Download Capítulo 4 - Microbiota en la enfermedad celíaca y trastornos

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A
P
Í
T
U
L
O
4
Microbiota en la enfermedad celíaca
y trastornos relacionados
A. Caminero, M. I. Pinto Sánchez y E. F. Verdú
Resumen
La enfermedad celíaca (EC) es una enteropatía inflamatoria crónica del intestino
delgado causada por una respuesta inmunitaria inapropiada a las proteínas del gluten.
Se ha demostrado que la susceptibilidad genética del paciente y la ingesta de gluten
dietético son necesarias para padecer dicha enfermedad. No obstante, otros factores
ambientales podrían tener un papel importante debido a que no todas las personas
genéticamente susceptibles desarrollan la enteropatía tras el consumo de gluten. Varios
trabajos apoyan la teoría de que la microbiota intestinal juega un papel importante en
la aparición de la EC. Ya se ha demostrado previamente la implicación de la microbiota
en la correcta homeostasis del intestino o en la aparición de otras enfermedades
digestivas. En los últimos años, algunos autores han mostrado que los pacientes
celíacos presentan una comunidad bacteriana intestinal diferente a la de volunta­
rios sanos. Además, perturbaciones en la microbiota del intestino, derivadas de factores
externos, como pueden ser el consumo de antibióticos, la lactancia materna o agentes
infecciosos, han sido asociadas con un incremento en el riesgo de desarrollar EC. Sin
embargo, hoy en día se desconocen los mecanismos mediantes los cuales la flora del
intestino puede participar en el desarrollo o atenuación de la enfermedad. Conocer el
papel que juegan las bacterias intestinales en la EC es de especial interés para generar
nuevos tratamientos más seguros y eficaces que la incómoda dieta sin gluten (DSG),
único tratamiento efectivo y validado actualmente. Asimismo, este conocimiento tam­
bién puede ser aplicado al diagnóstico y al tratamiento de otras alteraciones más difusas,
también asociadas al consumo de gluten, y que se están incrementando en la actualidad.
Palabras clave: enfermedad celíaca, dis­ mutualismo1. Esta comunidad, en la que
biosis, microbiota intestinal.
hay bacterias, virus y arqueas o moneras,
constituye lo que se conoce como «mi­
INTRODUCCIÓN
crobiota». Sin embargo la población ma­
La mayoría de los animales coexisten yoritaria, y a su vez la más estudiada, es la
con una compleja comunidad microbia­ bacteriana. Por esta razón, en este capí­
na, la cual les aporta múltiples beneficios tulo nos vamos a centrar principalmente
fisiológicos, en una auténtica relación de en las bacterias que colonizan el intestino
© 2015. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
53
54
humano. La microbiota humana cons­
ta de aproximadamente 10 14 células
bacterianas, número que se estima 10
veces superior al de células eucariotas.
Estas células bacterianas incorporan una
información genética de gran relieve,
mucho mayor que la de la que se ha­
lla presente en el genoma humano. Por
tanto, la microbiota del individuo es
relevante para el normal funciona­
miento del organismo y su alteración
podría favorecer el desarrollo de ciertas
enfermedades2,3.
En seres humanos, la interacción
entre células animales y bacterianas es
especialmente importante en el tracto
gastrointestinal1. Se estima que puede
haber unas 2.000 especies de bacterias
comensales en nuestro cuerpo, de las
cuales la inmensa mayoría se encuen­
tran en el intestino. La mucosa del
tracto gastrointestinal es la segunda
superficie más extensa del organismo y
constituye la principal zona de contacto
frente a agentes externos. La coloniza­
ción de la microbiota intestinal en dicha
superficie comienza tras el nacimiento
y está influenciada por factores geo­
gráficos, genéticos y dietéticos; forma
una comunidad estable y necesaria para
el correcto funcionamiento de nuestro
organismo4-7. Además, las bacterias se
distribuyen a lo largo del tracto gas­
trointestinal de forma diferente según
las características anatomofisiológicas
de cada región intestinal 1,8 . De este
modo, la densidad y la heterogeneidad
microbianas van aumentando a medida
que descendemos por el tracto gastroin­
Enfermedad celíaca y sensibilidad al gluten
testinal. El estómago, a consecuencia
de su pH ácido y sus características
fisiológicas, tradicionalmente ha sido
considerado una región con una carga
bacteriana limitada9. La distribución
de los microorganismos presentes en el
intestino delgado es diferente a lo largo
de este, de modo que la concentración
de bacterias va aumentando desde
10 4 unidades formadoras de colonias
(UFC)/g de contenido intestinal en el
duodeno proximal hasta alcanzar la
concentración de 10 7 UFC/g de con­
tenido intestinal en el íleon terminal10.
La mayor concentración de bacterias se
encuentra en el intestino grueso, donde
los recuentos de bacterias alcanzan
densidades de alrededor de 1012 UFC/g
de heces. A pesar de la diversidad que
se puede encontrar dentro de la micro­
biota intestinal humana, se considera
que el intestino humano está coloniza­
do principalmente por el filo Bacteroidetes y Firmicutes, aunque también se
encuentran miembros representativos
de Proteobacteria, Actinobacteria, Fusobacteria y Verrucomicrobia6,11. Aunque
la mayoría de los estudios de caracte­
rización han sido llevados a cabo en el
contenido luminal del intestino, se ha
descrito que la microbiota asociada a
la mucosa tiene gran relevancia fun­
cional en el bienestar del huésped. La
aparición de microfilms bacterianos
en dicha mucosa permite la creación
de microhábitats o nichos bacterianos
específicos con funciones coordinadas
entre bacterias que hasta la fecha han
sido poco estudiados12.
Capítulo 4 Microbiota en la enfermedad celíaca y trastornos relacionados © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
MICROBIOTA INTESTINAL
EN LA SALUD Y LA ENFERMEDAD
La microbiota intestinal puede influir
de forma beneficiosa o dañina sobre
la salud del huésped. En condiciones
no patológicas, el ecosistema intes­
tinal está en equilibrio y los microor­
ganismos no ejercen ningún efecto
perjudicial en el ser humano. De he­
cho, las bacterias del intestino llevan
a cabo diferentes funciones necesarias
para su correcto funcionamiento. Sin
embargo, en determinadas situaciones
algunos microorganismos pueden dar
lugar a infecciones si se establecen en
regiones del cuerpo en las que no son
residentes habituales o cuando su nú­
mero se incrementa de forma excesiva
(sobrecrecimiento bacteriano). Las
perturbaciones del ecosistema intes­
tinal debido, por ejemplo, a cambios
en los procesos fisiológicos del tracto
gastrointestinal, como la motilidad
o peristálsis intestinal o la ingesta de
fármacos (por ejemplo, inhibidores de
la bomba de protones), están relacio­
nadas con una alteración de la micro­
biota intestinal13,14. El desequilibrio de
la microbiota del intestino se conoce
comúnmente como «disbiosis intes­
tinal». La disbiosis no indica un tipo
específico de alteración cuantitativa o
cualitativa de la microbiota sino sim­
plemente una desviación del patrón
normal y estable de ese individuo.
