metástasis óseas en el cáncer de mama temprano
01.07 Incidencia de metástasis viscerales en el cáncer de mama temprano
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Bifosfonatos para el cáncer de mama
01.08 Supervivencia
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