La disbiosis intestinal se ha asociado
frecuentemente con enfermedades del
tracto gastrointestinal7,15,16.
55
Papel de la microbiota intestinal
en la homeostasis
La microbiota intestinal ejerce una am­
plia variedad de funciones fisiológicas en
el huésped cumpliendo un importante
papel en la homeostasis tanto intestinal
como extraintestinal. Los microorganis­
mos que habitan el intestino interaccionan
con las células eucariotas ejerciendo una
influencia vital en el correcto desarrollo
bioquímico y fisiológico del organismo
al que colonizan. Esta interacción es una
auténtica relación de mutualismo en la
que ambas partes se ven beneficiadas6,17,18
(fig. 4-1). Entre las funciones más relevan­
tes de la microbiota intestinal se encuen­
tran la función metabólica y de defensa.
Por ejemplo, la microbiota intestinal
permite la conversión de muchos alimen­
tos de difícil digestión que ingerimos en
nuestra dieta en nutrientes que pueden
ser absorbidos y utilizados por el huésped.
Además, las bacterias también intervienen
en la producción de vitaminas, el control
de los niveles de colesterol en sangre, la
producción de ácidos grasos de cadena
corta, la absorción de determinadas sales
minerales, la síntesis de aminoácidos y el
metabolismo de sales biliares19,21. Entre las
funciones de defensa más importantes que
lleva a cabo la microbiota intestinal encon­
tramos el desarrollo y la modulación del
sistema inmunitario, la estabilización
del ecosistema interno evitando la coloni­
zación con microorganismos patogénicos
o la decodificación de tóxicos producidos
por el metabolismo humano22-25. Sin em­
bargo, estas no son las únicas tareas en las
56
Enfermedad celíaca y sensibilidad al gluten
FIGURA 4-1. Papel de la microbiota intestinal en el mantenimiento de la homeostasis del huésped.
que la microbiota intestinal está implicada.
Las bacterias del intestino también llevan
a cabo otras funciones menos conocidas
pero igual de importantes, como las de
contribuir a la maduración del tracto gas­
trointestinal, participar en la regulación
de la permeabilidad paracelular, regular
la angiogenia, la deposición de grasas
y la comunicación en el eje cerebro-­
intestinal26-29.
des digestivas30. La disbiosis se ha relacio­
nado con la patogenia de la enfermedad
inflamatoria intestinal, el síndrome de
intestino irritable, el cáncer de colon, la
obesidad mórbida y diferentes desórde­
nes inmunitarios en los que se engloba
a la enfermedad celíaca (EC)20,31-33. Sin
embargo, se desconoce si dicha asocia­
ción constituye un fenómeno causal o si
es consecuencia del proceso patológico.
Microbiota intestinal y enfermedad
La ruptura de la homeostasis intestinal
con frecuencia se asocia a un desequili­
brio de la microbiota intestinal o disbiosis
y confluye en la aparición de enfermeda­
MICROBIOTA INTESTINAL
Y ENFERMEDAD CELÍACA
La EC es una enfermedad sistémica cróni­
ca que se inicia en el intestino delgado y se
manifiesta en individuos genéticamente
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Capítulo 4 Microbiota en la enfermedad celíaca y trastornos relacionados susceptibles y es causada por una respues­
ta inmunitaria inapropiada a las proteínas
del gluten presentes en diferentes cereales,
como el trigo, la cebada o el centeno34,35.
Dicha patología es una de las enferme­
dades inflamatorias y autoinmunitarias
más comunes en la actualidad, con una
prevalencia estimada del 0,5-1% en
la población mundial36. El gluten es su
principal desencadenante, de modo que
la simple presencia o eliminación del
gluten de la dieta puede activar o detener
el proceso autoinmunitario37. Se puede
definir el gluten como la masa proteica
resultante tras la eliminación de los com­
ponentes solubles en agua de la harina
procedente de los cereales mencionados
con anterioridad38. Esta masa presenta
propiedades fisicoquímicas únicas que le
confiere un importante valor culinario e
industrial. Por esta razón el gluten se en­
cuentra presente en numerosos alimentos
y su eliminación de la dieta, precisamente
el único tratamiento efectivo para la EC,
resulta realmente complicada39. Sin em­
bargo, la enfermedad no solo se produce
por la ingesta de gluten en la dieta. Se ha
demostrado que una predisposición ge­
nética del individuo también es necesaria
para el desarrollo de la EC. Los genes que
conforman el complejo principal de his­
tocompatibilidad (MHC) o el antígeno
leucocítico humano (HLA, del inglés
human leukocyte antigen) de clase II se
encuentran implicados en la enferme­
dad40. En la mayoría de las poblaciones
de celíacos estudiadas más del 90-95%
de los pacientes expresan el heterodímero
HLA-DQ2, y el otro 5-10% restante, el
57
HLA-DQ8. La susceptibilidad genética se
incrementa cuando el individuo presen­
ta un estado homocigótico para dichos
genes41,42. Además, genes no asociados al
MHC han sido relacionados con la EC,
pero estos confieren una proporción mu­
cho menor de riesgo43-47. La presencia de
las proteínas DQ2 o DQ8 es necesaria
pero no suficiente para el desarrollo de la
EC. No todos los individuos con predis­
posición genética que ingieren gluten la
manifiestan; por tanto, se ha especulado
que otros factores ambientales de origen
desconocido podrían tener un papel
importante en el desarrollo de la ente­
ropatía48. Dentro de estos factores am­
bientales, se ha sugerido que la lactancia
materna, el momento de introducción del
gluten en la infancia o las infecciones in­
testinales podrían tener una implicación
importante33,49,50. Pese a ello no se ha es­
tablecido hasta el momento ninguna rela­
ción clara entre estos factores ambientales
y el proceso patogénico de la EC.
Disbiosis intestinal en pacientes
celíacos
El hecho de que el gluten resulte inofen­
sivo para la mayor parte de la población,
incluidos aquellos individuos que pre­
sentan una susceptibilidad genética, de­
muestra que otros factores ambientales
diferentes del gluten podrían tener un
papel importante en el proceso patológi­
co de la EC51,52. Un trabajo pionero lleva­
do a cabo por Forsberg et al.53 demostró
la presencia de bacterias bacilares, an­
cladas en el duodeno de niños con EC,
que no estaban presentes en individuos
58
sanos. Los autores concluyeron que la
mucosa de los individuos susceptibles
de padecer la EC podría promover la
penetración bacteriana y la subsiguien­
te unión al epitelio. Este trabajo sugirió
por primera vez el posible papel de las
bacterias intestinales en la patogenia de
la EC52. Desde entonces son numerosos
los estudios que han descrito un desequi­
librio en la microbiota intestinal de los
pacientes celíacos33,54-58 (tabla 4-1).
La EC afecta principalmente al intes­
tino delgado proximal y con frecuencia
se ha relacionado con la edad infantil.
Por esta razón, la mayoría de los trabajos
publicados se han centrado en la carac­
terización de la microbiota duodenal de
niños celíacos y sanos. Un estudio con la
técnica de hibridación in situ fluorescen­
te (FISH, por sus siglas en inglés) mostró
una reducción en la población de Lactobacillus y Bifidobacterium, así como un
incremento de Bacteroides y Prevotella,
en biopsias duodenales de niños celíacos
con respecto a niños sanos 56. Collado
et al.59, mediante reacción en cadena de
la polimerasa (PCR, por sus siglas en in­
glés) en tiempo real, determinaron que
dos poblaciones bacterianas asociadas al
tracto gastrointestinal (Bacteroides spp. y
Clostridium leptum) eran significativa­
mente más abundantes en niños celíacos
que en niños sanos, mientras que Bifidobacterium longum se veía disminuida.
En el mismo estudio se estableció que
los niveles de Escherichia coli y Staphylococcus eran significativamente más
altos en biopsias duodenales de niños
con EC activa frente a pacientes tratados
Enfermedad celíaca y sensibilidad al gluten
o controles59. En esta dirección, Sánchez
et al.60, mediante electroforesis en gel des­
naturalizante (DGGE), observaron una
reducción en la diversidad de Bacteroides
presente en las biopsias de niños celíacos.
Especies bacterianas como B. distasonis,
B. fragilis, B. uniformis y B. ovatus apa­
recían más frecuentemente en controles
sanos que en pacientes celíacos activos
y tratados. En cambio, la diversidad de
bifidobacterias era mayor en celíacos, y
las especies B. adolescentis y B. animalis
se presentaban más frecuentemente en
celíacos activos que en sanos y celíacos
en DSG. En un estudio similar llevado a
cabo por Schippa et al.61 se analizó, me­
diante electroforesis en gradiente tempo­
ral de temperatura, la composición de la
microbiota asociada a la mucosa duode­
nal de niños con EC y de niños sanos. Los
resultados mostraron una mayor diver­
sidad en la mucosa de pacientes con EC
y un perfil de bandas característico que
podría estar asociado a la enteropatía.
Además, los niños con EC presentaban
perfiles electroforéticos diferentes antes
y después del tratamiento con la DSG61.
Otro trabajo más reciente, utilizando la
técnica de microarreglos (microarrays),
mostró un perfil de ocho géneros bacte­
rianos que aparecían solo en pacientes
con EC62. También se ha mostrado una
alteración de la microbiota intestinal de
pacientes celíacos utilizando técnicas
clásicas de cultivo. En niños celíacos se
encontró un incremento de bacterias en
la familia de Enterobacteriaceae y Staphylococcaceae, así como una reducción de
Streptococcaceae63.
Muestra
Niños con ECA
(n = 55)
Niños con ECT
(n = 53)
Niños control
(n = 78)
Niños con ECA
(n = 36)
Niños con ECT
(n = 47)
Niños control
(n = 42)
Niños con ECA
(n = 26)
Niños control
(n = 23)
Niños con ECA
(n = 10)
Niños control
(n = 10)
Tipo
de muestra
Biopsia
duodenal
Técnica
Microscopia
electrónica
ECA frente a control
Bacterias bacilares en la
mucosa de EC
Heces
Cromatografía de
gases
Incremento de ácidos
grasos de cadena corta
en ECA
Heces
Cultivo
FISH
Heces
DGGE
Incremento de
Bacteroides-Prevotella,
Clostrdium histolyticum,
Eubacterium
rectale, Clostridium
coccoides, Atopobium,
Staphylococcus y
bacterias reductoras de
sulfato
Mayor diversidad en
EC y desequilibrio
en Lactobacillus,
Leuconostoc y
Bifidobacterium
Control
frente a ECT
Incremento de
ácidos grasos de
cadena corta en
ECA
ECA
frente a ECT
Referencia(s)
bibliográfica(s)
53
82
55
Capítulo 4 Microbiota en la enfermedad celíaca y trastornos relacionados TABLA 4-1. Trabajos centrados en la comparación de la microbiota intestinal de pacientes celíacos con la de voluntarios sanos
78
(Continúa)
59
Muestra
Niños con ECA
(n = 20)
Niños con ECT
(n = 10)
Niños control
(n = 8)
Tipo
de muestra
Biopsia
duodenal
Técnica
FISH
ECA frente a control
Mayor número total
de bacterias, menos
cantidad de bacterias
gramnegativas y
mayor cantidad de
Bacteroides-Prevotella
frente a LactobacillusBifidobacterium
en ECA
Heces
Cultivo de
Enterobacteriaceae
Más genes virulentos en
Escherichia coli clones
de ECA
Heces y
biopsia
duodenal
PCR
Niños con ECA
(n = 45)
Niños control
(n = 18)
Biopsia
duodenal
Colección de
clones
Desequilibrio en el
grupo Bifidobacterium
en ECA. Incremento
de Staphylococcus y
Escherichia coli en
heces y biopsia de
ECA. Aumento del
número de Bacteroides
y Clostridium leptum en
biopsia en ECA
Sin diferencias
concluyentes en cuanto
al diagnóstico
Desequilibrio
en el grupo
Bifidobacterium
en ECT. Menor
prevalencia de
Clostridium
coccoides y
Lactobacillus en
biopsias de ECT
ECA
frente a ECT
Incremento de
Bifidobacterium,
Atopobium,
Lactobacillus,
Eubacterium
rectale-Clostridium
coccoides,
Clostridium
lituseburens,
Faecalibacterium
prausnitzii
y bacterias
reductoras de
sulfato
Incremento de
Staphylococcus en
heces y biopsia
de ECA. Mayor
número de
Escherichia coli,
Lactobacillus y
Akkermansia
muciniphila en
biopsias de ECA
Referencia(s)
bibliográfica(s)
57
107
54, 58
67
Enfermedad celíaca y sensibilidad al gluten
Niños con ECA
(n = 10)
Niños con EC
(n = 10)
Niños control
(n = 11)
Niños con ECA
(n = 30)
Niños con ECT
(n = 18)
Niños control
(n = 30)
Control
frente a ECT
Mayor número
de bacterias
grampositivas
y menor ratio
Lactobacillus/
Bifidobacterium
frente a
BacteroidesPrevotella en ECT
60
TABLA 4-1. Trabajos centrados en la comparación de la microbiota intestinal de pacientes celíacos con la de voluntarios sanos (cont.)
Niños con ECA
(n = 20)
Niños con ECT
(n = 20)
Niños control
(n = 10)
Niños con ECA
(n = 20)
Niños con ECT
(n = 12)
Niños control
(n = 8)
Tipo
de muestra
Heces
Técnica
FISH
Biopsia
duodenal
PCR-DGGE
Biopsia
duodenal
PCR-DGGE
ECA frente a control
Menor ratio de bacteria
grampositiva/
gramnegativa e IgA
bacteria en ECA.
Menor recuento de
Bifidobacterium,
C. histolyticum,
C. lituseburens
y F. prausnitzii;
y mayor proporción de
Bacteroides-Prevotella
en ECA
Mayor perfil de bandas
en ECA. Mayores
diversidad y prevalencia
de Escherichia coli y
Bacteroides vulgatus en
ECA
Reducción del
grupo Bacteroides
e incremento de
Bifidobacterium en
ECA. Disminución
en la diversidad de
bacterias ácido-lácticas
Control
frente a ECT
Menor ratio
de bacteria
grampositiva/
gramnegativa en
ECT. Menos IgA,
IgG, IgM bacteria
en ECT
ECA
frente a ECT
Mayor cantidad
de IgG e IgM
bacteria en ECA
con respecto a
ECT
Referencia(s)
bibliográfica(s)
77
Mayor diversidad
y prevalencia de
Escherichia coli
y Bacteroides
vulgatus en ECT
Mayor diversidad
y menor
prevalencia
de Bacteroides
vulgatus
y C. coccoides
Variaciones en
especies de
Bifidobacterium
entre ECA y ECT.
Disminución
en Weissella,
Lacntobacillus
fermentum
y L. reuteri,
Pediococcus
pentosaceus y
en la diversidad
de bacterias
ácido-lácticas en
ECT
61
Reducción
del grupo
Bacteroides en
ECT. Incremento
de Weissella y
Lactobacillus
fermentum en
ECT
60
Capítulo 4 Microbiota en la enfermedad celíaca y trastornos relacionados Muestra
Niños con ECA
(n = 24)
Niños con ECT
(n = 18)
Niños control
(n = 20)
(Continúa)
61
Muestra
Niños con ECT
(n = 19)
Niños control
(n = 15)
Técnica
PCR-DGGE y
cromatografía
de gases
ECA frente a control
Heces
Cultivo
Desequilibrio en distintas
especies de Bacteroides.
Un incremento
de B. fragilis con genes
de virulencia
Heces
DGGE y
cromatografía
de gases
Incremento de ácidos
grasos de cadena
corta en EC. La
ECA presentaba
un incremento en
Bifidobacterium bifidum
Control
frente a ECT
La ECT presentaba
mayor diversidad
de eubacterias
y una mayor
cantidad de
Bacteroides,
Porphyromonas y
Prevotella. Por otro
lado, presentaba
reducción en
el número de
Lactobacilli,
Enterococci,
Bifidobacterium
y bacterias
anaerobias en
general. Patrón
de ácidos grasos
de cadena corta
alterados
Desequilibrio en
distintas especies
de Bacteroides
ECA
frente a ECT
Referencia(s)
bibliográfica(s)
79
Incremento de
Parabacteroides
distasonis en ECA
110
Incremento de
ácidos grasos
de cadena corta
en EC. La ECT
presentaba una
reducción de la
diversidad de
Lactobacilli y
Bifidobacterium
La ECA presentaba
mayor diversidad
de Lactobacilli y
Bifidobacteria y
mayor número
de L. sakei y
B. catenulatum
80
Enfermedad celíaca y sensibilidad al gluten
Niños con ECA
(n = 20)
Niños con ECT
(n = 18)
Niños control
(n = 20)
Adultos
con ECA
(n = 10)
Adultos
con ECT
(n = 11)
Adultos sanos
(n = 11)
Tipo
de muestra
Heces y
biopsia
duodenal
62
TABLA 4-1. Trabajos centrados en la comparación de la microbiota intestinal de pacientes celíacos con la de voluntarios sanos (cont.)
Niños con ECA
(n = 21)
Niños control
(n = 21)
Niños con ECA
(n = 10)
Niños control
(n = 10)
Tipo
de muestra
Biopsia
duodenal
Técnica
Colección de
clones
ECA frente a control
Reducción de
Streptococcus en
ECA. Sin diferencias
concluyentes en cuanto
al diagnóstico
Biopsia
duodenal
Cultivo
Biopsia
duodenal
Método molecular
de análisis
de perfiles
bacterianos
Microarreglos
(microarrays)
Reducción de Firmicutes
en ECA. Incremento de
Staphylococcus (p. ej.,
S. epidermidis o
S. pasteuri) y
disminución de
Streptococcus (p. ej.,
S. anginosus o
S. mutants) en ECA.
Mayor número de
Enterobacteriaceae y
Klebsiella oxytoca
Composición y diversidad
de la microbiota
intestinal similar entre
sanos y celíacos
Incremento en ECA
de Prevotella
melaninogenica,
Haemophilus y Serratia.
Reducción en ECA de
Prevotella oralis, Proleus,
Clostridium stercorarium,
Ruminococcus
bromii y Papillibacter
cinnamivorans
Biopsia
duodenal
Control
frente a ECT
ECA
frente a ECT
Diferencias entre
las comunidades
bacterianas
encontradas en
ECA y ECT
Referencia(s)
bibliográfica(s)
66
Incremento de
Streptococcus mitis
en ECT
Incremento
en ECA de
Actinomycetaceae,
Staphylococcaceae y
Enterobacteriaceae.
Reducción de
Streptococcaceae
63
68
62
63
DGGE, electroforesis en gel desnaturalizante; EC, enfermedad celíaca; ECA, enfermedad celíaca activa; ECT, enfermedad celíaca tratada con dieta sin gluten; FISH, hibridación
in situ fluorescente; PCR, reacción en cadena de la polimerasa.
Capítulo 4 Microbiota en la enfermedad celíaca y trastornos relacionados Muestra
Adultos con
ECA (n = 5)
Adultos con
ECT (n = 5)
Adultos control
(n = 5)
Niños con ECA
(n = 8)
Niños control
(n = 5)
Niños con ECA
(n = 20)
Niños con ECT
(n = 18)
Niños control
(n = 20)
64
Los trabajos anteriormente mencio­
nados constituyen estudios descriptivos
de la microbiota presente en el duodeno
de niños sanos y celíacos. Sin embargo,
la EC no es una enfermedad exclusiva de
la edad infantil. La EC es diagnosticada a
cualquier edad, si bien se manifiesta más
comúnmente durante la infancia o en
la tercera o cuarta década de la vida64,65.
Pese a esto, pocos trabajos han descrito
la microbiota duodenal de adultos. Nistal
et al.66, mediante la construcción de una
colección de clones del DNA ribosómico
(rDNA) 16S, caracterizaron la microbio­
ta duodenal de niños y adultos diagnosti­
cados como no celíacos, celíacos activos y
celíacos tratados. Los resultados de dicho
trabajo mostraron diferencias en fun­
ción de la edad (diferencias significativas
entre niños celíacos y adultos celíacos)
y de la dieta (diferencias significativas
entre celíacos activos y tratados). Sin
embargo, no se mostraron diferencias
concluyentes asociadas al diagnóstico de
la enfermedad. No es el único trabajo
que no muestra diferencias claras en la
microbiota intestinal entre sanos y ce­
líacos. Ou et al.67 obtuvieron resultados
similares utilizando la misma técnica en
una población de niños suecos. Por el
contrario, observaron diferencias entre
la microbiota duodenal de biopsias que
habían sido recogidas durante los últi­
mos años (2004-2007) y las realizadas
en torno a 1990, durante una epidemia
de EC que tuvo lugar en Suecia67. Resul­
tados similares fueron observados por
Meij et al.68, quienes concluyeron que la
composición y la diversidad de la mi­
Enfermedad celíaca y sensibilidad al gluten
crobiota de la mucosa duodenal de niños
celíacos y sanos no difería utilizando un
método molecular de análisis de perfiles
bacterianos.
El sobrecrecimiento bacteriano duo­
denal también se ha asociado con la EC.
Además del trabajo de Forberg et al. an­
tes mencionado53, Rubio-Tapia et al.69
confirmaron que las muestras duode­
nales de pacientes celíacos presentaban
un sobrecrecimiento bacteriano que no
se manifestaba en individuos sanos. El
mismo se ha relacionado con aquellos
pacientes celíacos en los que persisten los
síntomas gastrointestinales tras la retira­
da del gluten de la dieta. Wacklin et al.70
también sugirieron que la composición
de la microbiota intestinal de pacientes
celíacos está asociada con manifestacio­
nes clínicas propias de la alteración. Por
tanto, el incremento de bacterias en el
duodeno se ha investigado como una de
las posibles causas por las que determi­
nados pacientes celíacos no responden a
la DSG71. Una de las causas que pueden
llevar al sobrecrecimiento bacteriano son
las alteraciones de la motilidad gastroin­
testinal. En efecto, estudios publicados
en los últimos 30 años demuestran que
los pacientes celíacos tienen alteraciones
motoras del esófago, del estómago, del
intestino delgado, de la vesícula biliar y
del colon72-75.
La biopsia duodenal se lleva a cabo
durante una endoscopia gastrointestinal,
por lo que con frecuencia los voluntarios
que se engloban dentro del grupo con­
trol no son individuos totalmente asin­
tomáticos76. Por estas razones, y aunque
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Capítulo 4 Microbiota en la enfermedad celíaca y trastornos relacionados la EC ocurra en la parte alta del intestino
delgado, los estudios de caracterización
de la microbiana fecal también son im­
portantes. Cabe mencionar que, aunque
se encuentren poblaciones bacterianas
diferentes en el colon y el duodeno, la
microbiota fecal es capaz de reflejar al
menos parte de las variaciones presentes
en la microbiota del intestino delgado59.
Estudios moleculares de las muestras fe­
cales de sanos y celíacos reflejan variacio­
nes similares a las encontradas en el duo­
deno. Collado et al.59 analizaron las heces
y las biopsias de niños sanos y celíacos
mediante la técnica de PCR cuantitativa
y demostraron un incremento de Bacteroides spp. y C. leptum, así como un des­
censo de B. longum en biopsias y heces
de niños con EC. También establecieron
que los niveles de E. coli y Staphylococcus
fueron significativamente más altos en
heces y en la biopsia de niños con EC
activa con respecto a pacientes tratados
y controles. Por otro lado, el análisis de
la microbiota fecal también se llevó a ca­
bo por la técnica de FISH, y se observó
que los niños celíacos activos y tratados
presentaban una mayor proporción de
bacterias gramnegativas que los niños
sanos, como ocurre en biopsias duode­
nales77. Utilizando la técnica de DGGE
se han llevado a cabo varios trabajos
que comparan los patrones de bandas
generados por las muestras fecales de vo­
luntarios sanos y pacientes celíacos. Sanz
et al.78 determinaron que la diversidad de
la microbiota fecal de niños con EC era
significativamente mayor que la de niños
sanos y había un desequilibrio en las bac­
65
terias ácido-lácticas, principalmente en
los géneros Lactobacillus y Leuconostoc.
Un estudio similar llevado a cabo por
Di Cagno et al.79 también mostró que
los niños celíacos activos presentaban un
desequilibrio tanto en la comunidad de
Bifidobacterium como en la de Lactobacillus. Asimismo, estudios realizados con
adultos mostraron resultados parecidos.
Nistal et al.80 observaron que los celíacos
activos adultos presentaban una micro­
biota diferente a la de los voluntarios sa­
nos y encontraron también un desequili­
brio en el grupo de las bifidobacterias.
Un método indirecto para estudiar la
microbiota intestinal en las heces consis­
te en la cuantificación de los productos
metabólicos que producen las bacterias.
Los ácidos grasos de cadena corta son
los principales aniones que surgen de la
fermentación bacteriana de polisacári­
dos, oligosacáridos, proteínas, péptidos
y glucopéptidos en el colon81. Su cuan­
tificación en muestras fecales de niños
celíacos activos, niños celíacos tratados y
niños sanos muestra un patrón diferente
entre los tres grupos. Estos resultados
sugieren una alteración en la actividad
funcional de la microbiota intestinal
entre sanos y celíacos79,80,82,83.
Microbiota intestinal: ¿causa
o consecuencia de la enfermedad
celíaca?
A pesar de los numerosos artículos que
describen una disbiosis intestinal en
pacientes celíacos, no se han establecido
relaciones directas de causalidad entre
las bacterias y el proceso patogénico de
66
la EC. No obstante, sí se ha propuesto
que factores como infecciones víricas
o bacterianas o un metabolismo del
gluten alterado pueden jugar un papel
determinante en la aparición de la EC.
Además, se ha demostrado que determi­
nadas prácticas capaces de modificar la
microbiota como patrones de lactancia,
el uso de antibióticos o el momento en
el que se produce la primera exposición
con el gluten en la edad infantil podrían
incrementar el riesgo de padecer la en­
fermedad. Asimismo, un estudio reciente
en modelos animales ha mostrado que la
microbiota comensal del intestino puede
tener un efecto atenuante o agravante en
la sensibilidad al gluten y, por tanto, ju­
gar un papel importante en la aparición
de dicha intolerancia84.
Perturbaciones en la microbiota
intestinal como desencadenante
de la enfermedad celíaca:
papel de la lactancia materna,
introducción de gluten en la infancia
y uso de antibióticos
La colonización y el establecimiento de
la microbiota en el tracto gastrointes­
tinal comienzan en el momento del naci­
miento y es muy importante por diversos
motivos. La exposición microbiana en las
primeras etapas de la vida tiene un papel
transcendental en la conformación del
sistema inmunitario de una persona y,
por tanto, puede influir en el desarrollo
de tolerancia a determinados antígenos
alimentarios85. Varios trabajos han aso­
ciado perturbaciones en la composición
microbiana de neonatos con una ma­
Enfermedad celíaca y sensibilidad al gluten
yor predisposición a padecer EC. Por
ejemplo, el modo de nacimiento de un
bebé parece que influye en la primera
colonización de su microbiota intes­
tinal y puede tener implicaciones en la
aparición de enfermedades intestinales.
Se ha descrito que los niños nacidos por
cesárea presentan una menor diversidad
bacteriana y un retraso en la aparición de
miembros microbianos con respecto a
niños nacidos naturalmente86,87. Algunos
artículos han especulado que el modo
de nacimiento puede estar relacionado
con la predisposición a padecer EC88-90.
Sin embargo, esta asociación necesita ser
confirmada con estudios adicionales.
El período de lactancia es muy impor­
tante en el neonato debido a las ventajas
de tipo inmunológico de la leche mater­
na. Además, esta es una fuente continua
de bacterias, necesaria para un correcto
establecimiento de la microbiota intes­
tinal8,91. Varios trabajos han estudiado
la relación entre la lactancia, el tiempo
de introducción del gluten y el riesgo de
padecer EC. La primeria evidencia de
una posible relación se produjo tras una
epidemia de EC entre 1984 y 1996 en
niños suecos menores de 2 años, donde
la incidencia de dicha enfermedad se in­
crementó tres veces92,93. La epidemia en
cuestión fue explicada por un aumento
en la proporción de los lactantes a los
que se introducían cantidades relati­
vamente grandes de gluten después
del destete. Ivarsson et al.49 mostraron
que la introducción del gluten durante
el período de lactancia podía producir
un descenso de enfermos en individuos
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Capítulo 4 Microbiota en la enfermedad celíaca y trastornos relacionados genéticamente susceptibles. Por otro la­
do, una mayor duración de la lactancia
materna también podría estar asociada
con un riesgo menor de padecer EC94.
Se ha especulado que la lactancia po­
dría modular el proceso de exposición
del neonato a la microbiota intestinal,
además de prevenir la inflamación del
intestino y disminuir el paso de pépti­
dos tóxicos del gluten a la lámina propia
de la submucosa95-97. Sin embargo, aún
no queda claro si la lactancia natural
proporciona una verdadera protección
a largo plazo o simplemente retrasa la
aparición de los síntomas y, por tanto,
el diagnóstico de EC96. No obstante, es­
tudios recientes demuestran resultados
contradictorios. En un trabajo reciente
se analizó la microbiota de 164 bebés
basados en susceptibilidad genética y
patrones de lactancia. Los bebés con un
mayor riesgo de padecer EC presentaban
un mayor número de Bacteroides fragilis
y Staphylococcus spp., y una reducción
de Bifidobacterium spp. y B. longum. En
cambio, la lactancia materna en los bebés
genéticamente susceptibles producía un
descenso de B. fragilis y un incremento
de Bifidobacterium spp.98.
Como se menciona en el párrafo an­
terior, la primera exposición del neonato
al gluten también ha sido relacionada
con un mayor riesgo de padecer EC. Se
han hecho estudios para valorar la edad
más adecuada para introducir el gluten
en la dieta, y se ha observado que tanto
una introducción temprana (< 3 me­
ses) como una muy tardía (> 7 meses)
se asociaban a un riesgo incrementado
67
de padecer EC80. Además, parece que la
dosis de gluten ingerido durante la in­
fancia puede influir en el desarrollo de
la enfermedad48. Sin embargo, en un es­
tudio multicéntrico, aleatorizado y con­
trolado, Vriezinga et al.99 refieren que la
introducción de pequeñas cantidades
de gluten entre las semanas 16 y 24 des­
pués del nacimiento del bebé no influye
en el riesgo de EC. Finalmente, se ha
especulado que el momento en el que
se produce la primera ingesta de gluten
del bebé puede estar relacionado con la
colonización microbiana y con la apa­
rición de tolerancia hacia las proteínas
del gluten.
Factores capaces de alterar la micro­
biota intestinal en humanos también
pueden ser potenciales desencadenantes
de la EC. Por ejemplo, el uso indiscri­
minado de antibióticos que se ha pro­
ducido en los últimos años en los países
occidentales ha sido relacionado con un
incremento en la aparición de enferme­
dades digestivas100. Aunque la función de
los antibióticos es actuar sobre bacterias
patogénicas, con frecuencia las bacte­
rias comensales de nuestra microbiota
también se ven afectadas y se produce un
desequilibrio en la flora, que idealmente
solo dura unos pocos días. Sin embargo,
se ha descrito que ciertas bacterias intes­
tinales no son completamente recupera­
das, por lo que puede afectar a la salud
del huésped 100,101. Varios trabajos han
relacionado el uso de antibióticos con
la aparición de EC. Por ejemplo, se ha
especulado que el uso de antibióticos,
como la penicilina y la cefalosporina,
68
­ urante el primer año de vida puede es­
d
tar asociado con una posterior aparición
de EC88,89. Diferencias en el diseño de los
estudios, así como el posible riesgo de
errores (bias) podrían influir de alguna
manera en los resultados, por lo cual se
sugiere la realización de estudios aleato­
rizados y controlados en el futuro para
esclarecer estos conceptos.
Infecciones víricas, fúngicas
o bacterianas como desencadenantes
de la enfermedad celíaca
Varios artículos han apoyado la hipótesis
de que infecciones intestinales de diversa
índole pueden jugar un papel importan­
te en el desarrollo de la EC89,93,102. Kagnoff
et al.103 descubrieron que el adenovirus
entérico humano de tipo 12 poseía la
proteína E1B con una secuencia de 12
aminoácidos idéntica a un péptido 12-mer
presente en las gliadinas. Según estos
autores, la similitud entre la proteína
vírica y el péptido podría favorecer
una reacción cruzada en el organismo
y, con ello, el desencadenamiento de la
enfermedad. Otro estudio en el que se
analizaba el posible papel de los virus en
la EC, llevado a cabo por Stene et al.104,
mostró una relación entre la infección
de rotavirus y el riesgo de padecer EC
en niños. Los rotavirus son una de las
causas más frecuentes de infecciones
gastrointestinales en niños y son capa­
ces de inducir procesos inflamatorios,
cambios estructurales en el intestino y
un aumento de la permeabilidad intes­
tinal. Un modelo similar al de Kagnoff
et al. fue propuesto para el hongo di­
Enfermedad celíaca y sensibilidad al gluten
morfo Candida albicans. Este hongo
presenta la proteína 1 de la pared de la
hifa (HWP1) que contiene una secuen­
cia similar a péptidos inmunotóxicos
presentes en las a/b- y g-gliadinas. La
HWP1 es usada por Candida albicans
para adherirse al epitelio intestinal y es
sustrato de la transglutaminasa 2, una
enzima que juega un papel importante
en el proceso patogénico de la EC50. Por
tanto, Candida albicans puede actuar co­
mo adyuvante estimulando la formación
de anticuerpos autorreactivos contra la
transglutaminasa tisular y el endomisio.
Sin embargo, ninguna de estas teorías ha
sido confirmada hasta ahora.
La aparición de infecciones de origen
bacteriano también se ha relacionado
con la EC105,106. Varios trabajos han des­
crito una mayor expresión de genes de
virulencia procedentes de la microbiota
de pacientes con EC. Sánchez E et al.107
encontraron una asociación entre la EC y
enterobacterias patogénicas. Las muestras
fecales de niños con EC presentaban una
menor diversidad dentro de la especie
E. coli y las cepas aisladas de esta bacteria
presentaban un mayor número de genes
virulentos que las obtenidas de niños
sanos. Además, bacterias como E. coli y
Shigella aisladas de pacientes celíacos son
capaces de estimular la producción de
citoquinas proinflamatorias relacionada
con la EC in vitro108,109. Otras especies
bacterianas que aparecen aumentadas
en pacientes celíacos, como Bacteroides
fragilis o Staphylococcus spp., también se
han relacionado con genes y proteasas
virulentas, que podrían estar asociadas a
Capítulo 4 Microbiota en la enfermedad celíaca y trastornos relacionados © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
EC110-112. En esta dirección, Sjoberg et al.113
demostraron que las bacterias duode­
nales presentes en pacientes pueden es­
timular la producción de interleucina 17,
la cual juega un papel importante en los
procesos de inflamación y de respuesta
antibacteriana. Estos estudios sugieren
que las bacterias intestinales de pacientes
celíacos pueden inducir señales proinfla­
matorias y jugar un papel determinante
en la aparición de la EC. Estudios clínicos
también han mostrado que infecciones
bacterianas, como la de Camplylobacter
jejuni, pueden participar en el comienzo
de la sintomatología clínica de la EC106.
Actividad metabólica microbiana:
¿un metabolismo del gluten alterado?
La toxicidad de las proteínas del gluten
radica en la presencia en su secuencia de
aminoácidos de regiones ricas en gluta­
mina y prolina, que confieren resistencia
a las enzimas digestivas humanas114. La
hidrólisis de enlaces peptídicos en los
que participan residuos de prolina es
producida, entre otros factores, por la
actividad prolilendopeptidasa (PEP),
y las enzimas proteolíticas humanas del
tracto gastrointestinal carecen de dicha
actividad115,116. A consecuencia de esta
digestión parcial, se generan péptidos
relativamente grandes en el intestino
delgado y algunos de ellos van a tener
un carácter tóxico en individuos sus­
ceptibles activando los procesos inflama­
torios característicos de la EC114,115. Sin
embargo, con frecuencia se subestima
el papel de la microbiota intestinal en el
metabolismo del gluten117.
69
Las bacterias del tracto gastrointes­
tinal tienen una función importante en
el metabolismo de alimentos de difícil
digestión para el huésped. Precisamente,
trabajos recientes han mostrado que la
cavidad oral y el intestino grueso son
colonizados por bacterias proteolíticas
capaces de metabolizar péptidos recal­
citrantes del gluten118,119. Por ejemplo,
bacterias como Rothia mucilaginosa y
Rothia aeria son capaces de hidrolizar
péptidos inmunógenos del gluten que
no son digeridos por las proteasas diges­
tivas humanas120,121. Además, el intestino
grueso presenta una gran diversidad de
bacterias implicadas en el metabolismo
del gluten 118. Bernardo et al. 122 mos­
traron un patrón específico de glutena­
sas de origen bacteriano en la mucosa
duodenal de pacientes celíacos que no
aparecían en la mucosa de los controles
no celíacos. Aunque se desconocen las
bacterias que producen estas proteasas y
la totalidad de los péptidos que generan,
es posible que se originen péptidos in­
munógenos que no estarían presentes en
sujetos sanos. Vallejo et al.123 han descrito
que uno de los péptidos generados por
las glutenasas bacterianas de pacientes
celíacos es el péptido 8-mer, el cual es
inmunorreactivo. Precisamente, entre los
grupos bacterianos que aparecen altera­
dos frecuentemente en pacientes celíacos
encontramos Bifidobacterium, Lactobacillus, Bacteroides, Prevotella, Staphylococcus y Escherichia54,66,77,82, los cuales
se han relacionado con el metabolismo
del gluten en el intestino humano118. Sin
embargo, son necesarios más estudios
70
Enfermedad celíaca y sensibilidad al gluten
para dilucidar el papel de las bacterias real en el futuro tratamiento de la EC. El
capaces de metabolizar el gluten en la uso de probióticos y de enzimas bacteria­
patogenia de la EC.
nas capaces de hidrolizar regiones tóxicas
del gluten son algunas de las terapias
Modulación de la microbiota
propuestas para la EC129,130.
intestinal como tratamiento
Uso de probióticos en la enfermedad
de la enfermedad celíaca
El único tratamiento efectivo de la EC celíaca
actualmente es una DSG de por vida124. Varios estudios han expuesto los efectos
Sin embargo, la DSG no es un tratamiento beneficiosos que algunas bacterias
ideal por muchas razones. Para empezar, la comensales, así como determinadas
eliminación completa del gluten de formulaciones probióticas, pueden
la dieta es complicada, debido a la natura­ ejercer sobre la EC. Por ejemplo, se
leza ubicua de estas proteínas, a la con­ ha mostrado que cepas de los géneros
taminación cruzada de alimentos y al Bifidobacterium y Lactobacillus aisladas
etiquetado inadecuado de los mismos125. de muestras fecales de voluntarios sa­
Además, este tratamiento puede tener un nos tienen efectos inmunomoduladores
impacto negativo en la calidad de vida frente al gluten tanto in vivo como in videl paciente celíaco, al poder producir un tro108,131-135. Además, el tracto gastrointes­
estrés psicológico, económico y social126. tinal humano está colonizado con bac­
Estudios nutricionales han mostrado que terias capaces de hidrolizar los péptidos
la DSG también puede acarrear deficien­ tóxicos del gluten completamente118,119.
cias en micronutrientes como el hierro, el Por esta razón, el uso de probióticos,
calcio, el magnesio, el cinc, las vitaminas D entendidos como bacterias vivas que en
y B12, el ácido fólico, etc.127. Finalmente, concentraciones controladas proporcio­
no todos los pacientes celíacos presentan nan beneficios en el huésped, es un tra­
una respuesta a la retirada del gluten de tamiento esperanzador en la EC. Se han
la dieta42,128. Por tanto, aunque una DSG propuesto cepas bacterianas de B. lactis
es segura y efectiva para la mayoría de y B. longum como tratamiento com­
los pacientes celíacos, la presencia de las plementario de la DSG en pacientes con
complicaciones citadas con anterioridad EC dado su carácter beneficioso frente
hace necesario la aparición de nuevos al gluten. Un estudio clínico (Clinical
tratamientos innovadores para la EC126. Trial on the Effects of Bifidobacterium
Durante los últimos años varios trabajos Infantis in Active Celiac Disease; Cli­
han descrito los efectos beneficiosos que nicalTrials.gov: NCT01257620) analizó
pueden ejercer las bacterias en diferentes recientemente los efectos de una cepa
enfermedades digestivas. Muchos auto­ de B. lactis en pacientes con EC. Aunque
res consideran la modulación de la mi­ no se detectó restauración alguna de la
crobiota intestinal como una posibilidad permeabilidad intestinal característica
Capítulo 4 Microbiota en la enfermedad celíaca y trastornos relacionados © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
de los pacientes celíacos, sí se observó
que dicha bacteria era capaz de producir
una mejora en los síntomas clínicos aso­
ciados a la EC, así como modificaciones
inmunógenas136. Paralelamente, se han
analizado los efectos beneficiosos de
B. longum CECT7347, una bacteria pro­
biótica aislada de las heces de un niño
sano lactante, en un ensayo doble ciego
aleatorizado en niños diagnosticados de
EC. Los resultados sugirieron que esta
bacteria era capaz de mejorar el estado
de salud de pacientes celíacos que mues­
tran alteraciones en su microbiota
intestinal, así como una respuesta in­
munitaria sesgada137. Asimismo, se han
descrito algunos efectos beneficiosos
de la preparación probiótica VSL#3 en
la hidrólisis de proteínas tóxicas del
gluten138. Sin embargo, ninguna de las
formulaciones descritas anteriormente
parece ser un tratamiento sustitutivo
de la DSG.
Terapia enzimática oral
La terapia enzimática oral se basa en la
reducción de los péptidos tóxicos del glu­
ten que llegan al intestino delgado. Esta
técnica consiste en la presencia de pro­
teasas capaces de hidrolizar gluten en la
parte alta del tracto gastrointestinal (es­
tómago y duodeno) impidiendo que se
generen los péptidos inmunógenos en el
duodeno48. Las principales enzimas que
se utilizan en este proceso son las PEP.
Precisamente, las enzimas digestivas del
tracto gastrointestinal de mamíferos ca­
recen de actividad PEP y es el motivo por
el que se generan péptidos tóxicos42,126.
71
Se han analizado PEP de bacterias co­
mo Flavobacterium meningosepticum,
Sphingomonas capsulata y Myxococcus
xanthus capaces de hidrolizar péptidos
ricos en prolina139. Sin embargo, para que
las PEP puedan ser utilizadas en terapia
enzimática oral tienen que resistir las
condiciones adversas del estómago, no
ser hidrolizadas por las proteasas diges­
tivas humanas y llevar a cabo su función
hidrolítica principalmente en el estóma­
go140. Se ha intentado la liberación de PEP
directamente en el duodeno mediante la
encapsulación de las enzimas, así como
por bacterias potencialmente probióticas
a las que se le añade la enzima de interés
por ingeniería genética141. Gass et al.142,143
demostraron que la combinación de la
PEP de Sphingomonas capsulata con una
endoproteasa específica de la semilla de
la cebada permite eliminar eficiente­
mente los péptidos del gluten incluso a
pH ácido. Esta combinación enzimática
ha sido analizada en un ensayo clínico
en fase 1 y 2a como ALV003143,144. Los
ensayos mostraron que ALV003 puede
atenuar el daño intestinal y la respuesta
inmunitaria generada por el gluten, pero
no se detectó una mejoría clínica. En la
actualidad, ALV003 se encuentra en fase
clínica 2b (NCT01917630). Otra PEP ca­
paz de eliminar péptidos ricos de prolina
la encontramos en el hongo Aspergillus
niger, el cual presenta su óptimo de ac­
tividad a pH ácido y es capaz de digerir
eficientemente los péptidos del gluten en
las condiciones ácidas del estómago145,146.
Esta enzima, conocida como «AN-PEP»,
está siendo analizada en ensayos clínicos.
72
Aunque AN-PEP parece ser bien tolerada
en celíacos, la mejoría clínica de dichos
pacientes no es clara147. Una mezcla de
proteasas conocida como «STAN 1»
también ha sido testado en fase clínica
2a130,148. El estudio evaluó los efectos de
STAN 1 en pacientes celíacos que ingirie­
ron cantidades controladas de gluten o
placebo y no se encontraron diferencias
claras en la serología (NCT00962182).
Enfermedad celíaca y sensibilidad al gluten
ejemplo, migrañas, fatiga, depresión,
etc.151. Aunque no hay trabajos que re­
lacionen directamente la microbiota y
la sensibilidad al gluten en pacientes en
los cuales la EC ha sido descartada, la
similitud de esta patología con el síndro­
me del intestino irritable y los cambios
demostrados en la microbiota intestinal
permite especular sobre un papel de las
bacterias en algunas formas de sensibi­
lidad al gluten149,152,153. Tampoco se ha
MICROBIOTA INTESTINAL
mostrado una relación directa entre la
Y TRASTORNOS RELACIONADOS
microbiota intestinal y la alergia al tri­
CON EL GLUTEN
go. Sin embargo, estudios animales han
Hoy en día se utiliza el término «tras­ mostrado que las bacterias comensales
tornos relacionados con el gluten» para pueden modular la aparición de reaccio­
englobar a todas aquellas alteraciones de nes alérgicas a otros tipos de proteínas
la salud generadas por la exposición al como la presentes en el maní154.
gluten dietético. Dentro de esta defini­ CONCLUSIONES
ción se incluye no solo la EC, de la que
se trató en profundidad anteriormente, Se ha demostrado que la microbiota
sino también la sensibilidad al gluten intestinal humana está relacionada con
no celíaca (SGNC), la alergia al trigo, la aparición de numerosas enfermeda­
la ataxia relacionada con el gluten y la des digestivas e intolerancias alimen­
dermatitis herpetiforme 34. La SGNC tarias. Pese a que existen evidencias de
comprende todas aquellas variaciones que los pacientes celíacos presentan un
inmunológicas, morfológicas o clínicas desequilibrio en su microbiota duode­
que son ocasionadas por la ingesta de nal que podría estar relacionado con
gluten. A diferencia de la EC, los me­ el proceso patológico de la EC, hoy en
canismos mediante los cuales el gluten día se desconocen los mecanismos me­
produce un daño en estos pacientes diante los cuales la flora del intestino
siguen siendo una incógnita. La SGNC, puede participar en el desarrollo o la
por tanto, es una entidad clínica de la atenuación de la EC. Conocer el papel
que no hay marcadores específicos y de que juegan las bacterias intestinales en
la que todavía no se tiene un gran cono­ dicha enfermedad es de especial interés
cimiento34,149,150. La presentación clínica para generar nuevos tratamientos más
de SGNC incluye síntomas similares a seguros y eficaces que la incómoda DSG,
los del síndrome del intestino irritable único tratamiento efectivo y validado
y manifestaciones sistémicas, como, por actualmente para la EC.
Capítulo 4 Microbiota en la enfermedad celíaca y trastornos relacionados © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
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